重排和抗原递呈-抗原识别受体的基因重排及受体多样性的产生-医学免疫学课件.ppt

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1、抗原识别受体的基因重排及受体多抗原识别受体的基因重排及受体多样性的产生样性的产生 T、B细胞都用其抗原识别受体识别抗原细胞都用其抗原识别受体识别抗原B细胞：细胞：B cell receptor(BCR)T细胞：细胞：T cell receptor(TCR)淋巴细胞抗原识别特点淋巴细胞抗原识别特点：究竟什么样的病原微生物能够突破机体究竟什么样的病原微生物能够突破机体的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫应答系统必须形成一个巨大的抗原受体库，应答系统必须形成一个巨大的抗原受体库，以便能

2、够识别所有可能的外来抗原物质。以便能够识别所有可能的外来抗原物质。问题：问题：为什么人产生的抗体比他自身携带的为什么人产生的抗体比他自身携带的总的基因数还要多？总的基因数还要多？人可以表达的抗原受体约为人可以表达的抗原受体约为10101212个，个，人的基因总数仅为人的基因总数仅为3 35 5万个。万个。一、一、BCR BCR重排的发现重排的发现BCRBCR或抗体由可变区和恒定区组成，其多样性或抗体由可变区和恒定区组成，其多样性主要是由可变区决定的主要是由可变区决定的 可变区多样性是怎样产生的可变区多样性是怎样产生的?抗体多样性的两种假说：抗体多样性的两种假说：体细胞突变假说体细胞突变假说 B

3、 B细胞发育过程中发生了突变，导致生成的细胞发育过程中发生了突变，导致生成的BCRBCR或者抗或者抗体变成许多种体变成许多种基因片段重排假说基因片段重排假说 DreyerDreyer和和BennettBennett于于19651965年提出，即两个基因一条多年提出，即两个基因一条多肽链理论。他们认为肽链理论。他们认为BCRBCR由两类基因片段组成，一类编由两类基因片段组成，一类编码码BCRBCR的的V V区，一类编码区，一类编码BCRBCR的的C C区。区。V V区基因含有多个基区基因含有多个基因片段，只有其中一个片段与因片段，只有其中一个片段与C C区形成抗体。区形成抗体。？重排现象的实验证

4、明重排现象的实验证明 对对小小鼠鼠胚胚系系DNADNA和和骨骨髓髓瘤瘤细细胞胞V V和和C C基基因因的的DNADNA做做序序列列分分析析，发发现现在在重重排排后后的的V V区区和和C C区区基基因因不不是是直直接接拼拼接接在在一一起起的的，由由此此发发现现了了J J(joining)(joining)基因片段和基因片段和D D（diversitydiversity）基因片段。）基因片段。二、产生二、产生BCRBCR多样性的机制多样性的机制 多样性机制之一：基因片段的重排多样性机制之一：基因片段的重排每条编码轻链和重链可每条编码轻链和重链可变区的基因都由数个基变区的基因都由数个基因片段组成因片

5、段组成。k k链：链：40（Vk k）x5（Jk k）=200个个Vk kl l链：链：30（Vl l）x4（Jl l）=120个个Vl l重重链：链：40（VH H）x25（DH H）x6（JH H）=6000个个VH H转录方向相同的转录方向相同的VJ是主是主要形式，环出的片段形要形式，环出的片段形成成signaljoint，保留在，保留在染色体上的片段形成染色体上的片段形成codingjoint.V区基因的重组由几种区基因的重组由几种V(D)J重重组酶协调完成，负责剪切和连组酶协调完成，负责剪切和连接工作。接工作。RAG1/RAG2：重组活化基因 Ku70/Ku80：DNA修复因子 DN

6、A-PK：DNA依赖蛋白激酶K Artemis：核酸酶 TdT：末端脱氧核糖核酸转移酶 DNA ligase IV：DNA连接酶IV XRCC4：DNA修复蛋白k k链：链：40（Vk k）x5（Jk k）=200个个Vk kl l链：链：30（Vl l）x4（Jl l）=120个个Vl l重链：重链：40（VH）x25（DH）x6（JH）=6000个个VH 理理论论上上将将产产生生6000 x(2006000 x(200120)=1.9x10120)=1.9x106 6个个不不同同抗抗原原特特异异性性的的抗抗体体，实实际际上上要要少少一一些些。因因为为并并不不是是所所有有的的V V基基因因都

7、都以以同同样样频频率率使使用用，并并不不是是所所有有的的轻轻链链重重链配对都能成功。链配对都能成功。多样性机制之二：重链轻链随机组合多样性机制之二：重链轻链随机组合多样性机制之三：基因片段结合处的变化多样性机制之三：基因片段结合处的变化 基因重排和轻重链随机组合理论上仅能基因重排和轻重链随机组合理论上仅能产生产生1.9x101.9x106 6个不同抗原特异性的抗体，远个不同抗原特异性的抗体，远远低于实际抗体数。基因片段在结合处的远低于实际抗体数。基因片段在结合处的变化大大增加了多样性。变化大大增加了多样性。多样性机制之四：多样性机制之四：体细胞高突变（体细胞高突变（Somatic Hyperm

8、utation,SHM)Somatic Hypermutation,SHM)对抗体可变区的序列分析对抗体可变区的序列分析 抗体的亲和力成熟抗体的亲和力成熟(affinitymaturation)SHMSHM的发生的发生1.单链单链DNA上的胞苷在上的胞苷在AID的作用下转变为尿苷，的作用下转变为尿苷，dC:dG形成形成dU:dG错配错配2.uracil-N-glycosylase（UNG)除去除去dU3.APE1（脱嘌呤（脱嘌呤/脱嘧啶脱嘧啶核酸内切酶核酸内切酶1）使）使DNA的一的一条链形成缺口条链形成缺口4.Mismatchrepair(MMR)蛋白识别蛋白识别G-U错配碱基或错配碱基或G

9、-缺失碱基缺失碱基5.经经Error-proneDNApolymerases修复，导致突修复，导致突变变（在胞嘧啶位置或相邻（在胞嘧啶位置或相邻位置）位置）多样性机制之五：多样性机制之五：类别转换（类别转换（isotype switchisotype switch）B B细细胞胞恒恒定定区区的的基基因因在在B B细细胞胞成成熟熟后后仍仍然然改改变变。所所有有的的B B细细胞胞最最开开始始都都表表达达IgMIgM，之之后后表表达达的的抗抗体体可可以以是是IgGIgG，IgAIgA和和IgEIgE，这这种种变变化化叫叫做做类别转换。类别转换。轻链不产生类别转换。轻链不产生类别转换。免疫球蛋白免疫球

10、蛋白C C区基因区基因:200 200 kbkb长长。每每个个C C区区基基因因又又分分成成几几个个外外显显子子，每每个个外外显显子表达一个恒定区功能域。子表达一个恒定区功能域。类别转换与类别转换与V V区基因重排不一样。区基因重排不一样。第第二二，类类别别转转换换仅仅仅仅引引起起抗抗体体的的类类别别而而不不是是特特异异性性变化；变化；第第三三，类类别别转转换换在在B B细细胞胞受受到到抗抗原原激激活活之之后后产产生生，而而不不是在是在B B细胞发育过程中产生；细胞发育过程中产生；第四，类别转换不是随机的，而是由第四，类别转换不是随机的，而是由T T细胞调节的。细胞调节的。第一，所有类别转换的

11、产物都是具有功能的；第一，所有类别转换的产物都是具有功能的；CSRCSR和和SHMSHM都在都在B B细胞的生发中心发生细胞的生发中心发生2008.8抗体多样性的发育控制抗体多样性的发育控制1.1.骨髓中形成初级抗体骨髓中形成初级抗体库库抗体基因片段在与抗原抗体基因片段在与抗原无关的情况下装配起来，无关的情况下装配起来，这样的抗体对抗原具有这样的抗体对抗原具有低亲和力。低亲和力。2.2.外周形成次级抗体库外周形成次级抗体库在抗原的驱使下产生的在抗原的驱使下产生的变化，对该抗原具有低变化，对该抗原具有低亲和力的亲和力的B B细胞就会发细胞就会发生体细胞突变，形成高生体细胞突变，形成高亲和力的亲和

12、力的B B细胞。细胞。问题：问题：为什么免疫系统要用两种机制改变为什么免疫系统要用两种机制改变体细胞使抗体增加多样性？体细胞使抗体增加多样性？微微生生物物和和它它们们的的分分泌泌物物是是免免疫疫系系统统的的主主要要防防御御对对象象。因因为为微微生生物物生生长长速速度度比比脊脊椎椎动动物物快快许许多多倍倍，因因此此微微生生物物产产生生突突变变体体的的速速度度可可以以很很快快，如如果果免免疫疫球球蛋蛋白白仅仅是是由由胚胚系系基基因因编编码码的的，那那么么脊脊椎椎动动物物就就无无法法对对付付抗抗原原飞飞速速的的变变化化，体体细胞多样性使得机体不受限制地产生抗体。细胞多样性使得机体不受限制地产生抗体。

13、三、三、TCRTCR的基因结构和多样性的产生的基因结构和多样性的产生BCRBCR和和TCRTCR都是识别抗原，那么都是识别抗原，那么TCRTCR的的基因结构和多样性的产生究竟是否和基因结构和多样性的产生究竟是否和BCRBCR相似呢？相似呢？（1 1）TCRTCR和和BCRBCR的相似之处的相似之处 TCRTCR结构类似免疫球蛋白，与免疫球蛋白有结构类似免疫球蛋白，与免疫球蛋白有30-35%30-35%同源性。同源性。与与BCRBCR一样，两种一样，两种TCRTCR都含可变区和恒定区。都含可变区和恒定区。TCRTCR结构与免疫球蛋白结构与免疫球蛋白的的FabFab类似类似 TCRTCR的基因的组

14、成方式与免疫球蛋白基因基本一样。的基因的组成方式与免疫球蛋白基因基本一样。a a链链和和g g链基因类似轻链，有链基因类似轻链，有V V和和J J基因片段。基因片段。b b链和链和d d链基因类似链基因类似重链，有重链，有VDJVDJ基因片段基因片段。TCRTCR的胚系基因结构的胚系基因结构（b,gb,g链基因在第链基因在第7 7号染色体上号染色体上，a,da,d链基因在第链基因在第1414号染色体上号染色体上）TCRTCR也是通过体细胞重排变为多样性的也是通过体细胞重排变为多样性的 TCRTCR的重排的机制与免疫球蛋白一样，也具有的重排的机制与免疫球蛋白一样，也具有7 7核苷核苷酸和酸和9

15、9核苷酸的重组识别信号，并遵守核苷酸的重组识别信号，并遵守12/2312/23碱基规则碱基规则。（2 2）TCRTCR和和BCRBCR的区别的区别 TCR TCR也具有连接多样性，且变化更大。也具有连接多样性，且变化更大。编码编码TCRTCRb b链的链的D D基因片段分在两处，这样会增加其基因片段分在两处，这样会增加其有效重排的机会有效重排的机会编码编码a a链的链的J J基因片段比抗体多，也会增加有效重排基因片段比抗体多，也会增加有效重排的机会的机会TCRTCR没有分泌形式，总是膜蛋白，而抗体没有分泌形式，总是膜蛋白，而抗体分膜型分膜型IgIg和分泌型和分泌型Ig Ig TCRTCR最大的

16、不同于最大的不同于BCRBCR的地方是它不产生体细的地方是它不产生体细胞突变。胞突变。为什么？为什么？T T细胞仅是识别细胞结合的抗原。这些抗原局部浓细胞仅是识别细胞结合的抗原。这些抗原局部浓度很高，度很高，不需要不需要T T细胞的亲和力通过体细胞突变增加。细胞的亲和力通过体细胞突变增加。成熟的成熟的T T细胞不能识别自身抗原，而体细胞突变后可细胞不能识别自身抗原，而体细胞突变后可能会产生自身反应性。和能会产生自身反应性。和B B细胞不一样，自身反应的细胞不一样，自身反应的T T细胞可以直接引起疾病，因此细胞可以直接引起疾病，因此T T细胞细胞不应该不应该通过体细胞通过体细胞突变。突变。TCR

17、TCR和和BCRBCR多样性的异同多样性的异同重点：重点：产生产生BCRBCR和和TCRTCR多样性的机制和区别多样性的机制和区别抗原提呈抗原提呈 antigen presentation抗原提呈是抗原提呈是T T细胞需要的细胞需要的 T T细胞识别抗原的方式有别于细胞识别抗原的方式有别于BCRBCR及其及其抗体（识别线性抗原肽、抗体（识别线性抗原肽、MHCMHC限制性）限制性）一一些些细细胞胞能能够够识识别别摄摄取取抗抗原原，加加工工处处理理抗抗原原蛋蛋白白质质，使使其其降降解解成成小小肽肽，并并由由细细胞胞的的MHCMHC分分子子将将肽肽运运送送到到细细胞胞表表面面供供T T细细胞胞识识别

18、别，这这样样的的过过程程称称为为抗原提呈。抗原提呈。内容：内容：一、抗原的处理和提呈过程一、抗原的处理和提呈过程二、抗原提呈细胞二、抗原提呈细胞一、抗原的处理和提呈过程一、抗原的处理和提呈过程1 1、外源性抗原和内源性抗原、外源性抗原和内源性抗原 胞浆内的抗原称为内源性抗原，通过吞噬小体进入细胞胞浆内的抗原称为内源性抗原，通过吞噬小体进入细胞的抗原为外源性抗原的抗原为外源性抗原2 2、两类、两类MHCMHC分子结合的肽来源不同分子结合的肽来源不同 MHC IMHC I类分子结合来源于胞浆蛋白的肽类分子结合来源于胞浆蛋白的肽 MHC IIMHC II类分子结合膜结构小泡中的肽类分子结合膜结构小泡

19、中的肽 I I类类和和IIII类类分分子子提提呈呈的的肽肽分分别别由由CD8CD8或或CD4CD4 T T细胞识别细胞识别3 3、MHC IMHC I类分子提呈肽的过程类分子提呈肽的过程 蛋白质要想变成可以被蛋白质要想变成可以被MHC IMHC I类类分子结合的肽，首先胞浆内的蛋白分子结合的肽，首先胞浆内的蛋白要被降解成肽片段。要被降解成肽片段。怎样降解？怎样降解？Nobel Prize in Chemistry for 2004“for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradationAaron CiechanoverAvram

20、HershkoIrwin Rose细胞用泛素细胞用泛素(ubiquitin)/蛋白酶体蛋白酶体(proteasome)系统降解蛋白质系统降解蛋白质泛素是泛素是7676个氨基酸组成的多肽，负责给要降个氨基酸组成的多肽，负责给要降解的蛋白加上标签。解的蛋白加上标签。泛素加标签的步骤：泛素加标签的步骤：1 1、泛素末端羧基通过硫酯、泛素末端羧基通过硫酯键与泛素活化酶（键与泛素活化酶（E1)E1)结合。结合。2 2、泛素、泛素-E1-E1然后与泛素交然后与泛素交连酶（连酶（E2)E2)上的巯基结合上的巯基结合转移到转移到E2E2上形成泛素上形成泛素-E2-E2。3 3、泛素、泛素-E2-E2然后在泛素

21、蛋然后在泛素蛋白连接酶（白连接酶（E3E3）的作用下）的作用下与要降解的蛋白的赖氨酸与要降解的蛋白的赖氨酸e e氨基结合，形成泛素氨基结合，形成泛素-蛋蛋白。白。4 4、更多的泛素加到泛素、更多的泛素加到泛素-蛋白上形成蛋白降解标签蛋白上形成蛋白降解标签蛋白酶体负责将蛋白降解成肽片段蛋白酶体负责将蛋白降解成肽片段 蛋白酶体的核心为20S的复合物，含两组多肽。在圆桶形的两头，有两个a环，每个环含7个不同的多肽。在圆桶形的中间，有两个b环，每个环含7个不同的多肽。蛋白酶体6个活性部位位于3个b亚基上（b1,b2,b5）在蛋白酶体圆桶的最外端有两个在蛋白酶体圆桶的最外端有两个19S19S蛋白帽。每蛋

22、白帽。每个个19S19S帽由帽由2020个亚单位组成。个亚单位组成。19S 19S的帽和的帽和20S20S的蛋白酶体核心组合成的蛋白酶体核心组合成26S26S的蛋白的蛋白酶体。酶体。19S 19S的蛋白帽的功能是识别带有多个的蛋白帽的功能是识别带有多个泛素的蛋白，使它们去折叠，移去泛素，泛素的蛋白，使它们去折叠，移去泛素，使线性化的蛋白进入蛋白酶体核心。使线性化的蛋白进入蛋白酶体核心。The ubiquitin-proteasome pathwayIFNIFNg g诱导组成性表达的蛋白酶体成免疫蛋白酶体诱导组成性表达的蛋白酶体成免疫蛋白酶体（immunoproteosomeimmunoprot

23、eosome）b1b1i(LMP2)b5b5i(LMP7)b2b2i(MECL-1)PA28aPA28b 免疫蛋白酶体更能将蛋白降解成抗原肽免疫蛋白酶体更能将蛋白降解成抗原肽免疫蛋白酶体将蛋白降免疫蛋白酶体将蛋白降解成正确的解成正确的C C末端肽，它末端肽，它们再被一些酶降解成可们再被一些酶降解成可提呈的肽提呈的肽 降解了的肽是怎样进入内质网中的呢？降解了的肽是怎样进入内质网中的呢？TAPTAP（transporters associated with antigen transporters associated with antigen processingprocessing）将胞浆内的

24、肽转运到内质网中）将胞浆内的肽转运到内质网中肽装载复合物肽装载复合物(peptide-loading complex)(peptide-loading complex)Nat.Immunol.5:678(2004)MHC IMHC I类分子提呈肽的详细过程类分子提呈肽的详细过程Defectiveribosomalproduct(DRiP)4 4、MHC IIMHC II类分子提呈肽的过程类分子提呈肽的过程 由由MHC IIMHC II类分子提呈的抗原是被吞噬溶类分子提呈的抗原是被吞噬溶酶体和酶体和MHC IIMHC II类小体（类小体（MHC class II MHC class II com

25、partment,M IIC)compartment,M IIC)中的蛋白酶降解成肽中的蛋白酶降解成肽的。的。MHCII类分子提呈抗原的简要过程类分子提呈抗原的简要过程MHC IIMHC II类分子也进入内质网。类分子也进入内质网。不变链（不变链（invariant chain,Iiinvariant chain,Ii）可以防止）可以防止MHC IIMHC II类分子在内质网中与肽结合，并将类分子在内质网中与肽结合，并将MHC IIMHC II类分子从类分子从内质网引入内质网引入MIICMIIC。三个三个MHC IIMHC II类分子和三条类分子和三条IiIi形成一个九形成一个九聚体聚体 MH

26、C IIMHC II类分子提呈肽的详细过程类分子提呈肽的详细过程不不变变链链降降解解后后留留下下一一段段与与MHCMHC分分子子结结合合的的小小肽肽CLIPCLIP(CLass II-associated Invariant chain Peptide)HLAHLADMDM和和HLAHLADODO使使MHC IIMHC II类分子与类分子与CLIPCLIP解离解离并与肽片段结合并与肽片段结合5.5.抗原的交叉呈递现象抗原的交叉呈递现象（1 1）MHC IMHC I类分子交叉呈递外源性抗原肽类分子交叉呈递外源性抗原肽 感染了病毒的细胞由感染了病毒的细胞由CD8CD8T T细胞杀死。细胞杀死。如如

27、果果仅仅是是外外周周组组织织细细胞胞感感染染了了病病毒毒，而而APCAPC没没有有被被感感染染，那那么么CD8CD8 T T细细胞胞怎怎样样活活化化成为效应细胞呢？成为效应细胞呢？感感染染了了病病毒毒的的细细胞胞通通过过吞吞噬噬的的途途径径被被APCAPC捕捕获，但是却可以活化获，但是却可以活化CD8CD8 T T细胞。细胞。HowHow？T T细细胞胞在在成成为为效效应应细细胞胞之之前前，都都必必须须先先由由APCAPC活化（活化（primingpriming）。）。为什么外源性抗原要交叉呈递给为什么外源性抗原要交叉呈递给CD8CD8+T T细胞？细胞？外源性抗原怎样进入胞浆的呢？外源性抗原

28、怎样进入胞浆的呢？内质网中错误折叠内质网中错误折叠的蛋白质在的蛋白质在Sec61Sec61孔状孔状复合物参与下可以被复合物参与下可以被返回胞浆降解。返回胞浆降解。Nat.Immunol.5:678(2004)早期吞噬小体为高pH，不适宜蛋白降解，抗原在此阶段逃逸至胞浆，再被交叉呈递。晚期吞噬小体pH低，适宜蛋白降解，提供MHC class II呈递。Curr Opin Immunol.2010;22:109-17.（2 2）MHC IIMHC II类分子交叉呈递内源性抗原肽类分子交叉呈递内源性抗原肽 How How？针针对对直直接接进进入入胞胞浆浆的的微微生生物物或或者者吞吞噬噬小小体体破损进

29、入胞浆的微生物。破损进入胞浆的微生物。肿瘤产生一些异常分子。肿瘤产生一些异常分子。胸腺中胸腺中T T细胞的成熟和耐受。细胞的成熟和耐受。为什么内源性抗原要交叉呈递给为什么内源性抗原要交叉呈递给CD4CD4+T T细胞？细胞？Around2030%oftheMHCclassIIpresentedligandsarederivedfromcytosolicandnuclearantigens Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005,102,79227927 chaperone-mediated autophagy chaperone-mediated autophagy mic

30、roautophagy microautophagy macroautophagy macroautophagy 三种自噬现象：三种自噬现象：Curr Opin Immunol.2010;22:8993.J Immunol.2009，182:33353341.自噬引起的自噬引起的MHC IIMHC II类分子提呈类分子提呈各种抗原提呈的结果各种抗原提呈的结果二、抗原提呈细胞二、抗原提呈细胞（antigenpresentingcell,APC）1 1、MHCMHC分子在细胞中的表达分子在细胞中的表达 抗原提呈细胞必须能够表达抗原提呈细胞必须能够表达MHCMHC分子分子M MH HC C分分子子在

31、在不不同同细细胞胞中中的的表表达达2 2、抗原提呈细胞的概念抗原提呈细胞的概念 广义的抗原提呈细胞广义的抗原提呈细胞 狭义的抗原提呈细胞（专职，非专职）狭义的抗原提呈细胞（专职，非专职）三种专职的抗原提呈细胞三种专职的抗原提呈细胞 树突状细胞、巨噬细胞、树突状细胞、巨噬细胞、B B细胞细胞抗原提呈细胞应该能够抗原提呈细胞应该能够（1 1）识别）识别摄取并加工处理抗原摄取并加工处理抗原（2 2）通过）通过MHCMHC分子将抗原在细胞表面提呈分子将抗原在细胞表面提呈（3 3）表达粘附分子使）表达粘附分子使T T细胞和细胞和APCAPC紧密接触紧密接触（4 4）表达协同刺激分子，给）表达协同刺激分子

32、，给T T细胞第二信号细胞第二信号T细胞和APC相接触的区域形成免疫突触（immunological synapse）c-SMAC,central-supramolecularactivationcomplexp-SMAC,peripheral-SMAC组成免疫突触的分子组成免疫突触的分子3 3、树突状细胞对抗原的提呈、树突状细胞对抗原的提呈（dendritic cell,DC)J.Exp.Med.137:1142,1973Ralph SteinmanNobelPrizeinPhysiologyorMedicinefor2011“For his discovery of the dendrit

33、ic cell and its role in adaptive immunity”.(1943-2011)DCDC细胞的来源细胞的来源DC细胞来源很杂，有多个亚群，缺乏涵盖所有DC的特征表面抗原标志。绝大多数较深入研究的DC为髓系起源Science 327:656-61.2010MDP:macrophage-DC progenitor CDP：common-DC progenitor PDC：plasmacytoid DCscDC:classical DCslpDC:lamina propria DCsTip-DC:TNF-iNOS-producing DCBlood 2009;113:34

34、18-3427不同不同DC的组织分布的组织分布比例：比例：周围组织中的DC是不成熟的，表达的表面分子不同于淋巴组织中的DC树突状细胞提呈抗原的过程树突状细胞提呈抗原的过程DCDC抗原递呈方式抗原递呈方式4 4、巨噬细胞对抗原的提呈、巨噬细胞对抗原的提呈 周围组织中的巨噬细胞吞噬感染的微生物周围组织中的巨噬细胞吞噬感染的微生物 巨噬细胞降解病原体的蛋白巨噬细胞降解病原体的蛋白 吞噬了微生物后巨噬细胞表达高水平的吞噬了微生物后巨噬细胞表达高水平的MHC IIMHC II类分子和类分子和B7B7分子分子 降解的肽与降解的肽与MHC IIMHC II类分子结合呈递到细胞膜上类分子结合呈递到细胞膜上 巨

35、噬细胞通过膜表面受体结合细菌并吞噬它们巨噬细胞通过膜表面受体结合细菌并吞噬它们5 5、B B细胞对抗原的提呈细胞对抗原的提呈 巨巨噬噬细细胞胞不不能能有有效效地地摄摄入入可可溶溶性性抗抗原原，树树突突状状细细胞胞可可以以通通过过巨巨吞吞饮饮作作用用非非特特异异地地摄摄取取可可溶溶性性抗抗原原，B B细细胞胞是是通通过过表表面面受受体体特特异异性性地地结合可溶性抗原的结合可溶性抗原的 6 6什么是活化什么是活化CD4CD4+T T细胞的起始细胞的起始APCAPC 要要想想让让T T细细胞胞活活化化，首首先先是是要要将将抗抗原原呈呈递递给给初初始始T T细细胞胞。究究竟竟是是哪哪种种抗抗原原提提呈

36、呈细细胞胞首首先先将将肽肽/MHC/MHC复合物提呈给初始复合物提呈给初始T T细胞呢？细胞呢？起始起始APCAPC必须表达足够多的必须表达足够多的MHCMHC分子、黏附分子、黏附分子和协同刺激分子，还必须有足够的机会分子和协同刺激分子，还必须有足够的机会与初始与初始T T细胞相遇。细胞相遇。初始初始T T细胞很少进入除血液和次级淋巴器官细胞很少进入除血液和次级淋巴器官以外的区域，因此初始以外的区域，因此初始T T细胞的起始活化一定细胞的起始活化一定发生次级淋巴器官中。发生次级淋巴器官中。三种三种APCAPC在淋巴结中的分布不同在淋巴结中的分布不同B B细胞和巨噬细胞不太可能是初始细胞和巨噬细

37、胞不太可能是初始APCAPC，DCDC最有可能是初始最有可能是初始APCAPC三种不同三种不同APCAPC提呈抗原的结果提呈抗原的结果重点：重点：抗原提呈的几种途径抗原提呈的几种途径 作为抗原提呈细胞的条件作为抗原提呈细胞的条件 V V（D D）J J不是准确地连在一不是准确地连在一起的，在连接时增加和减少数起的，在连接时增加和减少数个核苷酸，连接多样性个核苷酸，连接多样性(junction diversity)(junction diversity)。增加的核苷酸称为增加的核苷酸称为P-P-核苷酸核苷酸（回文序列，（回文序列，palindromic palindromic sequences)sequences)和和N-N-核苷酸（非模核苷酸（非模板合成）。板合成）。每个连接处可增加每个连接处可增加60006000左右左右的多样性。的多样性。MHC IMHC I类分子交叉呈递抗原的内质网参与模型类分子交叉呈递抗原的内质网参与模型Nat.Immunol.5:678(2004)Trends in Immunology 2012,33;475-487吞噬和自噬引起的吞噬和自噬引起的MHC IIMHC II类分子提呈类分子提呈 三三种种抗抗原原提提呈呈细细胞胞活活化化T T细细胞胞比比较较B B细胞通过抗原受体特异地结合可溶性抗原细胞通过抗原受体特异地结合可溶性抗原