(2.44)--44卵巢衰老的影响因素_临床评价及管理策略共识.pdf

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1、实用妇产科杂志 2019 年 11 月第 35 卷第 11 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2019 NovVol.35，No.11通讯作者:王世宣，E-mail:sxwang tjhtjmueducn文章编号:10036946(2019)11082305卵巢衰老的影响因素、临床评价及管理策略共识王世宣执笔(华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科，湖北 武汉 430030)中图分类号:711.75文献标志码:B衰老已成为人类社会的共同难题，器官衰老研究正在世界范围内如火如荼地进行，卵巢衰老的基础和临床研究日益受到重视。撰写本共识

2、的目的旨在统一卵巢衰老相关概念或术语，梳理其病因及影响因素，并对其评估标准和防治策略提出建议。1卵巢衰老及其相关概念卵巢衰老是指年龄相关女性卵巢储备/功能逐渐衰退直至衰竭的过程，受遗传、环境、社会心理、生活方式等多因素影响，以卵泡数量和卵子质量下降为基础，最终表现为绝育乃至绝经，并影响全身多个系统和器官，导致相关疾病和综合征的发生发展。既往认为，卵巢衰老是绝经的罪魁祸首，目前观点认为卵巢衰老是女性机体衰老的起搏器(pacemaker)，是多个器官衰老的始动因素1。其他相关概念:卵巢早衰(POF):指女性 40 岁之前出现闭经时间46 个月，两次间隔 4 周以上卵泡刺激素(follicle-st

3、imulating hormone，FSH)40 U/L，伴有雌激素降低及绝经症状 2。早发性卵巢功能不全(POI):女性40 岁前由于卵泡耗竭而丧失卵巢功能。临床表现为持续 4 个月闭经或月经稀发，间隔超过 4 周两次检测 FSH 均超过 25 U/L，伴或不伴低雌激素症状 3。卵巢储备功能下降(DO):卵巢内卵母细胞的数量和(或)质量下降，及(或)伴有抗苗勒管激素(anti-mllerianhormone，AMH)水平降低(1.1 ng/ml)及(或)基础窦状卵泡数(antral follicle count，AFC)减少(6 个)及(或)基础 FSH 水平升高(10 U/L)4。早绝经(

4、early meno-pause):早于正常年龄绝经，于 4045 岁进入绝经状态 5。2影响因素卵巢衰老是一个受多因素影响、逐渐累积、复杂的生物过程。年龄、遗传、环境、社会心理、生活方式、医源性、感染、免疫等因素可通过直接或间接途径损害卵泡数量和质量，导致卵巢储备/功能下降，加速卵巢衰老进程。不同的影响因素在机制方面可能相通。绝大多数卵巢衰老患者病因和机制仍不明确，有待进一步探究。2.1年龄因素年龄是影响卵巢储备/功能的主要因素之一。女性在 2030 岁达到生育高峰，生育能力平均在 30 岁开始逐月下降6，375 岁后卵泡数目下降的速度翻倍7，呈现“折棍”现象。正常健康女性自然受孕能力平均在

5、 41 岁丧失。中国女性平均绝经年龄约在 52 岁8。年龄所致累积性损伤是卵巢衰老的主要影响因素，主要体现在卵泡数量、卵子质量及卵巢微环境等的改变。但增龄性卵巢损伤只是伴随现象，不是卵巢衰老的根本原因，卵巢衰老过程仍受其他多种因素影响。2.2遗传因素遗传因素在卵巢衰老中起重要作用。人群绝经年龄乃至 POI 遗传度极大。多个单核苷酸多态性(SNP)位点在各个人群中被鉴定出与绝经年龄相关。POI 的遗传研究显示 X 染色体9 及常染色体10 从数量、结构异常到位点突变11，12、表观遗传13 都与 POI 发生有关。但目前的成果只揭示了20%左右的遗传病因，更多的研究在未来迫切且意义重大。2.3环

6、境因素大量流行病学调查及基础研究显示，环境污染可导致 POI 发病率增加，不仅表现在卵巢内分泌功能改变如雌、孕激素分泌异常，也可表现为卵泡数量和质量的下降14，15。常见的对卵巢功能造成损伤的化学污染物主要包括重金属、多环芳烃、农药、邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、4乙烯基环己烯及其衍生物、全氟辛酸以及大气悬浮颗粒物等，部分化学物质就存在于女性日常护肤用品中。另外，手机电磁辐射和噪声等物理性污染物也是卵巢衰老的危险因素16。2.4社会心理因素焦虑、抑郁、职业倦怠、营养不良、长期运动负荷等应激状态会导致下丘脑性闭经。流行病学研究表明压力大的人群更容易发生卵巢功能不良。心理感知的压力导致女性长期处于

7、应激状态，慢性社会心理应激使下丘脑分泌更多的促肾上腺激素释放激素进而导致 内啡肽增加，引起高促性腺激素状态，从而抑制了卵巢功能，导致卵巢衰老的发生17。但应激对始基卵泡池有无损害?对周期募集的卵泡数目有无影响?能否加剧生长卵泡闭锁?328实用妇产科杂志 2019 年 11 月第 35 卷第 11 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2019 NovVol.35，No.11仍需进一步的研究证实。2.5行为学因素吸烟、饮食、饮酒、运动等日常行为与卵巢衰老密切相关。其中，吸烟和饮酒是日常行为中影响卵巢储备/功能的常见因素。吸烟可使血清AMH

8、 降低，绝经年龄提前 12 年18，19。过量的酒精不仅可以直接损伤性腺引发卵巢皱缩，还能间接加速大脑损伤影响脑垂体激素的分泌，影响卵巢功能20。适度热量限制(calorie restriction，C)不仅显著延长物种最大寿限，推迟和降低老年相关疾病的发生，还能延缓卵巢衰老21。目前，各行为方式对卵巢储备/功能的影响权重及机制仍不明晰，如何趋利避害以最大限度保护卵巢具有重要现实意义。2.6医源性因素医源性卵巢损伤主要包括手术、化疗和放疗。手术可通过影响卵巢血供、连带正常组织、电凝热损伤、缝合过紧过密导致卵巢皮质缺血坏死，降低卵巢储备/功能。化疗影响卵巢功能的两个主要因素是患者年龄和化疗药物种

9、类。年龄越大，卵巢对化疗药物的细胞毒作用越敏感，化疗后发生卵巢受损的几率就越大。化疗损伤卵巢程度和机制因药物种类而异22。另外，卵母细胞对射线非常敏感，20 Gy的卵巢放射量足以破坏小于40 岁年轻女性的原始卵泡，从而导致卵巢功能衰退，而 6 Gy 的剂量即可以导致几乎所有大于 40 岁的女性发生卵巢功能衰老23。探索新的更加精准的疾病治疗方法，明确医源性卵巢损伤机制和干预靶点，将为减少卵巢功能衰竭的发生概率以及防治带来曙光。2.7感染性因素细菌或病毒感染也是卵巢衰老的影响因素之一。腮腺炎病毒、水痘带状疱症病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)和盆腔结核等感染可能会导致卵巢炎进而导致卵巢

10、早衰。感染结束后，大多数患者卵巢功能可恢复24。幼女腮腺炎性卵巢炎可能出现原发性闭经。青春期和成年女性病毒感染对月经和生殖功能有着不同程度的影响25。2.8免疫因素及其他免疫因素与卵巢衰老的发生关系密切。自身免疫异常在 POI 中占 10%30%，主要表现为存在抗卵巢自身抗体和免疫细胞介导的免疫性卵巢炎、伴发自身免疫性相关疾病，如阿迪森氏病、桥本氏甲状腺炎等26。POF 患者中器官特异性抗体(抗卵巢抗体、抗甲状腺抗体)的发生率明显高于非器官特异性抗体(抗核抗体、抗心磷脂抗体)。目前仍缺乏免疫因素在卵巢自然衰老过程中的作用和机制研究，需进一步明确。另外，一些共存疾病如糖尿病18、子宫内膜异位症2

11、7 等和卵巢衰老具有相关性。3评估与预警3.1卵巢储备/功能临床评价指标3.1.1年龄年龄是评估卵巢功能最直接、最常用，但却较为粗糙的参考指标，由于个体差异性，实际年龄并不能作为卵巢功能评价和预测的最佳指标。3.1.2月经模式卵巢功能下降最先出现的微小临床症状是月经周期缩短 23 天28，但保持规律。在生殖衰老分期+10(STAW+10)分期中，连续的月经周期时长差异7 天说明女性已进入了绝经过渡早期(2 期)，若停经时间超过 60 天则进入绝经过渡晚期(1 期)，同时伴有 FSH25 U/L29。月经模式的改变是评估普通人群生殖健康、生育能力、妊娠结局最直接的指标，具有客观且无创性，可以直观

12、地监测，但其易受体质量变化、吸烟、宫腔粘连、避孕药物等多因素的影响。3.1.3内分泌学指标基础 FSH 水平随着年龄的增加逐渐升高。本共识认为基础 FSH 水平10 U/L，提示卵巢功能尚正常;若基础 FSH 水平1015 U/L，预示 DO30;年龄40 岁时，当间隔 4 周连续 2 次基础FSH25 U/L，同时临床表现为月经稀发或停经即为POI31，当 FSH40 U/L 则可诊断为 POF。在卵巢储备功能下降的初期，基础 FSH 比黄体生成素(LH)上升更显著，一般认为基础 FSH/LH3 U/L 预示卵巢储备降低、卵巢低反应30。AMH 被认为是目前反映卵巢储备功能的最佳内分泌学指标

13、。青春期前 AMH 水平递增，1825 岁达平均最高值，2530 岁基本恒定于峰值，之后随着年龄增长逐渐下降，在绝经前 5 15 年即明显下降，在绝经前 5 年降至检测下限，对 IVF 结局及绝经年龄的预测均有早期预警价值32。从 AMH 的变化轨迹可以看出，该指标同卵巢衰老的变化基本一致，目前国内标准认为 AMH1.1 ng/ml 可提示 DO。其检测优势在于 AMH 在较早时出现变化，月经周期间变化较小、临床检测不需要特定的时间，受其他药物影响较小。近年多项研究表明，在卵泡早期血清抑制素 B(Inhibin B)水平45 ng/L 时可提示 DO，其能够比FSH 更早、更直接地反映及预测卵

14、巢储备功能。动态检测法是通过测定用药前后血清激素水平的变化情况来判断卵巢受到外源性刺激后的反应性，因检测方法耗时、麻烦且费用高等原因并未在临床广泛使用，且未显示出优于静态检查的优势，因此正逐步弃用。3.1.4影像学指标主要包括计算窦状卵泡数目(AFC)、卵巢体积(ovarian volume，OVVOL)及间质血流(stromal blood flow)评价三方面。研究证实早卵泡期卵巢中的 AFC 与始基卵泡池成正比，而前者可以通过超声这种无创的检测方法获428实用妇产科杂志 2019 年 11 月第 35 卷第 11 期Journal of Practical Obstetrics and

15、Gynecology 2019 NovVol.35，No.11得，因此得以广泛运用。以早卵泡期第 3 天测量直径2 10 mm 的窦状卵泡最为普遍。因其价格低、耗时短，且在预测卵巢反应性33 及 IVF-ET 结局方面的优势明显，在辅助生殖领域应用广泛，通常认为 AFC6个，提示 DO。由于测量误差和极大的个体差异性，OVVOL 及卵巢间质的血流灌注参数对卵巢储备功能评估及预测临床价值有限。3.2卵巢年龄(ovarian age)评估目前卵巢衰老的传统临床评估可根据上述卵巢功能相关评价指标进行综合评估34。然而，在上述众多指标中，AMH 及AFC 虽为目前反映卵巢储备最佳的指标34，35，但仍

16、不能获得满意的特异度及灵敏度。由于其参考值及预测范围宽泛，在个体化卵巢功能评估及绝经预测上仍然存在不足。此外，卵巢功能随着年龄增加不断下降，每位女性卵巢衰老的过程可能存在不同的卵巢功能下降轨迹。前述卵巢衰老相关的概念与诊断亦可能存在交叉重叠，个体化的卵巢衰老精准评估预测及诊疗为今后卵巢衰老评估的发展方向。寻找准确反映卵巢储备/功能的分子生物学标志物，建立包括以上指标为基础及影响因素在内的多因素模型，进行卵巢年龄评估或许能更加精准化地评估卵巢储备/功能、反映当下卵巢状态及不同于实际年龄的卵巢“生物学”年龄，有望成为评估卵巢储备/功能的新方法。将人工智能算法、大数据应用于卵巢年龄多因素模型的建立将

17、是更加准确评估及预测卵巢功能的有力方法，有望提供更精准灵敏个体化的结果，有效帮助女性进行职业和生育规划，为其事业发展、家庭幸福及社会稳定提供有力支持。3.3卵巢寿命(ovarian lifespan)预测生育力的丧失和绝经的出现是卵巢衰老的 2 个重大转折点，为卵巢寿命的重要代表性事件。随着生育年龄的推迟，女性卵巢功能下降对生育力的影响日益突出，然而女性的自然生育力可能受年龄、月经周期、体质量指数(BMI)、行为学因素、心理状态、输卵管宫腔情况等多种因素的影响，卵巢储备/功能指标是否能准确预测自然生育力，尤其是低卵巢储备是否一定导致低临床受孕率仍有争议36，需进一步大样本临床研究验证。作为卵巢

18、衰老的终点，绝经年龄的预测受到众多研究人员的关注，因其与绝育年龄的时间间隔较固定，亦可间接反映女性的生殖寿命。绝经年龄预测的研究经历了由最初的横断面研究发展为长期的前瞻性研究，群体预测继而进行临床个体化预测，从单次指标检测到多次指标轨迹检测的精准化预测过程。一般来说，相同年龄前提下，AMH 越高、AFC 越多、FSH 越低，绝经年龄越晚;AMH 越低、AFC 越少、FSH越高，绝经年龄越早。若需个体化准确预测绝经年龄，仍需添加更多影响因素指标37，也为今后绝经年龄预测的研究提供了新方向。4临床管理策略卵巢衰老已被推动到需要治疗的状态，延缓卵巢衰老是防治疾病的最好方法。为卵巢衰老女性提供生理与心

19、理、社会相结合的综合诊疗服务，积极开展健康科普教育、开设专病门诊，加强继续教育学习并培养专科医生，以满足卵巢衰老女性的医疗卫生服务需求。4.1科普教育正确认识卵巢衰老应成为女性必修课程，卵巢衰老是女性必经过程。了解卵巢衰老的影响因素、临床评价标准，保持良好情绪和健康生活方式，有助于避免卵巢衰老的有害因素，及时发现卵巢储备/功能下降并寻求有效帮助，甚至达到延缓卵巢衰老进程的目的。如此，在卵巢储备/功能开始出现衰退迹象的时候，不至于惊慌失措。根据个体健康状态和个人需求，积极寻求专科医生帮助，获得生育辅助、围绝经期相关症状改善以及长期健康管理的专业诊治建议，有利于女性的身心健康。因此，对卵巢衰老女性

20、构建基于个人、社区、医院和社会的综合管理策略具有重要的意义。4.2社会心理支持女性可通过社会心理支持在物质、精神、生理、心理上得到帮助和支持，缓解焦虑和压力情绪、减少应激，进而降低卵巢衰老的发生概率。对于已发生 POF 且有生育要求者，可告知其仍有自发排卵、妊娠甚至恢复卵巢功能的机会。如无生育要求，则按照一般管理方案进行，力争维持卵巢功能、减缓卵巢功能衰退，关注远期健康问题。4.3生活方式干预健康的生活方式不仅有利于身心健康，对于卵巢功能的保护和卵巢衰老的延缓也有助益。在激素治疗的同时建议患者调整生活方式，可降低激素治疗的远期风险。戒烟限酒、热量限制及饮食补充、适度锻炼、保证充足睡眠，避免有害

21、物质接触是防治卵巢衰老的基本措施。但现有证据仍不够充分，且各种行为方式发挥作用的权重尚不清楚，仍需进一步探索。4.4遗传咨询遗传咨询可为有 POI 或早绝经，甚至有家族史的高危人群提供帮助。通过遗传学检测、筛查家族性致病基因型，对携带者进行生育计划、保存生育力，尽早完成生育，尽可能保护内分泌或相关器官功能。通过高通量测序技术检测相关基因及染色体变异，筛查、鉴别高危人群，提前制定器官功能保护策略。对于晚绝经人群是否存在雌激素持续刺激，增加相关肿瘤发病风险的预警仍需明确。4.5激素补充治疗POI/POF、早绝经的女性，若无528实用妇产科杂志 2019 年 11 月第 35 卷第 11 期Jour

22、nal of Practical Obstetrics and Gynecology 2019 NovVol.35，No.11禁忌应建议激素治疗。激素治疗不仅可以缓解低雌激素症状，而且对骨质疏松性骨折可起到一级预防。青春期 POI 患者激素治疗应注意青春期诱导。POI患者仍有自然妊娠的机会，有生育要求者则应选用天然雌激素和孕激素治疗;无生育要求者在激素治疗过程中应告知采取避孕措施。具体应用参见国内外相关指南。激素补充可缓解围绝经期女性症状，但其对卵巢储备/功能是否有改善作用目前尚不清楚，亦有报道称其他激素类药物如脱氢表雄酮38、生长激素39 等具有卵巢功能保护作用，但仍需大量研究证实其安全性和

23、有效性。4.6生育相关问题管理生育保护、保留、保存主要针对肿瘤患者放化疗、手术、职业等因素所致的卵巢损伤及 POI/早绝经高风险人群。在充分考虑患者年龄、意愿、婚姻状况后，建议制定合适的方案。目前比较成熟的方案主要有胚胎冻存、成熟卵母细胞冻存等。卵巢移位、卵巢组织冻存再移植、促性腺激素释放激素激动剂、中医药等，可在一定程度上提升卵巢储备/功能减退患者的自然妊娠或辅助生殖技术的成功率。但这些技术的有效性有待进一步验证，部分技术的安全性和伦理问题也应受到重视。4.7前沿探索近年来，卵巢衰老的防治愈发受到重视。除了生育力保护和激素治疗等，科学家们进行了干细胞移植、卵巢体外激活、类卵巢、卵巢储备/功能

24、保护相关药物等探索。目前多数处于基础科研阶段，后期临床应用的安全性和可靠性有待进一步证实。延缓卵巢衰老、防治各因素导致的卵巢损伤仍任重道远。参与共识撰写专家(按姓氏汉语拼音字母排序):陈蓉(中国医学科学院北京协和医院)、段华(首都医科大学附属北京妇产医院)、郝敏(山西医科大学第二医院)，洪莉(武汉大学人民医院)、金力(中国医学科学院北京协和医院)、姜洁(山东大学齐鲁医院)、李佩玲(哈尔滨医科大学附属第二医院)、李志英(三峡大学仁和医院)、凌斌(中日友好医院)、史惠蓉(郑州大学第一附属医院)、王燕(湖北省妇幼保健院)、王薇(广州医科大学附属第一医院)、王永军(北京大学国际医院)、王武亮(郑州大学

25、第二附属医院)、吴洁(江苏省人民医院)、邬素芳(上海市第一人民医院)、薛敏(中南大学湘雅三医院)、薛凤霞(天津医科大学总医院)、郁琦(中国医学科学院北京协和医院)、杨欣(北京大学人民医院)、岳青芬(郑州大学附属洛阳市中心医院)、余志英(深圳市第二人民医院)、张蔚(武汉大学附属中南医院)、周坚红(浙江大学医学院附属妇产科医院)、朱根海(海南省人民医院)参考文献 1Couzin-Frankel Jeproductive BiologyFaulty DNA repair linked toovarian aging in mice and humansJScience，2013，339(6121):

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46、准提供虚假同行评审人信息。科技工作者在学术期刊发表论文如需推荐同行评审人，应确保所提供的评审人姓名、联系方式等信息真实可靠，坚决抵制同行评审环节的任何弄虚作假行为。5不准违反论文署名规范。所有论文署名作者应事先审阅并同意署名发表论文，并对论文内容负有知情同意的责任;论文起草人必须事先征求署名作者对论文全文的意见并征得其署名同意。论文署名的每一位作者都必须对论文有实质性学术贡献，坚决抵制无实质性学术贡献者在论文上署名。本“五不准”中所述“第三方”指除作者和期刊以外的任何机构和个人;“论文代写”指论文署名作者未亲自完成论文撰写而由他人代理的行为;“论文代投”指论文署名作者未亲自完成提交论文、回应评审意见等全过程而由他人代理的行为。728