(21)--利什曼病化学治疗的新进展.pdf

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1、.21 17991年5月第24卷第3期料。已建立了预测遗传异质性虫株在宿主内相互作用结果的理论模式,其可靠性尚待检验。特别需要了解遗传结构、遗传力和复杂流行病学特点(毒力和传播力)之间的遗传相关比。仁a Pr asitology29 96;222(sup ple):57一522(英文)徐建农节译瞿逢伊校(19 97年1月7日收稿)利什曼病化学治疗的新进展Chane eML摘要近十多年来利什曼病的化学治疗有明显的进展。一方面是 由于对药物如五价锑类的药代动力学有较多了解,另一方面是因采用了一些治疗利什曼病的新药,如amin oisi dn e。最令人关注的进展是 结合脂质的两性 霉素B,以很短的

2、疗程即显示疗效;另有研 究发现,结合免疫调节剂也颇有效。利什曼原虫的某些生化通路如其喋吟和 街醇代谢的通路与哺乳动物的不同。这些已用于探索抗利什曼病药物的新的作用靶点。关健词利什曼病化学治疗进展近年来,在利什曼病临床和实验治疗方面均有某些实质性的进步,使今后的发展充满了希望。本文就此进行概述。五价锑类从4 0 年代起,五价锑即为最广泛用 于治疗利什曼病的药物。目前治疗内脏利什曼病时的推荐剂量为 每日Zomgk/g,至少需 2 8天。最近有许多研究均论及对皮肤利什曼病最佳治疗方案。现已知道五价锑对引起皮肤损害的各种原虫的作用并不相同。如在危地马拉,墨西哥利什曼原虫对锑剂的敏感性就比巴西利什曼原虫

3、的差。粘膜利什曼病的治疗效果很差,有口腔和鼻腔 损害 的病人 更难治愈。Fa rnke等(1994)用葡萄糖酸锑钠每日2 0mgk/g长达2 8天和4 0天,仍未见明显的治疗效果。两性.素B两性霉素B乃是一种潜能很大的抗利什曼原虫药物,它能干扰利什曼原虫所特有的2 4一烷基 街醇,此种干扰可促使其浆膜孔的形成。因宿主的胆固醇也受两性霉素B的干扰,此药的选择性毒性较差。Mi sha r等(1 9 9 4)隔日用小剂量两性霉素B 7mg/kg,其效果优于五价锑日剂量Zomgk/g(分两次用药);12个月时的治愈率分别为4 0/4 0和25/4 0。两性霉素B治疗组仅出现轻度的毒性反应。Thakur

4、(1 9 9 4)用其与脂质的混合物降低了毒性反应,但两性霉素B的主要意义还在用于下述的药物传送系统。药物传送系统在利什曼病的治疗方法中,厂个令人 注目的进展是采用药物传送系统。3个独立的实验组都证明以脂质体包裹的锑剂用于啮齿动物模型,均有较高的抗利什曼原虫的效果。脂质体包裹的药物与未包裹的药物相比,减少 5 0%虫荷所 需的锑剂总量最高相差70 0倍。疗效的明显增加与脂质体的溶酶体趋性有关,脂质体以原虫寄生的组织和细胞内部位作为药物传送的目标(Heath等,1984)。但后来因锑剂包裹脂质体所显示的毒性而停止研究。另一方面,最初用于抗真菌感染的脂类结合的两性霉素B现已正式用于临床,在脂质体包

5、裹及街醇结合的两性霉素的实验研究中所示的优点正在显现。各种两性霉素制剂的毒性和疗效研究发现二者呈反比关系。Davidso n等(19 94)用脂质体两性霉素B(Ami Bs ome)在地中海地区治疗 内脏利什曼病,证 明该制剂具有一定的效果,总剂量约Zomg/kg和3omg/kg,分别用药22天和10天,3 1例免疫力正常的病例均治愈,未出现国外医学寄生虫病分册明显副反应;另治疗n例免疫受损的病例中有8例复发。在苏丹南部 的现场,用脂质体两性霉素B按总剂量1 5mgk/g,分1 0天用药,治疗失败率亦极低(Gr;,doni等,1 995)。虽然Tor r e一Cisne ros等(1 9 9

6、4)报告了用Ami Bs ome治疗1例皮肤利什曼病人,因 皮损四周局部药物浓度较低未获治愈,但实验研究表明脂质体包裹的药物治疗鼠皮肤利什曼病有效(New等,1 98 1)。一种不属脂质体,而为脂类的两性霉素制剂(Ampho ci l),系将两性霉素B和胆固醇硫酸盐按摩尔比值1:1制成的。以其在巴西治疗内脏 利什曼病 病人 得到治 愈。每日Zmgk/g连用7天的疗效颇 为理想,但将疗程缩至5天仍可治愈。治疗时可出现某些 急性反应,但可以用非类固醇的抗炎药物控制。5 0天后痊愈率为7 2%,而未加治疗的对照组仅9%。但是,用Amino si die n全 身性治疗美洲皮 肤 利什曼病的效果并不理

7、想,So to等(2 9 4 4)在哥伦比亚试 验发现,Aminosidine对巴拿马利什曼原虫引起的皮肤利什曼病的效果较差。在洪都拉斯的伯利兹对治疗当地主要 由巴西利什曼原虫引起的感染,效果也不使人满意,而且比用葡萄糖酸锑钠的疗效为差。但用此药治疗墨西哥利什曼原虫引起的皮肤 损害,却有一 些病例 治愈(He Pbu rn等,1994)。8一氨基喳琳类Amin 0 Sid in eAm in。、,dlne又名巴龙霉素,系一种氨基糖昔类抗菌素,以其治疗利什曼病是当前的一大发展。在肯尼亚,、印度和英国的研究表明,它是一种安全、有效、替代锑剂 的一线药物,可用 于锑剂治疗无效的 内脏利什曼病(O l

8、liaro邑Brye e son,1 9 9 3)。Ami:losidine的主 要缺点是治疗内脏利什曼病必 须全身用药,但用于 局部表面治疗皮肤利什曼病受 到关注。l E一()n等(1 9 9 2)报告用双盲法研究了治疗由硕大利什曼原.虫引起 的皮 肤利什曼病,Amin osidine局部治疗20天,其治愈率为7 7%,不 予治疗的对照组仅为2 7%,用的制剂是含5%或1 2%的甲基氯化节甲乙氧按(MB cL)。Amin osidine为一种大的有机分子,对皮肤 角质层的渗透性颇 差;MB CL是一种渗透增 强剂,加用的目的是增加Amin。-sidine的 渗透性。Br、:e e son(1

9、 9 87)报 告含MBC IJ的制剂在某些病人可引起疼痛。一种含有尿素的药物配方(Ne al等,19 94)用于实验 动物的研究,Brye es。n等(1 994)以其用 于I庙床治疗旧大陆的皮肤利什曼病病人,均获得较好疗效。在新大陆厄瓜多尔,用Am i no-s记ine加MBCL的配方,治疗可能是巴拿马利什曼原虫引起 的皮肤利什曼病病 例用药已知8一氨基唆琳类药 物在实验性治疗研究中有明显的抗利什曼原虫的作用。最近已用其化合物之一WR一6026进行了二期临床试验,仅5 0%(4/8)的病人经 治疗4周后痊愈。联合用药尽管只有很少的生物化学线索可作为选择联合用药的理论基础,但一些研究表明 了

10、临床试验中联合用药的可行性。对印度次大陆的 内脏利什曼病用五价锑的治疗时间至少需40天,采用以Aminosidine联合葡萄糖酸锑钠进行临床治疗试验,以探索是否能建立一种缩短疗程的方案。Tha ku r等(19 95)用Aminosidine每天1 2mg/kg合并葡萄糖酸锑钠每天2 0mgk/g,共2 0天,认为是一种安全而有效的代替葡萄糖酸锑钠 4 0 天用药的方法。Chunge等(19 90)在肯尼亚和Se aman等(19 93)在条件极差的苏丹南部分别进行的研究表明,这种联合用药的方法确可缩短疗程,并且比较经济。在利什曼病中最难对付的问题是弥散性皮 肤利什曼病(D CL)的治疗。Te

11、k lemariam等(1 9 94)采用葡萄糖酸锑钠和Aminosidine联合持续治疗至原虫消失后2个月,可使由埃塞俄比亚利什曼原虫引起的DCL皮肤损害愈合以及 特异的细胞免疫恢复;受治的3例患者经2 1个月的追踪观察无一复发。79 91年5月第24卷第s期尽管已有 许多报告用lAolpruniol与五价锑制剂联合治疗内脏利什曼病取得成功的结果,但在肯尼亚 的研究结果却让人对其疗效产生怀疑(Davidson等,1 9 9 3)。幽醉生物合成的抑制剂寄生虫独特生物化学通路的存在为有选择地抑制这些通路提供了可能性。在这方面利什曼原虫一个特点为有街醇生物合成通路,其街醇生物合成的主要特点是产生如

12、麦角街醇一类的24一烷基街醇,有人认为这些幽醇实际上就是两性霉素攻击的靶;但在利什曼原虫 街醇的生化合成过程中,这一中间阶段对抗真菌制剂也是敏感的;这种杀灭利什曼原虫的作用可能是其具毒性的中间体的积累或阻断原虫产生主要的最终产物。这些抗真菌制剂的临床应用效果已得到确认,它们多数可口服。生物化学的研究已发现有的抑制剂出现预期效果,如酮康哇就有聚集有毒的14a一甲基街醇 的作用(Goad等,198 5)。O llia ro等(2 9 9 3)认为其临床效果不太明显,可能因内源性街醇的生物合成受抑制而 吸收宿主的胆 固醇加以代偿所致。最近,Nv ain等(1 99 2)在危地马拉于 治疗时用安慰剂作

13、对照,发现 酮康哇对巴西利什曼原虫感染的疗效极差,而本妥司登的疗效颇好。感染墨西哥利什曼原虫的病例以抗真菌药物治疗,疗效颇佳,9例病人中8例的症状改善。抗真菌制剂表面用药治疗皮肤利什曼病亦有一定的疗效。La ri b等(199 5)在沙特阿拉伯对咪康哇和克霉哇治疗硕大利什曼原虫引起的皮肤损害的疗效作比较,发现克霉哇的疗效较佳。嗦吟代谢到 目前为止,所观察的寄生性原虫自身都不能从头重新合成嗦吟,必须依赖于宿主体内现成的嚎吟。有关代谢研究发现,次黄嚓吟鸟嗓吟磷酸核糖转移酶(H G PR T)在嗦吟的补救中起关键作用。这种酶对毗哇 嗜咤类如别嗓吟有高度亲和力,其代谢的类似 物可掺入RN A,最终破坏

14、蛋 白质的合成。别嗓吟作为一种抗利什曼原虫药物的研究相当广泛,但其结果却常相矛盾,一般未获良好疗效。可能因其排泄很快,致使很难维持有效的血清浓度。免疫治疗有大量的实验结果表明,干扰素一y(I FN-为能激活巨噬细胞以杀死细胞内寄生的利什曼原虫。I FN一了亦联合锑剂用于治疗 内脏利什曼病。在巴西a Bdao r等(19 90)每天用五价锑Zomg加重组I FN一下 3 5一500拼g连续10一28天对病人进行治疗。用锑剂常规方法治疗无效的8例病人中,有6例用锑剂合并 I FN-y治疗得到治愈,且随访亦未见 出现症状;另对以往无治疗史的9例病人中有8例治愈。在印度Sunda r等(1 9 9 4

15、)对以往治疗无效的巧例病人,用联合疗法治疗,在存活的1 3例病人中有9例痊愈。Bada ro等(1 99 4)用重组的人颗粒细胞-巨噬细胞群刺激因子(GM一SCF)治疗1 0天后再合并锑剂治疗 2 0夭治疗的2 4例急性内脏利什曼病病人,结果所有病人在3个月时原虫完全消失。展望近十年来,由于对新药联合使用以及更科学和有效地应用现有药物,利什曼病的治疗有明显的进展。但应当看到以往的发展步伐非常缓慢。有的药物用于临床前已知其有高水平抗利什曼原虫作用达二、三十年。为此,希望今后能更加注意药物在治疗方面 的开拓和利用。AnnTr opMedPa r a sitol1996;89(l):3 7一43(英文)乐文菊节译王捷校(1 996年11月收稿)