新版GMP对制药企业生产质量管理的影响 Fin28043.pptx

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1、新版GMP对制药企业生产管理的影响吴军国家食品药品监督管理局培训中心2011年3月2日主要内容第第一部分：新GMP修订思路第二部分：新版“新”与“旧”第三部分：新版GMP对制药企业的影响分析23第一部分：新GMP修订思路GMP修修订的背景的背景药品监督管理的严峻形势国内制药工业技术的发展发展药品生产企业自身发展的需求国际经济一体化与技术壁垒4目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实施施GMP仅停留在表面上停留在表面上企企业领导不重不重视GMP工作，工作，把把认证当作一种形式，通当作一种形式，通过认证之后万事大吉。之后万事大吉。GMP认证时制定的文件、制制定的文件、制度形同虚度形同虚设，认证后

2、束之高后束之高阁。新瓶装旧酒，新瓶装旧酒，现代化的厂房，代化的厂房，原始的管理方式。原始的管理方式。不重不重视人才，通人才，通过认证后人后人才流失才流失严重。重。重重认证、轻管理；重硬件、管理；重硬件、轻软件；重效益、件；重效益、轻人才。人才。培训工作不能深入开展不重不重视培培训工作，企工作，企业人人员素素质得不到提高。得不到提高。每年培每年培训计划相同，缺乏划相同，缺乏针对性。性。新法律、法新法律、法规得不到及得不到及时培培训。工工艺改改进、设备更新不能更新不能进行有效培行有效培训。新新员工及工及员工工岗位位调整后不整后不进行培行培训。岗位位专业知知识不能不能进行深入行深入培培训。5目前中国

3、制药生产质量管理工作遇到的问题？厂房厂房设计缺乏系缺乏系统考考虑建筑没有系建筑没有系统的分区与使的分区与使用；用；建筑物内物流搬运缺乏系建筑物内物流搬运缺乏系统考考虑；库房与生房与生产区域分离区域分离设置；置；库房公用系房公用系统分散分散设置；置；生生产区区辅助区域的助区域的设置缺置缺乏与工乏与工艺生生产的配套；的配套；单一生一生产线布置成布置成为目前目前工厂工厂设计的主流与的主流与趋势。厂房、厂房、设施不能有效施不能有效维护建筑物的建筑物的损坏、破裂、脱落不坏、破裂、脱落不能及能及时修复。修复。设备不按不按规定清定清洁、保养，、保养，损坏不坏不进行行维修。修。设备锈腐、防温腐、防温层脱落不脱

4、落不进行行处理，管道、理，管道、阀门泄露不及泄露不及时修复。修复。高效高效过滤器、回器、回风口口损坏、堵坏、堵塞不及塞不及时更更换。6目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？水水处理理设备存在存在隐患患不按工不按工艺要求要求选用工用工艺用水，用水，如大如大输液生液生产使用使用纯化水、化水、固体制固体制剂清清洁容器具使用容器具使用饮用水。用水。管道管道设计不合理，盲端不合理，盲端过长，易滋生微生物。易滋生微生物。纯化水、注射用水不循化水、注射用水不循环使使用，残余水不放尽。用，残余水不放尽。注射水不在使用点降温，低注射水不在使用点降温，低于于65循循环。不按不按规定定对水系水系统进行定期行定期清

5、清洁、消毒。、消毒。不按不按规定定对水系水系统进行行监测。物料管理混乱物料管理混乱物料不按物料不按规定条件定条件贮存。存。仓储面面积小。小。物料不按品种、批号分物料不按品种、批号分别存存放。放。物料物料贮存不存不悬挂挂货位卡，位卡，帐、物、卡不符。物、卡不符。物料状物料状态标识不明确。不明确。中中药材、中材、中药饮片外包装无片外包装无产地等地等标识。不合格品、退不合格品、退货品没有品没有专区区或或专库存放，没有存放，没有进行行严格格管理。管理。7目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？不不进行有效再行有效再验证不按不按规定的定的项目和再目和再验证周周期开展再期开展再验证工作。工作。缺少开展再缺

6、少开展再验证的的仪器和器和设备。不可不可灭菌的无菌菌的无菌产品不品不进行行培养基模培养基模拟验证。再再验证方案与前方案与前验证方案雷方案雷同。同。编造再造再验证报告和数据。告和数据。再再验证流于形式，流于形式，对生生产管管理缺乏指理缺乏指导意意义。文件制定缺乏可操作性文件制定缺乏可操作性脱离企脱离企业实际状况，盲目照状况，盲目照搬搬别人模式。人模式。文件不文件不进行培行培训，操作人，操作人员不了解文件要求。不了解文件要求。文件缺乏文件缺乏扩展性，不适展性，不适应企企业发展要求。展要求。相关文件不一致，相关文件不一致，执行起来行起来有矛盾。有矛盾。未考未考虑特殊情况的特殊情况的处理措施。理措施。

7、文件修改不履行文件修改不履行审批程序，批程序，随意修改。随意修改。文件分文件分发没有没有记录，过时、作作废的文件不能及的文件不能及时收回。收回。8目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？批生批生产记录不完整不完整有的有的产品、批次无批生品、批次无批生产记录。没有追溯性，出没有追溯性，出现问题不能不能查找原因。找原因。数据数据记录不完整，主要参数、不完整，主要参数、数量数量记录不全。不全。生生产中的偏差情况、返工情中的偏差情况、返工情况、不合格品况、不合格品处理情况没有理情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按，不按规定定签名和名和审核。核。物料平衡物料平衡计算不算

8、不规范。范。生生产现场管理存在的管理存在的问题不按不按规定定进行清行清场，生，生产结束束后，物料、容器具、文件仍在后，物料、容器具、文件仍在现场。生生产现场管理混乱管理混乱换品种，批号不按品种，批号不按规程程对设备、容器具容器具进行清行清洁。同一房同一房间进行两个批号的行两个批号的产品生品生产。同同时进行不同批号行不同批号产品包装品包装时，没有有效的隔离措施。，没有有效的隔离措施。岗位、中位、中间站存放的物料没有站存放的物料没有标识。物料不脱外包装直接物料不脱外包装直接进入入洁净区。区。不按不按规定定悬挂状挂状态标识。9目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生生产工工艺存在的存在的问题不不按

9、按工工艺规程程要要求求进行行生生产，制制备方法不符合法定方法不符合法定标准。准。不不按按规定定划划分分批批号号，批批产量量与与设备容量不相符。容量不相符。中中药材材不不按按规范范炮炮制制，购进中中药饮片的渠道不合法。片的渠道不合法。不不按按规定定投投料料，少少投投料料或或多多出料，投料折算方法不正确。出料，投料折算方法不正确。设备更更新新、工工艺改改进包包材材变更更及及采采用用新新的的灭菌菌方方法法不不进行行验证。生生产过程程靠靠经验控控制制，随随意意性性强。生生产过程的偏差不程的偏差不进行分行分析析对生生产过程出程出现的偏差缺少的偏差缺少调查、分析、分析、处理、理、报告的程告的程序序出出现偏

10、差不偏差不记录，发现问题不不调查处理偏差理偏差问题不按程序，不按程序，质量量部部门不参与分析不参与分析调查瞒偏差真相偏差真相解决偏差解决偏差问题，可避免同，可避免同样错误再次再次发生生生生产过程偏离了工程偏离了工艺参数的参数的要求要求物料平衡超出了平衡限度物料平衡超出了平衡限度境条件境条件发生了生了变化化生生产过程出程出现了异常情况了异常情况生生产设备出出现了故障了故障中中间产品不合格，需要返工品不合格，需要返工处理理10目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生生产过程粉程粉尘不能有效控不能有效控制制环境境压差差设计不合理，不合理，产尘大大岗位不能保持相位不能保持相对压差。差。设备选型不合理

11、，型不合理，产尘部位部位裸露。裸露。缺乏有效的除缺乏有效的除尘手段，不能手段，不能有效防止粉有效防止粉尘扩散。散。局部除局部除尘设施不易清施不易清洁，易，易造成二次造成二次污染。染。加料、卸料方式不科学，易加料、卸料方式不科学，易造成粉造成粉尘飞扬。质量管理部量管理部门不能不能严格履格履行行职责对物料物料购入把关不入把关不严，供，供应商商审计流于形式。流于形式。生生产过程程质量量监控不到位，控不到位，不合格不合格产品流入下道工序。品流入下道工序。不履行不履行审核成品放行核成品放行职责，达不到内控达不到内控标准的准的产品出厂品出厂放行。放行。检验工作不工作不细致，不按致，不按规定定进行行检验。1

12、1目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实验室没有室没有进行有效的行有效的控制控制成品未做到批批留成品未做到批批留样，法，法定留定留样量不足。量不足。必要的半成品、成品必要的半成品、成品稳定定性考性考查未开展，没有留未开展，没有留样观察察记录。普通普通贮存条件留存条件留样与特殊与特殊贮存条件留存条件留样未分开。未分开。原料原料药留留样包装与原包装包装与原包装不一致。不一致。报告日期不符合告日期不符合检验周期周期要求。要求。检验报告不告不规范范不按法定不按法定标准准进行全部行全部项目目检验，检验项目有漏目有漏项。检验结果没有原始果没有原始检验记录支持，支持，编造造检验记录。检验结论应符合法定符

13、合法定标准，准，内控内控标准准为企企业控制控制质量量的手段。的手段。报告日期不符合告日期不符合检验周期周期要求。要求。检验报告格式不告格式不规范。范。12目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？自自检工作不工作不认真真企企业自自检流流于于形形式式，不不能能真正真正查到到问题。自自检记录不不完完整整，对查到到的的问题记录不具体。不具体。自自检后后存存在在的的问题整整改改不不到位。到位。人人员洁净生生产管管理理缺缺失失体体检项目目不不全全，没没有有体体检表。表。进入入洁净区区人人员不不按按规定定更更衣衣，洁净服服只只有有1套套不能保不能保证清洗更清洗更换。洁净区区操操作作人人员佩佩带饰物，裸手直接

14、接触物，裸手直接接触药品。品。对进入入洁净区区外外来来人人员不不进行控制和登行控制和登记。13国外制药企业都在做什么？国外制国外制药工工业运行控制重点：运行控制重点：发展展强有力的制造系有力的制造系统优化化药品制造品制造过程程收率的提高和收率的提高和缩短交短交货时间控制控制产品的成本品的成本库存管理存管理为什么什么?效率、效率、质量与量与竞争力争力生生产过程的法程的法规监管管1421世纪的制药行业生存环境缺少新缺少新产品品/更新更新换代的代的产品品利利润降低降低/竞争激烈争激烈/低成本低能耗低成本低能耗关注效率高，有效的关注效率高，有效的组织过程精益生程精益生产在在质量管理的理量管理的理论/实

15、践方面制践方面制药行行业均落后于其他行均落后于其他行业已上市的已上市的产品是安全和有效的品是安全和有效的但是但是质量成本很高量成本很高常常事后反常常事后反应，而不是将，而不是将质量量进行行设计/预防防15现代药品生产的特点原料、原料、辅料品种多，消耗大；料品种多，消耗大；采用机械化生采用机械化生产方式，方式，拥有比有比较复复杂的技的技术装装备；药品生品生产系系统的复的复杂性、性、综合性；合性；产品品质量要求量要求严格；格；生生产管理法制化。管理法制化。16质量的进步质量控制：量控制：检查/检验 重点是重点是产品品检验质量保量保证：预防防 重点是重点是质量量质量保量保证体系的建立体系的建立质量管

16、理：量管理：设计、开、开发、执 重点是重点是质量体系的建立量体系的建立质量体系：全面的量体系：全面的质量管理量管理 重点是重点是质量文化的形成量文化的形成17质量管理与GMP的发展历史18质量的量的进步步质量控制：量控制：检查与与检验质量保量保证：预防防质量管理：量管理：设计、开、开发、执行行质量体系：全面量体系：全面GMPICH Q8 药物开物开发ICH Q9 质量量风险管理管理ICH Q10制制药质量体系量体系目前我们在哪里？建立区域性的建立区域性的GMPs 1970s制制订ISO9000标准准 1980sFDA21实践践计划划 2002sICH质量量远景（景（Q8、Q9、Q10）2003

17、sFDA质量体系指南量体系指南 2006sICHQ10药品管理体系品管理体系 2008?19GMP修订的指导思想在在9898版的基版的基础上上进行完善与提升；行完善与提升；结合目前制合目前制药工工业发展的技展的技术水平；水平；突出制突出制药生生产过程的关程的关键要素和要素和环节；纠正正药品生品生产质量管理的形式化的理解。量管理的形式化的理解。20GMP修修订的原的原则原原则一：力求一：力求结构构严谨，原原则二：二：责权分明，分明，原原则三：概念定三：概念定义清晰，清晰，原原则四：四：语言平言平实易懂，易懂，原原则五：注重科学性，五：注重科学性，原原则六：六：强调指指导性。性。2122符合要求符

18、合要求有效运行有效运行持持续改善改善追求卓越追求卓越GMP执行水平行水平GMP意意识正确的能力正确的能力正确的正确的态度度正确的方法正确的方法23第二部分：新版第二部分：新版GMP“旧旧”与与“新新”对新版新版GMP的一些看法的一些看法未考未考虑国情，提高国情，提高标准；准；对国外国外GMP的条款的条款进行行综合，是一个最全面、最合，是一个最全面、最严格的格的GMP规范之一；范之一；过于具体的要求，是一个于具体的要求，是一个实施指南性的施指南性的规范；范；过度的技度的技术要求，要求，导致生致生产成本的提高与生成本的提高与生产效率的效率的下降；下降；我我们已已经完成新版完成新版GMP实施的施的转

19、化工作，我化工作，我们力争作力争作第一批第一批进行新版行新版GMP认证。什么是GMP？25药品生品生产质量管理量管理规范范GMP是是Good Manufacturing Practice for Drugs的的简称。称。是在生是在生产全全过程中，用科学、合理、程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来范化的条件和方法来保保证生生产优良良药品的一整套科学管理方法。品的一整套科学管理方法。新版GMP的“旧”GMP的控制目的控制目标未未变GMP的控制范的控制范围未未变GMP控制的原理未控制的原理未变新版GMP的“新”GMP的的实施方法的更新施方法的更新GMP的的实施要求的更新施要求的更新GMP的控制的

20、控制结果的更新果的更新新的新的GMP是未来制是未来制药企企业发展的新展的新的的转折点折点GMP是是药品生品生产的一部分，不是的一部分，不是药品生品生产的全的全部；部；GMP的目的是保的目的是保证药品生品生产的工的工艺实现和管理和管理实现；GMP的目的目标是降低生是降低生产风险，提高生，提高生产效率，效率，降低生降低生产成本；成本；GMP的有效的有效实施是基于明确的施是基于明确的质量量战略与良好略与良好的的质量文化氛量文化氛围。29称量操作质量风险分析与控制手段在称量操作有什么在称量操作有什么风险？污染染贮存存暴露操作暴露操作交叉交叉污染染房房间容器、器具容器、器具人人为差差错标示示转移移称量称

21、量降低降低风险的手段？的手段？设施施布局布局房房间空空间大小大小HVAC设计流程管理流程管理物料的物料的领用与方法用与方法物料称量控制物料称量控制双重复核双重复核独立复核独立复核集中集中转运运现场控制控制物料物料编码托板卡托板卡PBR30称量操作相关控制要求第四章第四章 厂房与厂房与设施施第五十二条第五十二条 制制剂的原的原辅料称量通常料称量通常应在在专门设计的称的称量室内量室内进行。行。第五十三条第五十三条 产尘操作操作间（如干燥物料或（如干燥物料或产品的取品的取样、称、称量、混合、包装等操作量、混合、包装等操作间）应保持保持相相对负压或采取或采取专门的的措施措施，防止粉，防止粉尘扩散、避免

22、交叉散、避免交叉污染并便于清染并便于清洁。31称量操作相关控制要求第六章第六章 物料与物料与产品品第一百一十五条第一百一十五条 应由指定人由指定人员按照操作按照操作规程程进行行配料，配料，核核对物料物料后，精确称量或后，精确称量或计量，并作好量，并作好标识。第一百一十六条第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体配制的每一物料及其重量或体积应由由他人独立他人独立进行复核，并有复核行复核，并有复核记录。第一百一十七条第一百一十七条 用于同一批用于同一批药品生品生产的所有配料的所有配料应集集中存放，并作好中存放，并作好标识。32第八章第八章 文件管理文件管理第一百七十五条第一百七十五条 批生批生产

23、记录的内容的内容应包括：包括：1.产品名称、品名称、规格、批号；格、批号；2.生生产以及中以及中间工序开始、工序开始、结束的日期和束的日期和时间；3.每一生每一生产工序的工序的负责人人签名；名；4.生生产步步骤操作人操作人员的的签名；必要名；必要时，还应有操作（如有操作（如称量）复核人称量）复核人员的的签名；名；5.每一原每一原辅料的批号以及料的批号以及实际称量的数量称量的数量（包括投入（包括投入的回收或返工的回收或返工处理理产品的批号及数量）；品的批号及数量）；称量操作相关控制要求33第九章第九章 生生产管理管理第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包第一百九十一条生产期间使用的

24、所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应装产品的容器及主要设备、必要的操作室应贴签标识贴签标识或以其他或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序还应标明生产工序。第一百九十九条生产开始前应进行检查，确保设备和工作场第一百九十九条生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。生产操作前，生产操作前，还

25、应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。称量操作相关控制要求称量控制的条款的目的生生产风险的控制的控制生生产管理与批生管理与批生产记录的系的系统化化生生产现场管理与物料管理的系管理与物料管理的系统化化工作效率工作效率控制的控制的针对性性控制的有效性控制的有效性工作的流程化与工作的流程化与简洁新版GMP“不经意”的变化内容（1）第四十二条第四十二条 厂房应有适当的照明、温度、湿度厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及和通风，确保生产和

26、贮存的产品质量以及相关相关设备设备性能不会直接或间接地受到性能不会直接或间接地受到影响。启发：启发：1）公用系统的设置的原则）公用系统的设置的原则2）公用系统的设计安装日常管理运行维护的手段）公用系统的设计安装日常管理运行维护的手段新版GMP“不经意”的变化内容（2）第四十八条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况第四十八条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空等配置空调净化系统调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级

27、别洁净区之间的压差应洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于不低于10帕斯卡帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照应参照“无菌药品无菌药品”附录中附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品

28、的标准和特级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施性对该区域采取适当的微生物监控措施。新版GMP“不经意”的变化内容（2）第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁避免交叉污染并便于清洁。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致高活性、高毒性或高致敏性物料或敏性物料或产品的生产过程中，应采取产

29、品的生产过程中，应采取特殊措施特殊措施，防止粉尘的产生，防止粉尘的产生和扩散和扩散。第一百八十九条在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生第一百八十九条在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染物和其它污染。企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施的微生物监控措施。启发：启发：1）制药企业净化系统的设计目标与原则）制药企业净化系统的设计目标与原则2）口服固体制剂）口服固体制剂HVAC系统设计的目的控制目标设计原理系统设计的目的控制目标设计原理新版GMP“不经意”的变化内容（3）第五十七条仓储区应有足够的空间，确保第五十七

30、条仓储区应有足够的空间，确保有序存放有序存放待验、合格、待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品和成品等各类物料和产品。第五十八条仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通第五十八条仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存于第五

31、十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存于安全安全的区域的区域。启启发：1）制）制药企企业的的设施布局流程施布局流程现场管理的关系？管理的关系？2）工厂）工厂规划的划的总的目的目标是什么？是什么？3）内部供）内部供应链是生是生产与与质量管理的核心与基量管理的核心与基础？新版GMP“不经意”的变化内容（3）第六十条接收、发放和发运区域第六十条接收、发放和发运区域应能保护物料应能保护物料、产品免受外界天、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应能确保到货物料在气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行进入仓储区前可对外包装进行必要的清

32、洁必要的清洁。第六十一条如采用第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。如果采用其它方法如果采用其它方法替代替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全物理隔离，则该方法应具有同等的安全性性。第一百零七条物料接收和成品生产后应及第一百零七条物料接收和成品生产后应及时按待时按待验管理，直至放验管理，直至放行行。第一百一十一条一次接收数个批次的物料，应第一百一十一条一次接收数个批次的物料，应按批按

33、批取样、检验、取样、检验、放行放行。新版GMP“不经意”的变化内容（4）第七十五条应配备有第七十五条应配备有适当量程和精度的衡器适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表、量具、仪器和仪表。第八十三条生产设备应在确认的第八十三条生产设备应在确认的参数范围参数范围内使用内使用。第九十条应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、第九十条应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的的量程范围量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围应涵盖实际生产和检验的使用

34、范围。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产的第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产的适用性适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条。第一百四十九条应根据验证的结果第一百四十九条应根据验证的结果确认确认工艺规程和操作规程工艺规程和操作规程。启发：启发：1）工艺管理是药品质量实现的基础？）工艺管理是药品质量实现的基础？2）工艺管理与验证状态维护的目的？）工艺管理与验证状态维护的目的？3）GMP的实施的技术管理，是的实施的技术管理，是GMP有限运行的基础。有限运行的基础。新版GMP“不经意”的变化内容（4）第一百七十

35、条第一百七十条 2.生产处方生产处方（1）生产操作要求）生产操作要求（2）对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁）对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；（3）关键设备的准备（如清洗、）关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；方法或相应操作规程编号；（4）详细的生产步骤和工艺参数说）详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；加入物料的顺序、

36、混合时间、温度等）；第一百七十五条批生产记录的内容应包括：第一百七十五条批生产记录的内容应包括：6.相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；设备的编号；7.中间控制结果的记录以及操作人员的签名；中间控制结果的记录以及操作人员的签名；新版GMP“不经意”的变化内容（5）第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应平整、光洁、直接接触的生产设备表面应平整、光洁、易清洗或消毒易清洗或消毒、耐腐蚀，、耐腐蚀，不得与药品发生化学反

37、应、吸附药品或向药品中释放物质不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第八十四条应按详细规定的操作规程清洁生产设备。第八十四条应按详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应规定具体而完整的清洁方法、清洁生产设备清洁的操作规程应规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现保存时限、使用前检查设备清洁

38、状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应在第八十五条已清洁的生产设备应在清洁、干燥的条件清洁、干燥的条件下存放下存放。新版GMP的主要特点 强调了指了指导性、可操作性和可性、可

39、操作性和可检查性性；强调系系统性和流程性性和流程性强调文件化的文件化的质量保量保证体系体系各个关各个关键环节的基本要求的基本要求强调验证是是质量保量保证系系统的基的基础验证要求要求贯穿各个章穿各个章节强调风险控制是各个关控制是各个关键环节的控制目的控制目标各章各章节的原的原则制定制定43GMP的核心控制内容（1）生生产工工艺的的实现生生产工工艺、工、工艺验证、批生、批生产记录与生与生产过程控制程控制生生产管理的管理的实现内部供内部供应链的建立与运行的建立与运行公用系公用系统的可靠运行的可靠运行设备稳定、可靠的运行定、可靠的运行有序的生有序的生产计划体系划体系系系统的工的工艺技技术转移管理移管理

40、GMP的核心控制内容（2）污染与交叉染与交叉污染的控制染的控制设备清洗、存放与使用的方法清洗、存放与使用的方法清清洁程序的程序的验证质量控制量控制结果的一致性和重果的一致性和重现性性质量量标准的建立与方法学准的建立与方法学验证实验室控制室控制持持续管理的管理的质量保量保证机制的建立与有效运行机制的建立与有效运行全全员参与的参与的GMP工作氛工作氛围建立建立有效的有效的员工工质量教育体系的建立量教育体系的建立生生产运作系运作系统的的绩效效测量与控制量与控制质量保量保证参与的参与的质量体系运作模式量体系运作模式46第三部分：第三部分：新版新版GMPGMP对制制药企企业的影响分析的影响分析新版GMP

41、推行的力量来源与现状分析GMP检查员设计单位位辅料、包装材料供料、包装材料供应商商制制药企企业中高中高层管理人管理人员新版新版GMP实施的瓶施的瓶颈GMP实施的理念的更新施的理念的更新GMP与与药品生品生产管理的管理的结合合GMP的系的系统工程的工程的实施施专业人人员的的匮乏乏知知识结构不合理构不合理相关技相关技术专业人人员数量与数量与质量不足，如工程量不足，如工程维修、微生物修、微生物实验等等质量管理的思路、手段的量管理的思路、手段的误区区质量量监督督质量管理？量管理？质量管理量管理GMP？系统系统现状现状对策对策设施设施n工艺布局工艺布局n辅助生产区域的缺陷辅助生产区域的缺陷n洁净等级洁净

42、等级n改造与扩建的决策改造与扩建的决策n概念设计概念设计n提前决策提前决策设备设备n缺乏缺乏SIPSIP和和CIPCIP装置装置n密闭性设计密闭性设计n设备可靠性设备可靠性n验证的深度不够验证的深度不够n计量管理技术缺乏计量管理技术缺乏n工艺与物流搬运的分析工艺与物流搬运的分析nURSURS的编制的编制n验证的组织（验证的组织（URS-RMS-DQ-URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)IQ-OQ-PQ)人员人员n风险意识和手段缺乏风险意识和手段缺乏n系统意识缺乏系统意识缺乏n技术专业人员缺乏技术专业人员缺乏n培训培训n参观参观49新版GMP对制药生产企业的影响系统系统现状现状对策对策清洁技

43、术清洁技术n清洁技术没有设计清洁技术没有设计n手段和方法没有验证手段和方法没有验证nSOPSOP的不严谨性的不严谨性nQbDQbD的引入的引入n设备选型设备选型n厂房设计的辅助区域的设计厂房设计的辅助区域的设计n适宜的清洁剂和、消毒剂、适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用杀孢子剂的使用工艺和生工艺和生产产n缺乏工艺分析和学习缺乏工艺分析和学习n没有工艺转移控制没有工艺转移控制nPBRPBR与工艺验证的不同与工艺验证的不同步，并缺乏深度步，并缺乏深度n工艺参数的控制与追工艺参数的控制与追随随n工艺的分析与理解工艺的分析与理解n关键质量属性指定关键质量属性指定n工艺验证策略修订工艺验证策略修订n

44、设备的选型与工艺参数控制设备的选型与工艺参数控制nBPRBPR修订修订50新版GMP对制药生产企业的影响系统系统现状现状对策对策质量保证质量保证系统系统nQAQA定位不清楚定位不清楚n没有建立系统的没有建立系统的QAQA工作流工作流程（变更控制、偏差处理）程（变更控制、偏差处理）n质量信息系统（质量信息系统（KPIKPI系统、系统、系统回顾）系统回顾）nCAPACAPA机制没有建立机制没有建立n关键流程的建立关键流程的建立nQAQA人员的补充与培训人员的补充与培训n质量信息数据库的建立质量信息数据库的建立实验室控实验室控制制n取样管理严谨性不够取样管理严谨性不够n质量标准与方法学验证没质量标准

45、与方法学验证没有有效实施有有效实施nOOSOOS没有有效实施没有有效实施n稳定性实验管理有效性不稳定性实验管理有效性不够够n实验室控制的关键流程实验室控制的关键流程建立建立n取样管理取样管理n质量文件管理质量文件管理n方法学验证方法学验证nOOSOOS管理管理51新版GMP对制药生产企业的影响新版GMP实施的现状忽忽视技技术基基础建建设，重，重视文件版本更新；文件版本更新；忽忽视GMP条款本身的内涵的理解和条款本身的内涵的理解和认识，重，重视条款的条款的文字理解；文字理解；忽忽视药品生品生产系系统的完善与提升，重的完善与提升，重视条款符合性要条款符合性要求；求；忽忽视GMP实现的最的最终控制目控制目标，重，重视条款形式化的符条款形式化的符合。合。穿新鞋走老路！53谢谢 谢谢谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH