(46)--成人过敏性鼻炎哮喘综合征的协同诊治研究进展.pdf

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1、综述成人过敏性鼻炎哮喘综合征的协同诊治研究进展Research progress of collaborative diagnosis and treatment of adultcombined allergic rhinitis and asthma syndromeDOI:10 3877/cma j issn1674-6902 2012 06016作者单位:400016重庆，重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科通讯作者:郭述，E-mail:jiangjinyue001163 com【关键词】支气管哮喘;过敏性鼻炎;诊断;治疗中图法分类号:R562 2+5文献标识码:A过敏性鼻炎(a

2、llergic rhinitis，AR)和支气管哮喘(bronchial asthma，BA)均为呼吸道常见的过敏性疾病，二者往往同时并存，并相互影响1。AR 和 BA 除了临床表现不同外，在病因学、发病机制、病理改变等方面均极为相似。近年来两病的发病率逐年上升，已成为全球性健康问题2，世界变态反应组织(World Allergy Organization，WAO)为此正式提出过敏性鼻炎一哮喘综合征(combined allergic rhinitis and asthma syndrome，CARAS)这一新的医学诊断术语1，并指出上下呼吸道疾病需要整体对待，进行联合诊断和联合治疗，如此可同

3、时提高两病的诊断准确率和减少药物的重复使用，从而大大减少误诊率并提高了临床疗效。一、流行病学及治疗现状国内外已有大量流行病学资料证实了 AR 与 BA 的的相关性。AR 患者中大约有 20%38%合并 BA，明显高于普通人群中 BA 的发病率(2%5%);而 BA 患者中约有 60%78%伴有 AR，是普通人群的 4 16 倍(5%20%)3。这些数据很可能还低估了 AR 的发病率，因为部分患者因不重视疾病的症状而未就医。Pedersen 等4 调查了7662 例各年龄段同患 AR 和 BA 的患者，发现有 49%的患者先出现 AR 的症状，且 AR 患者即使不伴有 BA 都普遍存在气道高反应

4、性(bronchialhyperresponsiveness，BHR)，以后发展为 BA 的风险也大大增加3。虽然 AR 及 BA 的发病率逐年升高，但国内外流行病学资料显示，目前仅有少部分患者得到正确的诊断，其中仅有不到 10%的患者接受了规范的联合治疗。由于未能建立 CARAS 的临床诊断，部分患者仅治疗上或下气道疾病，常常是呼吸科治疗 BA，忽视 AR 的局部症状;耳鼻喉科治疗 AR，但对下呼吸道慢性炎症的认识不足;由于缺乏对两者的统一认识和综合管理，因此造成两者未得到同时治疗而久治不愈。另外还有一部分患者虽明确诊断 AR 和 BA，但常常是当做两种疾病分开治疗，未能接受规范的联合治疗方

5、案，出现治疗重复和药物叠加等情况，从而导致患者经济负担加重、依从性和疗效差、副反应发生率增加等。基于此现状，临床医师有必要掌握 CARAS 的规范诊断及治疗方案，以提高诊治水平和改善治疗效果。二、AR 与 BA 的关系目前已有大量研究表明，AR 和 BA 之间有密切联系，两者除病变部位和临床表现不同外，在病因学、解剖生理、发病机制和病理改变等方面均极为相似，许多患者常先后或同时患 AR 和 BA，且二者相互影响。1 病因:AR 和 BA 均同时受遗传因素和环境因素的双重影响。遗传因素表现为患者多为特应性个体，常有过敏家族史，环境因素主要包括各种变应原、刺激性气体、病毒感染、居住的地区、居室的条

6、件、职业因素、气候、药物、运动、食物以及食物添加剂、饮食习惯、社会因素甚至经济条件等，均可导致二者的发生和发展。055中华肺部疾病杂志(电子版)2012年12月 第5卷第6期 Chin J Lung Dis(Electronic Edition)，December 2012，Vol 5，No6良2 解剖生理:呼吸道起于鼻腔，终止于肺泡，上下呼吸道之间管腔相通、黏膜连续，解剖结构和生理功能上呈连续性和相似性，因此鼻和支气管及肺的关系非常密切。AR 和 BA 是气道不同部位的变态反应性疾病，是“一个气道，一种疾病”。实验证明在 CARAS 患者中，上或下呼吸道过敏原激发试验均可导致呼吸道的另一端发

7、生炎症反应。3 发病机制:AR 和 BA 均为慢性过敏性炎症性疾病，二者通常由相同过敏原引起，其发病机制均与型变态反应有关。调查发现 CARAS 患者的 AR 症状常常在 BA 之前发生5，目前主要有以下三种学说共同解释这一现象发生的机制6:鼻后滴漏综合征:由于解剖学因素，AR 患者的鼻内炎性分泌物可以经鼻后孔和咽部流入或吸入肺内，称为“鼻后滴漏综合征”7。特别是仰卧位睡眠时鼻内炎性分泌物流入气道，极可能是 AR 发展为 BA(特别是夜间 BA)的重要原因;鼻-支气管反射:由自主神经介导，传入神经为三叉神经，传出神经为迷走神经。当鼻和鼻窦黏膜上的三叉神经末梢受到刺激兴奋时，能反射性地引起支气管

8、平滑肌收缩，导致支气管内阻力增加和肺顺应性降低，甚至氧分压降低，出现 BA 的临床表现;呼吸方式的改变:鼻是气体进出体内的门户，对空气的过滤、加温、湿化可保持下呼吸道内环境的稳定。当 AR 患者鼻塞、张口呼吸时，这种保护防御机制削弱而使下呼吸道稳定的内环境遭到破坏，并使变应原直接进入下气道导致炎症。4 病理改变:病理学已经证实在上、下呼吸道的慢性过敏性炎症是相似的，均有大量的嗜酸性细胞浸润、淋巴细胞增多、杯状细胞增生、上皮下微循环丰富和血浆的大量渗出。综上所述，可以认为 AR 与 BA 为同一疾病在不同部位的不同表现8，世界变态反应组织(WAO)提出 CARAS 这一新的医学诊断术语，目的正是

9、为了提高 AR 和 BA 的诊断准确率及治疗有效率。三、诊断CARAS 的诊断即是 AR 和 BA 的联合诊断1。由世界卫生组织(World Health Organization，WHO)制订的 AR 及其对 BA 的影响指南(allergic rhinitis and its impact on asthma 2001，ARIA2001)及其2008 年和 2010 年的修订版均强调临床医生在发现患者存在 AR 或 BA 相关症状时，应对上、下呼吸道同时进行检查评估9:即所有 AR 均应该通过仔细询问病史、症状和体征来判断是否合并下呼吸道症状，对怀疑者应进行支气管激发试验或支气管舒张试验以

10、判断是否同时合并 BA;所有BA 患者均应询问有无间歇或持续的鼻部症状，同时应进行鼻镜检查，必要时做过敏原皮肤点刺试验、血清特异性 IgE 测定、特异性鼻黏膜激发试验等进行判别。具体如下:1 病史:具有典型的过敏症的病史:包括过敏性疾病家族史、本人婴幼儿湿疹或 BA 病史。2 临床症状:主要表现为上、下呼吸道的过敏症状。(1)上气道症状:包括鼻痒、喷嚏、流清鼻涕、鼻塞等四大症状，要求必须要有 2 项以上(含2 项)，并且要求每天症状持续或累计在 1 h 以上，常在早晨加剧10。(2)下气道症状:反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运

11、动等有关;上述症状可突然发作，经治疗可缓解或自行缓解;除外其它疾病引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽11。(3)常见合并症:过敏性结膜炎，伴有眼痒、流泪等，或伴有结膜充血、水肿;鼻窦炎;鼻息肉。3 体征(1)鼻部体征:典型的体征为鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔水样分泌物。其它体征有鼻部横向皱褶、过敏性黑眼圈、揉鼻动作(喻为过敏性敬礼)等。(2)肺部体征:BA 发作时双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相长。4 辅助检查(1)过敏原皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)主要观察点刺后的速发相过敏反应，是目前诊断 CARAS(尤其是 AR)的主要指标之一，可以在短时间内同时检查多种

12、过敏原12，对判断患者的过敏原种类和对过敏原的过敏程度有帮助。目前 SPT 在临床上已广泛应用，因此对所有怀疑CARAS 的患者在有条件时均应行 SPT。皮试结果可疑时，可以根据病史和皮试结果选择相应过敏155中华肺部疾病杂志(电子版)2012年12月 第5卷第6期 Chin J Lung Dis(Electronic Edition)，December 2012，Vol 5，No6原进行特异性鼻黏膜或支气管激发试验或特异性 IgE 检测。(2)血清过敏原特异性 IgE 检测:通过放射过敏原吸附试验(radioallergo-sorbent test，RAST)、酶联免疫吸附试验(enzyme

13、-linked immunosorbent assay，ELISA)等测定血清特异性 IgE，可作为CARAS 的诊断依据之一，其诊断价值与点刺试验相似13。但该检查价格较贵，我国大多数医院不具备检测该指标的条件，故不将其作为必查项目。ARIA2010 建议对于 SPT 试验阴性但强烈提示过敏者，建议行血清过敏原特异性 IgE 检测14。鼻分泌物检测 IgE 比血清检测的诊断价值高，这主要是 IgE 可以在鼻黏膜局部合成，在血清含量增高之前即可增加，因此在有条件的情况下适合于AR 早期诊断。(3)过敏原鼻黏膜激发试验:该试验具有较高特异性，是诊断 AR 的金标准，但由于该试验目前尚未标准化，较

14、少用于临床诊断15。(4)支气管激发试验、舒张试验、PEF 变异率测定 这几种试验在 BA 的诊断中具有重要意义，对于临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)的诊断，应至少具备下列 1 项试验阳性:支气管激发试验或运动激发试验阳性;支气管舒张试验阳性 FEV1增加12%，且 FEV1增加绝对值200 ml;流量峰值(pulsed electric fields，PEF)昼夜(或 2 周)变异率20%11。根据以上病史、典型临床表现及相关免疫学及气道反应性的阳性结果可建立诊断。根据不同患者的病情，可将 CARAS 的病情分为三个阶段:单纯 AR，不伴 BHR 也无 BA;AR 伴有气道高反应性，但

15、无 BA 症状;AR 伴有 BA 和 BHR。据此，可以认为 AR 是 CARAS 的早期阶段，而不应仅仅视为发展为 BA 的危险因素。四、治疗策略ARIA2010 建议对同时患有上、下呼吸道疾病的患者，应采用综合治疗，上下呼吸道同治，以使疗效和安全性最佳化。因此一旦确诊 CARAS 就应立即启动联合治疗。1 避免接触过敏原:尽量避免明确或可疑的过敏原可以减轻鼻部症状、改善 BA 症状及肺功能。2 糖皮质激素治疗:糖皮质激素被推荐为治疗 CARAS 的一线药物，但对于糖皮质激素的具体使用方法目前尚存在争议，主要有以下两种建议:(1)上、下呼吸道联合吸入糖皮质激素:越来越多的研究表明经鼻吸入糖皮

16、质激素可同时控制CARAS 患者的上下呼吸道炎症，降低气道高反应性，减少因 BA 急性发作而看急诊和住院的次数6，16。一旦患者被确诊为 CARAS，就应借助特殊的口鼻两用雾化罐，采用经鼻吸入糖皮质激素同时进行上、下呼吸道的联合抗炎治疗。这种方法至少有以下益处:可提高治疗指数，避免药物的重复使用，降低吸入糖皮质激素的剂量和减少副作用;简化治疗程序，从而提高治疗依从性;降低医疗费用;通过联合治疗一个阶段后，即可仅通过控制 AR 来预防 BA 发作，使 BA 的防治更为主动和简单17。(2)鼻内激素(intranasal corticosteroids，INCS)联合气道吸入型激素(inhaled

17、 corticosteroid，ICS):目前，仍有部分学者认为单用经鼻吸入糖皮质激素治疗 CARAS 的偱证医学证据不足，需要更多的研究来证实经鼻吸入糖皮质激素治疗对 BA 控制的有效性。因此在更多的证据尚未出来之前，仍然推荐使用鼻内激素联合气道吸入型激素治疗，以确保肯定的疗效。当患者的症状得到有效控制后，医生应根据患者的病情酌情减量，适当时候可考虑停药。3 抗变态反应药物(1)抗组胺药物:主要用于控制 AR 症状，但该类药物是否能直接控制 BA 症状目前尚有争议，但其可以通过对上气道过敏性炎症的有效控制从而达到预防 BA 发作和减轻 BA 症状的目的。因此仍然推荐 CARAS 患者将抗组胺

18、药作为一线治疗药物18。ARIA2010 已推荐使用疗效/安全性比值高的新一代的口服组胺 H1 受体拮抗剂14，如氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪等。(2)白三烯受体拮抗剂(leu kotriene receptor antagomists，LTRA):在吸入激素和抗组胺药物的基础上联用 LTRA，能减轻鼻部及 BA 症状、改善肺功能、减少 BA 的恶化19。LTRA 的适应症:255中华肺部疾病杂志(电子版)2012年12月 第5卷第6期 Chin J Lung Dis(Electronic Edition)，December 2012，Vol 5，No6作为 CARAS 患者的联合治疗药物之

19、一:可以减少每日吸入激素的剂量，并能够提高吸入激素治疗的临床疗效11;不愿意或不能使用吸入糖皮质激素的 CARAS 患者可使用该制剂14。4 特异性免疫治疗(allergy-specific immunotherapy，SIT):俗称“脱敏疗法”，是治疗 CARAS 的重要疗法之一。研究证实该疗法能改变 CARAS 的自然进程并可在停止治疗后维持数年的疗效，对于 CARAS 早期患者进行脱敏疗法可明显降低 BA 发作的风险。临床上主要针对尘螨和各种花粉进行脱敏治疗，目前主要有皮下免疫治疗、舌下免疫治疗、鼻内免疫治疗等几种方式20，由于舌下免疫治疗避免了反复注射的麻烦和痛苦，因此更容易让患者接受

20、，但需要更多的研究来比较舌下免疫治疗是否和皮下免疫治疗具有相同的疗效。5 抗 IgE 治疗:使用一种针对人类 IgE 的重组单克隆抗体(商品名 Xoalir)，可降低血清游离IgE 水平，在治疗 CARAS 患者中已经取得了显著疗效。2003 年 5 月正式获 FDA 批准上市。Xoalir的临床剂量是 125 375 mg，每次剂量根据体重及 IgE 浓度确定，皮下注射，每 2 4 周 1 次。该药可同时改善 CARAS 的上呼吸道和下呼吸道的症状，显著改善患者的生命质量21。ARIA2010 推荐的适应症:体内有一种明确的 IgE 依赖的变应原成分的 CARAS 患者，尽管给予口服药物治疗

21、并适当的避免接触变应原，但症状仍不能控制，建议使用抗 IgE 的单克隆抗体治疗。但目前该药在中国尚未广泛应用于临床，可能与其价格等因素及临床医生对其的知晓情况有关。6 对症治疗:除了对上、下气道的炎症进行联合治疗外，还应对上、下气道的不同症状进行相应对症治疗，以提高整体治疗疗效。如使用-肾上腺素能受体激动剂减轻鼻黏膜血管充血从而减轻鼻塞症状;使用 2-肾上腺素能受体激动剂缓解支气管平滑肌痉挛从而缓解 BA 患者急性发作症状;使用抗生素治疗鼻窦炎患者可改善下呼吸道症状;通过鼻部手术治疗合并鼻息肉或鼻窦炎的BA 患者可减少 BA 的发作次数22。7 患者健康教育:尽管 CARAS 不能根治，但通过

22、有效的管理，通常可以提高患者的依从性及疾病的自我管理能力，实现疾病的控制，因此对患者的教育举足轻重。教育内容:通过长期规范治疗能够有效控制 CARAS;避免诱发、触发因素的方法;CARAS 的本质、发病机制;CARAS的长期治疗方法;药物吸入装置及使用方法;自我监测;AR和 BA 发作的征兆和自我处理方法，如何及何时就医;定期随访等。从医学的角度来看，上、下呼吸道是一个连续的统一体，AR 和 BA 是同一病理基础在不同部位的不同表现8。因此我们使用 CARAS 这一新的医学诊断术语称对两病进行联合诊断和联合治疗，可以提高两病的诊断准确率和提高临床疗效。CARAS 的有效治疗与控制同时与医生和患

23、者两方面因素有关:对于临床医生来说，应建立“同一气道，同一疾病”的观念，掌握两病协同诊治的方法，一旦患者确诊 CARAS，就应根据不同的临床分期选择合适的治疗方案:单纯 AR(轻度)患者:尽量避免接触过敏原，进行健康教育，按需选择 INCS、口服抗组胺药、LTRA(任选 1 种);单纯 AR(中-重度)患者:在以上治疗基础上，按需增加 1 种或多种以上药物(其中 INCS 为首选)，有条件者可行脱敏治疗;AR 伴气道高反应性，但无 BA 症状患者:在的治疗基础上若仍反复发作，建议加用 ICS;AR 伴 BA 和气道高反应性:避免接触过敏原、患者健康教育，选择联合使用 INCS 和ICS 或借助

24、口鼻两用雾化罐经鼻吸入糖皮质激素，按需加用抗组胺药物、LTRA，经以上治疗仍难以控制者可考虑抗 IgE 治疗。规范的协同诊治不仅能有效控制上、下气道的症状，同时能降低医疗费用、降低药物副作用、改善预后。对于患者来说，应在医务人员的帮助下学会疾病的自我管理，同时保证良好的依从性，与医生或医疗小组之间建立良好的伙伴关系。这样，在医患双方的共同努力下，最终实现疾病的有效控制，提高生活质量。参考文献1Rhinitis and Asthma:“Combined Allergic Rhinitis and Asthma Syndrome”EB/OL World Allergy Organization(W

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