(38)--降血脂药物化学药物化学.ppt

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1、 第七节第七节 调血脂药调血脂药Lipid Regulators1血脂（血脂（blood lipid）v 血浆或血清中所含的血浆或血清中所含的脂质脂质，以及与载脂蛋白，以及与载脂蛋白所形成的各种所形成的各种脂蛋白脂蛋白 脂质脂质：甘油三酯、磷脂、胆固醇和胆固醇脂：甘油三酯、磷脂、胆固醇和胆固醇脂 以及游离脂肪酸等。以及游离脂肪酸等。脂蛋白脂蛋白：CM，VLDL，LDL，HDL v在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡。平衡。-比例失调表示脂代谢的失常比例失调表示脂代谢的失常2高血脂的原因及其后果高血脂的原因及其后果高脂血症高脂血症l血浆总胆固醇血浆总胆

2、固醇 5.7mmol/Ll甘油三酯甘油三酯 1.7 mmol/L过度摄取或脂质代谢失常过度摄取或脂质代谢失常加速加速动脉粥样硬化动脉粥样硬化的因素的因素l脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病心脑血管病的主要病理基础的主要病理基础 3高血脂与动脉粥样硬化高血脂与动脉粥样硬化5高血脂症的高血脂症的结结果果10年年30年年40年年血管壁脂肪堆血管壁脂肪堆积积肌肉肌肉层层及及胶胶原原组织变化组织变化血栓血栓&出血出血血管硬化阻塞的血管硬化阻塞的过程过程6调血脂药的分类调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制还原酶抑制 洛伐他汀

3、洛伐他汀影响胆固醇及甘油三酯代谢药物影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 吉非罗齐吉非罗齐 烟酸类烟酸类 烟酸烟酸 胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类甲状腺素类7一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细步生物合成在肝细胞质中完成胞质中完成羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶还原酶全合成过程中的限速酶全合成过程中的限速酶,能催化能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸还原为甲羟戊酸 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶

4、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物一线的降胆固醇药物甲戊二酰辅酶A89吡喃环吡喃环酯基酯基六氢萘环六氢萘环洛伐他汀洛伐他汀（Lovastatin）六氢萘六氢萘环、四氢环、四氢吡喃基、吡喃基、2-甲基甲基丁酸酯基丁酸酯基三部分组成三部分组成10发现发现1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了中发现了康帕定康帕定（Compactin），即美伐他），即美伐他汀（汀（Mevastatin)-抑制抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低还原酶，能明显降低血浆胆固醇血浆胆固醇-开启了寻找和发展开启了寻找和发展HMG-C

5、oA还原酶还原酶抑制剂类降血脂药的新纪元抑制剂类降血脂药的新纪元11发现发现因因Mevastatin结构复杂，当时工业化生产技术结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究所限，日本医药企业未继续研究西方医药界对先导物西方医药界对先导物Mevastatin甚感兴趣，投甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究入大量人力、物力进行研究不到不到20年的时间，西方各国共计开发包括年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的默克公司开发的Lovastatin，1987年首次在美年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物国上市

6、，为第一个上市的他汀类药物,在红曲在红曲霉菌和土曲霉菌中发现霉菌和土曲霉菌中发现.12体内活化体内活化Lovastatin是前药是前药 l在体内水解为羟基酸衍生物在体内水解为羟基酸衍生物l成为（羟甲戊二酰辅成为（羟甲戊二酰辅酶酶A HMG-CoA）还原还原酶的有效抑制剂酶的有效抑制剂 13Lovastatin药理作用：药理作用：可竞争性抑制可竞争性抑制HMG-CoA还原酶还原酶 -选择性高选择性高 -能显著降低能显著降低LDL水平水平 -并能提高血浆中的并能提高血浆中的HDL水平水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化可用于

7、预防冠状动脉粥样硬化14同类药物普伐他汀同类药物普伐他汀PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐的开环代谢物，用其钠盐半合成品半合成品适合与原发性及继发性高胆固醇血症适合与原发性及继发性高胆固醇血症15同类药物辛伐他汀同类药物辛伐他汀Simvastatin半合成品半合成品Lovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物降脂作用比降脂作用比Lovastatin强一倍强一倍16发展方向：发展方向：伐他汀类药物降脂作用明显、开辟了降胆固醇药物伐他汀类药物降脂作用明显、开辟了降胆固醇药物 研究的新领域。研究的新领域。化学结构复杂，异构体多，合成不易化学结构复杂，异构体多，合成不

8、易 开发结构简单、安全有效的开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂氟氟伐他汀钠盐伐他汀钠盐17同类药物阿托伐他汀同类药物阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物，多取代吡洛衍生物全合成品，用其钙盐全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，辉瑞公司开发，1997年在英国上市，年在英国上市，2000年年的年销售额的年销售额50亿美元，亿美元，2006年的年销售额超年的年销售额超过过120亿美元，位居他汀类榜首亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 18不良反应不良反应产生产生肌毒性肌毒性。特别是当与贝特类药物合用

9、。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加时，致横纹肌溶解的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有有600600万人使用该产品，有万人使用该产品，有4040例死亡与其严例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关重的肌损伤不良反应有关20012001年年8 8月决定在全球暂停销售西立伐他汀月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂的所有制剂19二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物胆固醇代谢胆固醇代谢甘油三酯代谢甘油三酯代谢 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 吉非罗齐吉非罗齐 烟酸类烟酸类 烟酸烟酸 20吉非罗齐吉非罗齐2，2-二

10、甲基二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基二甲苯基氧基）戊酸戊酸,吉吉非贝齐非贝齐结构特点：结构特点：羧基羧基 -药物降脂活性作用的必要条件药物降脂活性作用的必要条件 苯氧戊酸的衍生物苯氧戊酸的衍生物21发现：发现：胆固醇在体内的生物合成是以胆固醇在体内的生物合成是以乙酸乙酸为起始原料为起始原料 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成，以利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇的作用低胆固醇的作用22药效学研究意外发现其主要能降药效学研究意外发现其主要能降TG氯贝丁酯氯贝

11、丁酯Clofibrate1962年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）药物（乙酸衍生物）70年代经大规模临床观察证实其降年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可作用虽可靠，但不良反应较多（胆结石）靠，但不良反应较多（胆结石）现临床已比较少用现临床已比较少用23药理特点药理特点:能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、VLDL、LDL的的同时，还能升高同时，还能升高HDL。评评价价了了数数以以百百计计的的结结构构相相似似的的苯苯氧氧基基烷烷酸酸类类衍衍生物生物应用于临床的约应用于临床的约30个个 Gemfibrozil是其中的代表是其中的代表 l非卤代

12、的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物24合成：合成：25烟酸类烟酸烟酸类烟酸烟酸烟酸Nicotinic acid(VB5 或或 维生素维生素PP)1955年发现大剂量烟酸可降低血浆中的年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高，升高HDL。降脂作用与其维生素作用无关降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）26烟酸衍生物烟酸衍生物烟醇烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）（生物前体前药）烟酸肌醇酯烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）（酯类前药）27学习要求学习要求重点药物重点药物l洛伐他汀洛伐他汀l吉非贝齐吉非贝齐调血脂药的分类和机制调血脂药的分类和机制28