(111)--特异性人免疫球蛋白与传染性疾病的防治.pdf

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1、特异性人免疫球蛋白与传染性疾病的防治 摘要 特异性人免疫球蛋白是指针对某一特定病原体或生物毒素等的一类高免疫球蛋白制剂，是血液制品的重要品种，多用于预防和治疗一些发病率高、感染后果严重、无特效治疗方法的病原体感染，在传染性疾病的防治中具有其他药物不可比拟的优点。国外特异性人免疫球蛋白上市品种较多，而国内由于技术瓶颈约束、经济效益有限等原因，新型特异性人免疫球蛋白的研发进展缓慢。该文对多种特异性人免疫球蛋白及其对于传染病的防治作用进行了综述。关键词 特异性人免疫球蛋白;传染性疾病;防治 中图分类号 51;393-33 文献标志码 A 文章编号 1674-9960(2015)03-0220-05D

2、OI:10 7644/j issn 1674-9960 2015 03 015Specific human immunoglobulin in prevention and treatment of infectious diseasesMA Yu-yuan，XIANG Si-long，WANG Zhuo，L Mao-min，ZHANG Jin-gang*(Institute of Transfusion Medicine，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China)*Corresponding author，Tel:01

3、0-68164971，E-mail:zhangjg bmi ac cn Abstract The specific human immunoglobulin is a hyperimmune globulin against a particular pathogen or biotoxin Itsan important variety in plasma derivatives Specific human immunoglobulin is usually used to prevent and treat pathogen in-fections with high morbidity

4、，severe outcomes and no efficient treatment available Thus it has unique advantages in preven-tion and management of infectious diseases A variety of specific human immunoglobulins have been licensed abroad，butthe development of new specific human immunoglobulins is slow in China due to technical co

5、nstraints，limited economicbenefits or for other reasons Here we reviewed some specific human immunoglobulins and their preventive and therapeuticeffect on infectious diseases Key words specific human immunoglobulin;infectious diseases;prevention and treatment作者简介国家 863 计划资助项目(2012AA021902)作者简介马玉媛，女，

6、助理研究员，研究方向:生物制品及其病毒安全性作者单位军事医学科学院野战输血研究所，北京100850通讯作者章金刚，Tel:010-68164971，E-mail:zhangjg bmi ac cn免疫球蛋白和特异性人免疫球蛋白是血液制品的主要品种，其在发达国家的增长速度和应用范围已经远远超过人血白蛋白，是现代血液制品的主要增长点之一。特异性人免疫球蛋白指针对某一特定病原体或生物毒素等的免疫球蛋白，人体可通过自然感染或接种特定疫苗获得，采集高效价原料血浆并采用血浆蛋白分离和纯化技术即可制备成相应的制品。半个多世纪以来，特异性人免疫球蛋白一直用于预防和治疗一些发病率高、感染后果严重、无特效治疗方法

7、的病原体感染，在传染性疾病的防治中具有其他药物不可比拟的优点。1特异性人免疫球蛋白的特点与分类与普通人免疫球蛋白相比，特异性人免疫球蛋白具有高度特异性、高比活性及高效价抗体。与另两种被动免疫制剂抗毒素和抗血清相比，特异性人免疫球蛋白在使用当中不会发生因注射异种蛋白而产生的严重过敏反应，其抗体在患者体内维持时间较长。按其针对的抗原可将特异性人免疫球蛋白分为以下 4 类:抗病毒类特异性免疫球蛋白、抗细菌类的特异性免疫球蛋白、抗毒素类特异性免疫球蛋白、抗h(D)免疫球蛋白等1。2特异性人免疫球蛋白的国内外上市情况特异性人免疫球蛋白的国内上市品种较少，目前上市产品仅有乙型肝炎人免疫球蛋白(humanh

8、epatitis B immuno globulin，HBIG)、狂犬病人免疫球蛋白(human rabies Immunoglobulin，HIG)、破伤风022军事医学2015 年 3 月 第 39 卷 第 3 期Mil Med Sci，Vol 39，No 3，Mar，2015人 免 疫 球 蛋 白(human tetanus immunoglobulin，HTIG)3 种2。由于技术瓶颈约束、经济效益有限等原因，国内新型特异性人免疫球蛋白的研发进展缓慢。国外特异性人免疫球蛋白上市品种较多(表1)，某些产品使用人群很少则作为“孤儿药”上市(如水痘 带状疱疹病毒人免疫球蛋白)。除此之外，国外

9、尚有数种在研产品已进入临床试验阶段(表 2)。表 1部分国外上市特异性人免疫球蛋白产品药物名称适应症生产厂家巨细胞病毒人免疫球蛋白胎儿及新生儿先天性人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)感染的预防;孕妇原发或继发 HCMV 感染的预防;免疫抑制/缺陷患者尤其是移植受者、艾滋病患者等 HCMV 巨细胞病毒感染的临床预防与治疗德国 Biotest GermanCSL Behring水痘 带状疱疹病毒人免疫球蛋白无或不详水痘感染史或高灵敏度血清学检测特异性抗体为阴性的免疫缺陷/抑制患者、血清学检测为阴性的健康成年人或 2 岁婴幼儿、血清学检测为阴性的孕妇和围生期妇女、器

10、官移植受者等水痘 带状疱疹病毒(varicella zoster virus，VZV)易感高危人群的 VZV 感染的临床预防与治疗加拿大 Cangene 公司呼吸道合胞病毒人免疫球蛋白2 岁婴幼儿支气管肺泡等先天性发育不全或先天性免疫缺陷等呼吸道合胞病毒(respiratory syncytialvirus，SV)感染的临床预防美国(Medlmmune)肉毒毒素人免疫球蛋白1 岁婴儿 A 型或 B 型肉毒毒素中毒治疗美国加州公共卫生局(California Departmentof Public Health)炭疽人免疫球蛋白治疗抗生素敏感或抗性炭疽株引起的吸入性炭疽热加拿大 Cangene

11、公司痘苗人免疫球蛋白治疗或改善牛痘湿疹、进行性牛痘等天花疫苗免疫引起的牛痘感染或并发症加拿大 Cangene 公司表 2部分国外在研特异性人免疫球蛋白产品药物名称适应症研发国家及机构研究阶段金黄色葡萄球菌免疫球蛋白防治创伤后的金黄色葡萄球菌感染美国 Nabi 生物医药(Biopharmaceuticals)公司期临床铜绿假单胞菌胞外黏液多糖免疫球蛋白预防铜绿假单胞菌感染引起的急性肺栓塞美国国立研究资源中心(National Center foresearch esources，NC)，美国 Vanderbilt 大学已完成期临床西尼罗病毒免疫球蛋白防治西尼罗脑炎美国国立变态反应和传染病研究所(

12、National Instituteof Allergy and Infectious Disease，NIAID)已完成期临床3特异性人免疫球蛋白与传染性疾病的防治3 1乙型肝炎人免疫球蛋白HBIG 采用含高效价乙型肝炎表面抗体的健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法制备而成。主要用于暴露后的被动免疫及预防母婴传播3。有研究显示，联合应用 HBIG 与乙肝疫苗对经针刺意外暴露的医护人员和乙肝患者配偶进行预防是十分有效的4，5，其中，前者治疗时间为7 d，有效率达80%，后者治疗时间为14 d，有效率达90%。单独应用 HBIG 可提供暂时性的保护(3 6个月)，也同样有效。感染

13、 HBV 的肝终末期疾病患者在接受肝移植后也需要接受 HBIG 进行免疫预防，从而降低乙肝复发率并提高移植后的生存率6 8。最常用的方法是大量使用静注 HBIG，即在肝移植后首周每天使用10 000 IU，之后每月使用 5000 10 000 IU。此法的缺点是费用较高，且易导致流感样症状等不良反应。Filipponi 等9 尝试采用肌注 HBIG，每两周使用 2000IU，共使用6 个月，也取得了较好的疗效，且不良反应发生率很低。Chen 等 10 对44 个非随机试验结果进行了系统分析，发现单独长期使用 HBIG 预防，乙肝复发率为37%650%，与之相比，单独使用拉米夫定预防的乙肝复发率

14、为 3 8%40 4%，而两者联合使用后的乙肝复发率最低，仅为 10%。3 2狂犬病人免疫球蛋白HIG 是将含高效价狂犬病抗体的人血浆经低温乙醇或经批准的其他分离法分离纯化，并经病毒去除和灭活处理制成。HIG 通常用于狂犬病暴露前后的预防和治疗。由于狂犬疫苗注射后需 14 d 左右方可使机体内达到保护性抗体的水平，因此临床上在暴露后常联合应用狂犬病患者免疫球蛋白治疗。美国 CDC建议在狂犬病暴露后即与第一针疫苗同时给与 20IU/kg 肌注 HIG，并推荐在伤口部位及时进行局部浸润注射，可直接中和伤口部位的病毒，防止扩散，达到良好的被动免疫效果。若伤口部位不能将完全剂量的 HIG 注入，则剩余

15、的 HIG 需远离疫苗接种部位注射，以防 HIG 中和疫苗11。国内外对 HIG 联合狂犬疫苗进行暴露后预防122军事医学2015 年 3 月 第 39 卷 第 3 期Mil Med Sci，Vol 39，No 3，Mar，2015的效果均进行过大量评价。Aoki 等 12 的前瞻性研究中，对10 名儿童和32 名成人在狂犬病暴露后联合应用 HIG 与狂犬疫苗预防的效果进行观察，结果表明在暴露后 5 年中所有人均未罹患狂犬病。Bijok等 13 报道45 位患者暴露后联合应用 HIG 与狂犬疫苗预防，且该研究中的暴露动物均确证患有狂犬病，这些患者通过暴露后预防疗法在之后的 1 年内无一患狂犬病

16、。李振平等 14 也曾报道联合应用 HIG 与狂犬疫苗后，较之单独应用狂犬疫苗可使体内更早出现抗狂犬病的中和抗体，且抗体水平更高。3 3巨细胞病毒人免疫球蛋白巨细胞病毒人免疫球蛋白(human cytomegalov-irus immunoglobulin，CMVIG)是一种有效防治 CMV感染的血浆蛋白制品，与其他的特异性免疫球蛋白类似，是指通过一定的筛选方法，将获得的含高效价CMV 中和抗体的单采血浆进行混合，采用低温乙醇分离工艺并经病毒灭活制备而成。CMVIG 单用或与抗 CMV 化学药物伍用在预防胎儿宫内感染及防治实质器官或干细胞移植受者CMV 感染并发疾病中具有显著临床效果。Vise

17、ntin等15 从 2007 年开始对早期(17 孕周前)原发性CMV 感染的 592 名孕妇进行了巨细胞病毒(人免疫球蛋白、HIG)治疗，并在出生后 1 年对这些婴儿进行了随访评估，结果表明 HIG 在早期原发性 CMV感染孕妇中具有显著的胎儿保护作用。Nigro 等16 在用 CMVIG 预防胎儿感染 CMV 的研究中，发现一些胎儿在预防前已经感染 CMV，而在出生后和至少2 年后随访时，均无 CMV 感染症状，表明 CMVIG 具有更好的预防效果。Jaksch 等17 对 1989 2011 年入住维也纳大学医学院 1157 名肺移植患者进行CMV 预防(更昔洛韦/缬更昔洛韦+CMVIG

18、)并对发生移植后淋巴细胞增殖障碍(PTLD)进行回顾性分析，其中 18 人(在移植后 1 年确诊 15 例，1 年 3例，占总人数的 1 5%)发生了 B 细胞源性 PTLD，诊断为 PTLD 1 年和 3 年的存活率分别为 50%和38%，在该中心的移植患者发生 PTLD 的发生率远远低于其他文献报道的统计，因此，他们指出 CM-VIG 可有效预防移植患者 PTLD 的发生。Fisher等18 对来自移植物受者科学登记中心(Scientificegistry of Transplant ecipients，ST)的肝脏移植数据进行 CMVIG 与肝移植受者和移植物存活时间之间的关系研究中指出

19、，CMVIG 和抗病毒药物能够增加肝移植患者急性排斥的风险，但更能显著延长肝移植受者和移植物的存活时间。3 4水痘 带状疱疹病毒人免疫球蛋白水痘 带状疱疹病毒特异性免疫球蛋白(vari-cella zoster immune globulin，VZIG)是预防水痘 带状疱疹病毒(varlcella-zoster virus，VZV)接触者特别是高危易感人群不被病毒感染或减轻临床并发症的有效药物19。VZIG 是一种利用特定筛选方法获得一定滴度 VZV 中和抗体的单采血浆后，采用 Cohn-低温乙醇血浆蛋白分离方法制备的含有高效价VZV 中和抗体的特异性免疫球蛋白制剂。VZIG 针对的主要人群为

20、接触水痘或带状疱疹病毒的 VZV 高危易感人群，包括免疫抑制/缺陷儿童、孕产妇、新生儿，特别是对于孕产妇、新生儿等不能接受阿昔洛韦等抗病毒药物治疗的高危人群。在接触VZV 96 h 内及时给予 VZIG 注射，肺炎发病率降低89%;初次注射 VZIG 3 周内，即使反复暴露于病毒气溶胶环境中，也可有效保护易感人群不被感染。Hanngren 等20 的临床治疗效果的流行病学监测结果表明，在接触水痘/带状疱疹患者的新生儿中，约有 81%的患者在及时使用 VZIG 后不会引起水痘、发热等临床症状，15%的患者有轻微的皮肤症状，仅有 5%的患者发生严重的水痘临床症状，但无死亡病例;Evans 等21

21、针对 11 例新生儿 VZIG 使用效果的报告表明，33%的患者完全避免了水痘的发生，67%的患者有轻微疱疹出现，未及时接受 VZIG治疗的对照组则 100%的发展为典型的临床病症。由于 VZV 再次激活引发的带状疱疹与细胞免疫相关，因此 VZIG 并不适用于带状疱疹的预防，给予此类患者注射 VZIG 并不能明显改善相应的临床症状和病理变化的进程。3 5呼吸道合胞病毒人免疫球蛋白呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，SV)能引起婴幼儿严重的下呼吸道感染，流行季节从 12 月至次年 4 月。SV 感染在普通婴儿中引起类似感冒的症状，而在危险婴幼儿人群中会引发非常

22、严重的后果。呼吸道合胞病毒人免疫球蛋白(human respira-tory syncytial virus immuneglobulin intravenous，SV-IVIG)是从具有高水平抗 SV 中和抗体的献血员血清中分离出来的免疫球蛋白，1996 年美国 FDA 批准其使用。美国儿科学会建议的适应症为:在 SV流行季节开始之前，6 个月内接受过给氧治疗的 2岁支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)患儿应使用 SV-IVIG;妊娠 32 周前出生的早产儿，不论是否患有 BPD 均应使用 SV-IVIG，妊娠32 周至 35 周之间出生的早产儿，

23、当存在两个以上危险因素时才需使用 SV-IVIG22。一项以 510 名 2 周岁以下 BPD 患儿 试验前 6个月内接受过给氧治疗和(或)妊娠 35 周前出生的222军事医学2015 年 3 月 第 39 卷 第 3 期Mil Med Sci，Vol 39，No 3，Mar，2015早产儿为对象的研究结果表明，患儿使用 SV-IVIG 之后，住院率降低、住院天数减少、吸氧时间减少23。另一项以平均年龄 3 3 岁刚接受骨髓移植的儿童为对象的研究结果表明，患儿出现 SV 感染症状后，SV-IVIG 与利巴韦林联合使用较之于单独应用利巴韦林可提高患儿存活率24。3 6破伤风人免疫球蛋白HTIG

24、是将经人用破伤风疫苗或破伤风类毒素(tetanus toxoid，TT)免疫献血员所获得的高效价破伤风抗体混合血浆，以低温乙醇法或经批准的其他分离方法进行分离纯化，并经病毒灭活处理等制备而成的含有高效价破伤风毒素中和抗体的特异性免疫球蛋白制剂。HTIG 主要用于不正当疫苗免疫、免疫状态未知、抗体生成严重缺陷和具有严重创伤的破伤风疫苗免疫等患者的即时防治，破伤风疫苗免疫个体的临床输注直至确证合理免疫，以及用于对破伤风抗毒素(TAT)有过敏反应者。国外早在 20 世纪 60 年代前后对 HTIG 做了大量研究，研究大都表明 HTIG 比动物源性破伤风抗血清及破伤风类毒素免疫在破伤风的防治中具有更好

25、的疗效，如在 1961 1962 年间，Nation 等25 使用一种 HTIG Hyper-Tet 及其他的一些临床及护理措施对 20 名45 岁破伤风患者进行了治疗，14 名成功治愈，其他 6 名死于非破伤风因素。此临床数据表明破伤风患者比 1951 1954 年间使用马破伤风抗血清治疗破伤风具有更好的治疗效果。Blake 等26 对 1965 1971 年间来自美国疾控中心(CDC)的545 例破伤风患者的治疗效果做了统计分析，结果表明使用人或马破伤风抗血清能够显著降低破伤风患者的死亡率。目前关于 HTIG 的研究主要集中于其给药方式(鞘内或肌内注射)的评估方面。我国在 HTIG 的研制

26、及其治疗效果方面也做了比较深入的研究。蔡政友等27 在对人 HTIG 联合咪达唑仑(咪唑安定，midazolum)治疗重症破伤风的临床疗效观察研究中，发现两者联合应用较之于单用咪达唑仑具有更好的有效性和安全性，值得临床推广使用。高全杰等28 研究结果表明，使用 HTIG治疗重症破伤风能有效解除肌肉痉挛和降低破伤风的病死率，且免疫时效长，无过敏性。3 7生物恐怖相关人免疫球蛋白近年来，由于生物恐怖事件时有发生，国外研制了针对某些烈性传染病病原体(如炭疽芽孢杆菌、肉毒梭菌)的特异性免疫球蛋白。2005 年美国 FDA 批准加拿大 Cangene 公司生产的炭疽特异性人免疫球蛋白，并作为政府(美国

27、CDC)控制和采购的生物防护制品。之后，FDA 也批准了加州公共卫生局生产的肉毒毒素特异性免疫球蛋白用于军方储备。此类制品研发的意义更多的是作为一种反生物恐怖的战略储备。此外，铜绿假单胞菌免疫球蛋白、金黄色葡萄球菌免疫球蛋白、西尼罗病毒免疫球蛋白等均为国内外在研产品，将来也有良好的应用前景。4问题和展望由于特异性免疫球蛋白常可用于严重感染或无其他特效治疗药物的情况，其对于传染性疾病的防治有着其他药物不可替代的重要作用。未来研制更多品种的特异性免疫球蛋白将是我国血液制品发展的一个重要方向。特异性免疫球蛋白的制备工艺与普通免疫球蛋白类似，其关键点或技术瓶颈是建立快速高通量的高效价中和抗体血浆筛选方

28、法，及获得含高效价中和抗体的原料血浆。目前国内特异性免疫球蛋白品种与国外差距较大，突破技术瓶颈、开发新型特异性免疫球蛋白将在未来产生巨大的经济效益和社会效益。【参考文献】1王卓，赵雄，吕茂民，等 血液制品的现状与展望J生物工程学报，2011，27(5):730 746 2国家药典委员会，编 中华人民共和国药典三部M 北京:中国医药科技出版社，2010 3Chang MH，Chen DS Prevention of Hepatitis B J Cold SpringHarb Perspect Med，2015，5(3):a021493 4Mast EE，Weinbaum CM，Fiore AE，

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