张振馨学习班讲义.ppt

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1、帕金森病诊断与帕金森病诊断与多巴胺受体多巴胺受体激动剂激动剂治疗药物治疗药物北京协和医院 张振馨帕金森病帕金森病帕金森病是中年以后发病，以静止性震颤、肌僵直、运帕金森病是中年以后发病，以静止性震颤、肌僵直、运动动减减缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。病因病因:不明，是一种慢性进行性脑变性病。Symptoms of Parkinsons diseaseMotor symptomsRest tremorRigidityBradykinesiaPostural instabilityMotor blocksNon motor symptomsSens

2、ory phenomenaLoss of smellREM behaviour disorderDepressionDementiaAutonomic dysfunction帕金森病帕金森病:病理病理黑质及纹状体是主要病变部位。黑质:制造并贮存纹状体所需要的神经递质多巴胺黑质纹状体环路:多巴胺经黑质向纹状体输送。多巴胺为纹状体的抑制性神经递质,乙酰胆碱为纹状体的兴奋性神经递质。在正常人，这两种神经递质处在一种动态平衡状态。(多种神经递质)因为帕金森病患者的黑质细胞大量破坏而消失，多巴胺黑质细胞大量破坏而消失，多巴胺的制造减少的制造减少,而乙酰胆碱的作用相对亢进，产生临床上的诸多症状。哪些临床特

3、征和诊断模式用于鉴别哪些临床特征和诊断模式用于鉴别PD与帕与帕金森综合症金森综合症?II级证据：病例对照研究，77例病理确诊的PD及叠加摔倒1年内：其他类型PD叠加 第1年内反复发生：PSP发生摔倒的时间先后排序CBDDLBMSAPD鉴别鉴别PD 随访是最佳预测随访是最佳预测MSA指标指标II级回顾研究证据，100例尸检确诊PD，38例MSA1.L-dopa不良反应-2分2.自主神经功能不良-2分3.语言和球功能不良-2分4.无L-dopa诱发的confusion-4分5.跌倒-4分=11分予测为MSA(se90.3%,sp92.6%)鉴别鉴别PD 随访是最佳预测随访是最佳预测MSA指标指标1

4、.L-dopa不良反应-2分2.早期出现运动波动-2分3.自主神经功能不良-2分4.强直-2分(病初五年内)=4分予测为MSA(se87.1%,sp70.5%)鉴别鉴别PD：随访是最佳预测指标随访是最佳预测指标II级证据回顾研究：专家确诊的PD800例，最终确认为其他诊断者65例，占8.1%(DATATOP)基线时临床特征：高HY分期，高UPDRS得分少动、姿势平衡障碍、步态困难、低震颤得分最后诊断为其他多种类型Parkinsonism鉴别鉴别PD：随访是最佳预测指标随访是最佳预测指标III级证据病例对照研究：病理确诊PD20例，PSP/MSA32例PD患者：5%有直立低血压，全部对L-DOP

5、A反应良好更可能是PSP或MSA，而非PD：无震颤、对称、快速恶化药物负荷试验药物负荷试验I级证据双盲研究：82例有症状急性L-dopa/carbidopa250/50mg口服，双盲UPDRS评分：30%好转支持PD24月后再次双盲UPDRS评分：临床支持PD55例SE70.9%，SP81.4%按UPDRS评分将病人分为3组UPDRS评分=21分：Se36.4%，Sp 87%药物负荷试验药物负荷试验II级证据队列研究：134例连续就诊Parkinsonism(临床诊断非病理)一次口服L-dopa250mg：Se77.1%，Sp71.1%阿朴吗啡皮下注射1.5mg：Se65.9%，Sp70.5%

6、阿朴吗啡皮下注射4.5mg：Se66.7%，Sp76.5%试验前先给2-3天的domperidone，预防L-dopa外周反应嗅觉试验嗅觉试验II级证据(UPSIT)3个研究：PSP(n=21)/Control(n=21)：no difference PSP(n=21)/PD(n=21)：p10方波jerks/分钟 凝视holding损害；PSP(87.5%)，MSA(64%)，PD(15.3%)垂直扫视潜伏期明显慢CBDPD和PDS垂直扫视gain明显慢PSPPD和PDS自主神经试验：不能鉴别MSA和PD 肛门括约肌肌电图：MSA vus.PDduration长，异常运动单位多双盲研究PD与

7、MSA差异无统计学意义双盲研究能鉴别MSA与正常对照，不能鉴别MSA与PD诊断性神经影象诊断性神经影象MRI：Sonography：SPECT：PET：结论结论PD诊断诊断:排除排除PD叠加叠加1.早期出现跌倒2.L-dopa不良反应3.对称运动体征4.快速进展(3年达到HY分级3级)5.无震颤6.早期自主神经功能不良鉴别PD可能有用,若同时有几个体征更佳PD:5%BPPD诊断诊断:推荐临床诊断推荐临床诊断L-dopa,阿朴吗啡负荷用于可疑PD的确诊作为临床诊断金标准：假阴性=30%假阳性20-30%嗅觉试验应考虑用于鉴别PSP,CBD，而非鉴别MSA证据不足证据不足L-dopa和阿朴吗啡负荷

8、，嗅觉试验对确诊哪种更好?并联或串联对确诊哪种更好?PD诊断诊断:推荐临床诊断推荐临床诊断L-dopa,阿朴吗啡负荷用于可疑PD的确诊嗅觉试验应考虑用于鉴别PSP,CBD，而非鉴别MSA证据不足L-dopa和阿朴吗啡负荷，嗅觉试验对确诊哪种更好?并联或串联对确诊哪种更好?鉴别诊断可能无用GH with clonidine刺激，电眼震图，SPECT既不支持，也不否定肛门括约肌EMG，MRI，FDGPETAdvantages of early treatmentReverse dopaminergic symptomsMaintain QoLMaintain symptom controlSupp

9、ort compensatory mechanismsSlow progression?治疗药物治疗药物 主要药物：主要药物：用多巴胺的前体用多巴胺的前体 左旋多巴左旋多巴 对储存多巴胺的纹状体进行补对储存多巴胺的纹状体进行补充的多巴胺替代疗法，是目前最有效的治疗药物。充的多巴胺替代疗法，是目前最有效的治疗药物。其它药物：其它药物：多巴胺受体激动剂：溴隐亭、协良行、泰舒达多巴胺受体激动剂：溴隐亭、协良行、泰舒达 B B型单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰型单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰 COMTCOMT（儿茶酚儿茶酚-O-O-甲基转移酶）抑制剂：珂丹、托卡朋甲基转移酶）抑制剂：珂丹、托卡朋 抗胆碱能药、金

10、刚烷胺抗胆碱能药、金刚烷胺:使用较少。使用较少。金金标准标准确定纹状体多巴胺的确定纹状体多巴胺的丢失是丢失是PD的特点的特点首先通过静脉使用左旋首先通过静脉使用左旋多巴而使病人得到改善多巴而使病人得到改善成功地使成功地使DDC抑制剂加入抑制剂加入左旋多巴中，防止了左旋左旋多巴中，防止了左旋多巴在外周被转化多巴在外周被转化成功地应用口服成功地应用口服 D-L-dopa研发了左旋多巴的控释片研发了左旋多巴的控释片COMT抑制剂增加了左旋多巴的半抑制剂增加了左旋多巴的半衰期从而增加了临床益处衰期从而增加了临床益处19601990s1980s1970s2003左旋多巴左旋多巴/卡比多巴卡比多巴/恩他卡

11、朋进入市恩他卡朋进入市场场左旋多巴：时间表左旋多巴：时间表Agid et al.1999Agid et al.2002Olanow et al.2001Data derived from Hoehn et al.1967最有效的症状治疗方法 提高病人的生活质量所有病人都会需要左旋多巴的治疗随着病程的进展，可以持续提供抗帕金森的益处耐受性好有严重功能障碍的病人有严重功能障碍的病人(%)病病 程程左旋多巴：益处左旋多巴：益处LEVODOPA BENEFITSMost potent antiparkinsonian drugVirtually all PD patients respondVirtu

12、ally all PD patients will need it at some pointImproved disability with preserved capacity to maintain activities of daily living and employmentMay improve mortality rateLevodopa:LimitationsSome PD symptoms are unresponsive to levodopaPossible neurotoxicity levodopa can generate oxidative byproducts

13、 and may theoretically accelerate neuronal degenerationThe development of complications are a source of disabilitymotor fluctuations(wearing-off,onoff fluctuations)dyskinesia(peak dose,diphasic,off-period dystonia)mental status changes(confusion,hallucinations,psychosis)生物利用度低 胃肠道吸收不规律 血浆半衰期短 食用氨基酸转

14、移的竞争临床疗效出现波动 运动障碍和张力障碍 剂量失败 精神障碍 左旋多巴的缺点左旋多巴的缺点左旋多巴：问题左旋多巴：问题 Obeso et al.2000 治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄长期问题：疗效减退长期问题：疗效减退.Fahn et al.2002;Witjas et al.2002;Rascol et al.2000;Schrag et al.2000Waters CH.Diagnosis and Management Parkinsons Disease.2nd ed.Caddo，Professional Communicaltions Inc;1

15、998 症状波动的征象：剂末,开关,冻结现象,异动 左旋多巴的作用时间缩短 需要增加左旋多巴的剂量/服药次数 进行日常活动时难度加大 两次服药间症状反复，比如：-晨僵/清晨运动不能 -运动迟缓 -震颤 -手的灵活性降低长期问题：症状波动长期问题：症状波动剂末现象的发生率剂末现象的发生率Rajput et al(2000)25%的患者在使用左旋多巴4.9 年后出现剂末现象Parkinson Study Group(2000)38%的患者在使用左旋多巴2 年后出现剂末现象Fahn S.et al.(2004/2005）剂末现象出现于启用L-Dopa 5-6月剂末现象的原因是什么？剂末现象的原因是什

16、么？AD的进展：多巴胺能细胞减少存活的黑质神经元调节多巴胺释放的能力下降脑贮备能力下降,血浆中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降脉冲给药：受体后机制脉冲刺激纹状体多巴胺受体，导致基因表达和神经元的点燃下调，导致运动波动 疾病进展疾病进展以脉冲式释放的左旋多巴治疗在PD患者的开期和关期之间持续进行调节,可能导致基底节过分代偿,引发运动障碍PD早期,存活的黑质纹状体系统神经末梢有能力缓冲血浆多巴胺水平的变化,使多巴胺受体得以持续地刺激随着神经元变性增加,缓冲能力下降,左旋多巴较短的半衰期(脉冲式释放)使得多巴胺受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境中.CDS的概念的概念持续性的多巴胺能刺激持续性的多巴胺

17、能刺激剂末现象中运动症状的识别剂末现象中运动症状的识别震颤 强直运动迟缓 起立困难灵活性减退晨起迟缓夜间迟缓平衡障碍晨起下肢肌肉痉挛 晨起强直午后强直夜间强直无力吞咽困难言语困难剂末现象中非运动症状的识别剂末现象中非运动症状的识别疲劳思维迟钝 58%惊恐发作胸部不适腹部不适 出汗不安焦虑66%心境变化感觉异常热/冷疼痛麻木幻觉42%出现运动波动和异动的最初体征出现运动波动和异动的最初体征清晨运动不能（Early morning akinesia）睡眠后症状未能好转(睡眠后刷新疗效的作用消失)坐立不安(峰剂量异动症的早期体征)剂末现象的治疗剂末现象的治疗 (非PD患者：服左旋多巴无运动并发症)L

18、-dopa给药方法：每天给药4次，疗效明显优于2次者。增加剂量将标准片改为控释片注意在夜间因剂量累积致异动加重对症治疗和调节治疗延迟12个月用L-dopa比较早期用药的临床试验持续给药作用时间长的多巴胺能药物，持续给药(12指肠给L-dopa，或皮下 apomorphine)-运动并发症减少剂末现象的治疗剂末现象的治疗减少脉冲刺激的可接受的给药方法:添加COMT抑制剂 延长半衰期85%，增加血浆L-Dopa曲线下面积50%，提高生物利用度，减少L-dopa血浆浓度的波动添加多巴胺受体激动剂添加单胺氧化酶-B抑制剂手术治疗0500100015002000250030003500400045005

19、000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间(min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴WHY :非生理性的刺激（脉冲样的）非生理性的刺激（脉冲样的）正常范围CDS的概念的概念持续性的多巴胺能刺激持续性的多巴胺能刺激Obeso JA,Olanow W,Levodopa motor complications in Parkinsons disease.Trends Neurosci 2000;23Nutt JG,Sto

20、cchi F.Continuous dopamine-receptor stimulation in advanced Parkinsons disease.Trenda Neurosci 2000;23Olanow WC,Schapira AHV,Continuous dopamine-receptor stimulation in early Parkinsons disease.Trenda Neurosci 2000;23Brotchie JM.The neuronal mechanism underlying levodopa-induced dyskinesias in Parki

21、ons disease.ANN Neurol 2000;47多巴胺受体激动剂与帕金森病治疗QSS-AANDA受体激动剂的优点受体激动剂的优点药理学优点药理学优点直接刺激多巴胺受体，绕过了受损的黑质纹状体直接刺激多巴胺受体，绕过了受损的黑质纹状体神经元神经元不需要不需要DA合成酶的转换合成酶的转换在纹状体的半衰期比左旋多巴长在纹状体的半衰期比左旋多巴长在肠和血脑屏障中都不竞争转运体在肠和血脑屏障中都不竞争转运体可以选择性激动受体亚型可以选择性激动受体亚型能够肠道外给药（能够肠道外给药（lisuride，阿朴吗啡）阿朴吗啡）DA受体激动剂的优点受体激动剂的优点可能具有神经保护作用可能具有神经保护作

22、用不产生自由基或潜在的毒性物质不产生自由基或潜在的毒性物质可能降低突触前的多巴胺更新可能降低突触前的多巴胺更新延迟左旋多巴治疗和相关副作用延迟左旋多巴治疗和相关副作用LevodopaLevodopaRopiniroleLevodopaPramipexoleProportion of Patients Remaining Free of DyskinesiasDrugs with longer half-life delay motor complications in PDProportion of Patients Remaining Free of DyskinesiaTime(Days)

23、Survival Distribution FunctionP=.0003 Pergolide0255075100012345Time(Years)0.00.20.40.60.81.002004006008000.00.30.50.81.0036912 15 21 24 27 30 33 36Time(Months)Olanow and Obeso,2000;Oertel et al,2006;Parkinson Study Group,2000;Rascol et al,2000Dopamine agonists delay time to dyskinesias.Once levodopa

24、 is started the risk of dyskinesias returns to baselineCALM-PD 4 YearQuality of Life Assessments巴胺受体激动剂巴胺受体激动剂疗效疗效药物药物研究研究级别级别样本量样本量治治/安安时限时限(w)治疗组治疗组关期关期安慰剂安慰剂关期关期培高利特培高利特I189/1872432%(1.8h)4%(0.2h)普普拉克索拉克索I/II181/179 79/8332/4031%/15%7%/3%罗匹尼洛II/II23/23 95/5412/2323%/11.7%4%/5%阿扑吗啡II20/9434%(2.0h)

25、0溴隐亭溴隐亭II84/83408%3%卡麦角林卡麦角林III/III19/18 17/1024/2440%/59%18%/NSDA受体激动剂的缺点受体激动剂的缺点在在控制控制PD症状方面的作用不及左旋多巴症状方面的作用不及左旋多巴副作用更多：副作用更多：精神症状、体位性低血压、精神症状、体位性低血压、消化性溃疡、血管收缩效应、红斑消化性溃疡、血管收缩效应、红斑 肢痛症、肺部症状、腹膜后纤维化肢痛症、肺部症状、腹膜后纤维化受体下调受体下调费用昂贵费用昂贵806040200Valvular regurgitation(%)31*31*43*43*10101414PergolideCabergol

26、inePramipexoleRopiniroleControlsPeralta et al.1*p0.05 vs.controlsYamamoto et al.2*p0.001 vs.controls292969*69*252518181 Peralta C et al.Mov Disord.2006 Aug;21(8):1109-13.2 Yamamoto M et al.2006 Oct 10;67(7):1225-9.Drug-Induced Valvular Heart Disease Ergot versus Non-Ergot Dopamine Agonists麦角类麦角类多巴胺受

27、体激动剂多巴胺受体激动剂DHEC*引起的胸膜纤维化引起的胸膜纤维化治疗前DHEC治疗1年DHEC治疗2年转转到普拉克索治疗到普拉克索治疗普普拉克索治疗拉克索治疗1 1年年*Oechsner M et al.Acta Neurol Scand 2000;101:283-285多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂-不良反应不良反应不良反应不良反应发生率发生率恶心 18-36%症状性体位性低血压5-48%(卡麦角林、卡麦角林、普普拉克索最高拉克索最高)眩晕 11-37%嗜睡10-35%(阿朴吗啡最高最高)幻觉 10-19%足部水肿卡麦角林卡麦角林8%、阿朴吗啡10%意识错乱普普拉克索拉克索14%、卡麦角林卡麦角林16%