变更偏差纠偏.ppt

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1、变变 更更 控控 制制陈慧萍陈慧萍主要内容主要内容v定义定义 v新修订的新修订的GMPGMP中内容中内容v目的目的v范围范围v分类分类v职责职责v变更程序变更程序v变更流程变更流程v批准前行动批准前行动v常见问题常见问题变更的定义变更的定义v为了为了改进之目的改进之目的而提出的对药品生产而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。和管理全过程的某项内容的变化。新修订的新修订的GMPGMP关于变更控制的内容关于变更控制的内容第二百四十条企业应当第二百四十条企业应当建立建立变更控制系统变更控制系统，对，对所所有有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药

2、品监督管理部门批准的变更应当在得到药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后批准后方可实施。方可实施。第二百四十一条应当第二百四十一条应当建立建立操作规程操作规程，规定原辅，规定原辅 料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当管理部门应当指定专人指定专人负责变更控制。负责变更控制。第二百四十二条变更都应当第二百四十二条变更都应当评估评估其对产品质其对产品质量的潜在影响。企

3、业可以根据变更的性质、范量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类分类（如主要、次要变更）。（如主要、次要变更）。判断判断变更所需的验证、变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据科学依据。第二百四十三条与产品质量有关的变更由申第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。变更实施应当有相应的完整记录。

4、第二百四十四条第二百四十四条改变改变原辅料、与药品直接接触的原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的响药品质量的主要因素主要因素时，还应当对变更实施后时，还应当对变更实施后最初至少三个批次最初至少三个批次的药品质量进行的药品质量进行评估评估。如果变。如果变更可能影响药品的更可能影响药品的有效期有效期，则质量评估还应当包，则质量评估还应当包括对括对变更实施后变更实施后生产的药品进行生产的药品进行稳定性考察稳定性考察。第二百四十五条变更实施时，应当确保与变更第二百四十五条变更实施时，应当确保与变更相相关关的文件的文件均

5、已修订均已修订。第二百四十六条质量管理部门应当第二百四十六条质量管理部门应当保存所有保存所有变更变更的文件和记录。的文件和记录。变更控制的目的变更控制的目的 保证产品生产的各个环节的相关变更保证产品生产的各个环节的相关变更被被及时及时有效的有效的运运行行、批准批准、回顾和记录回顾和记录，以确保：以确保：质量安全有效质量安全有效，并且符合注册标准，并且符合注册标准应应满足所有的满足所有的法律、法律、法规法规产品适用于预定的用途产品适用于预定的用途产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引变更涉及的质量、经营、安全

6、环境与健康可能引发的风险进行了评估和管理发的风险进行了评估和管理 变变 更更 控控 制制 涉涉 及及 的的 方方 面面变更控制的范围变更控制的范围1.1.上市上市产品产品2.2.撤市撤市产品产品3.3.厂房厂房4.4.设备设备与与设施设施5.5.检验方法检验方法6.6.质量标准质量标准7.7.在药监部门注册、备在药监部门注册、备案的技术文件案的技术文件8.8.生产工艺生产工艺9.9.物料供应商物料供应商10.10.直接接触药品的包直接接触药品的包装材料装材料11.11.文件、记录文件、记录12.12.其他可能影响产品其他可能影响产品质量的变更质量的变更v举例举例变更的分类变更的分类三类三类较大

7、较大需需通过通过系列的研究工作证明系列的研究工作证明变变更更对产品安全性、有效性和质对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。量可控性没有产生负面影响。企业企业必须按照法规要求报必须按照法规要求报药药监监部门批准。部门批准。二类二类中度中度需通过相应的研究工作证明变需通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质更对产品安全性、有效性和质量可控量可控性性不产生影响。不产生影响。企业企业须须根据药品注册办根据药品注册办法和其他相关要求，报法和其他相关要求，报药监部门备案。药监部门备案。一类一类次要次要对产品安全性、有效性和质量对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。可控

8、性不产生影响或影响不大。企业企业自行自行控制，不需经药控制，不需经药监部门备案或批准。监部门备案或批准。变更分类的举例变更分类的举例三类三类较大较大如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更、制剂处方、质量标如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更、制剂处方、质量标准、药品有效期变更、直接接触药品的包装材料、许可范围内准、药品有效期变更、直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更（如生产场地的变更）、新增药品规格等变更。的变更（如生产场地的变更）、新增药品规格等变更。二类二类中度中度如如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等一类一类次要次要如如文件的变

9、更、中间产品检验标准或方法的变更、关键监控点文件的变更、中间产品检验标准或方法的变更、关键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、色谱柱允许使用范的变更、实验室样品常规处理方法的互换、色谱柱允许使用范围内的互换、试剂或培养基生产商的改变、生产设备非关键零围内的互换、试剂或培养基生产商的改变、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）、生产用容器部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）、生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装材料，如打包带供应商规格的改变以及不影响药品质量的包装材料，如打包带供应商的改变等。的改变等。变更控制专人（质量部指定的专人）变更控制专人（质量部

10、指定的专人）变更后续行动的执行变更后续行动的执行行动列表上变更行动的执行人行动列表上变更行动的执行人变更行动的执行人变更行动的执行人申请者申请者变更的发起变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更行动的反馈变更行动的反馈变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门公司中各个部门公司中各个部门变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责变更控制各部门的职责变更控制各部门的职责申请者申请者根据根据岗位职责及岗位职责及SOPSOP提提出出公司中公司中各个部门各个部门对变更申请评估、审核、对变更申请评估、审核、制订行动制订行动计划计划

11、对经对经质量部负责人质量部负责人批准的变更申请和行动计批准的变更申请和行动计划实施划实施，形成，形成书面报告书面报告报给报给质量管理部门。质量管理部门。质量管理部门质量管理部门对对变更的管理变更的管理，并指定专人负责，并指定专人负责界定分类界定分类，组织评估和审核组织评估和审核，制订制订行动行动计划，计划，跟踪实施跟踪实施情况情况，对效果评价，及时反馈信息，对效果评价，及时反馈信息变更控制文件保存变更控制文件保存质量质量部部负责人负责人对所有变更申请和对所有变更申请和行动行动计划进行批准计划进行批准对变更进行批准对变更进行批准变变更更程程序序变更执行流程变更执行流程变更类别变更类别变更实施、批

12、准变更实施、批准执行流程执行流程一一类变更类变更由提出变更申请的部门由提出变更申请的部门自行评估、审核、实施自行评估、审核、实施变更备案流程变更备案流程二二、三三 类变更类变更，以及，以及不需要不需要药药监监部门备案或批准部门备案或批准但但对药品对药品质量有影响的质量有影响的一一 类变更类变更经经质量部负责人质量部负责人批准后批准后实施实施企业企业变更批准流程变更批准流程变更备案流程变更备案流程一一类变更类变更l由变更的发起人提出变更申请由变更的发起人提出变更申请l经部门负责人批准后实施经部门负责人批准后实施l由部门负责人组织相关人员由部门负责人组织相关人员（含（含使用部门负责人使用部门负责人

13、）对完成的变更对完成的变更进行效果评价，提出是否批准启用的进行效果评价，提出是否批准启用的意见，交质量管理部备案意见，交质量管理部备案l质量管理部负责人进行备案确认。质量管理部负责人进行备案确认。上述变更不需要上述变更不需要质量部负责质量部负责人批准。人批准。提交变更申请提交变更申请给出变更申请编号给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准变更申请是否批准准备变更行动列表准备变更行动列表行动的落实行动的落实变更的完成变更的完成变更全过程的批准变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更全过程完成的反馈变更

14、执行情况的跟踪变更执行情况的跟踪企业变更批准的流程企业变更批准的流程实施计划未完成完成实施计划提出变更申请（申请人）将变更申请表提交给变更控制专人（申请人）发放变更类型及变更申请表编号（变更控制专人）发放变更申请表给相关部门（变更控制专人）给出是否同意的批复+实施计划（各部门负责人）将信息反馈给变更控制专人（各部门负责人）总结：变更申请+实施计划（变更控制专人）批准：变更申请+实施计划（质量部负责人）发放：批准的变更申请+实施计划（变更控制专人）执行实施计划（各部门负责人）根据行动列表跟踪实施计划执行情况（变更控制专人）完成实施计划（各部门负责人）执行实施计划（验证+稳定性研究）（各部门负责人

15、）通知变更控制行动已完成实施计划（各部门负责人）申报及批准：药监部门补充申请（注册部门）变更实施批准（质量部负责人）通知变更实施批准决定（变更控制专人）修订变更涉及的文件和SOP+员工培训（各实施部门）记录第一次实施变更时间或批次（各实施部门）结束该变更并存档涉及的所有文件（变更控制专人）企企业业变变更更批批准准流流程程实现变更所需考虑的相关行动：实现变更所需考虑的相关行动：验证验证 稳定性研究稳定性研究 修改修改SOPSOP或相关文件或相关文件 员工培训等员工培训等举例：举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：修改相关文件等 3.跟踪稳定性试验 2.包装工艺验证1.变更批

16、准前的行动变更批准前的行动 职责：职责：范围：范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变机器、技术设备和建筑物的技术改变 变更的发起变更的发起工程部及工程部及 机器、技术设备机器、技术设备和建筑物的使用部门和建筑物的使用部门 变更执行变更执行工程工程 部部 变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门使用使用 部门，工程部，质量部和其它相关部门部门，工程部，质量部和其它相关部门 任务或措施：任务或措施：再确认再确认 再验证再验证 校准校准 风险评估风险评估技术变更技术变更变更控制过程常见问题变更控制过程常见问题1.1.风险评估没有或不充分风险评估没有或不充分2.2.行动未按期完成，变更不能按期关闭，行

17、动未按期完成，变更不能按期关闭，行动不能执行。行动不能执行。3.3.新物料误用于未验证过的产品新物料误用于未验证过的产品4.4.变更未关闭，相关产品已发行变更未关闭，相关产品已发行5.5.变更行动考虑不全变更行动考虑不全6.6.稳定性研究未进行或过多稳定性研究未进行或过多7.7.太多的变更太多的变更 偏偏 差差 处处 理理主要内容主要内容v定义定义v新修订的新修订的GMPGMP中内容中内容v必要性必要性v原则原则v分类分类v职责职责v产生范围产生范围v处理过程处理过程v生产偏差调查流程生产偏差调查流程偏差偏差 与已经批准的影响产品质量的标准、规与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、

18、环境等不相符的情况，它定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。偏差管理偏差管理 对生产或检验过程中出现的或对生产或检验过程中出现的或可能可能存在存在的影响产品质量的偏差的处理程序。的影响产品质量的偏差的处理程序。新修订的新修订的GMPGMP关于偏差管理的内容关于偏差管理的内容第二百四十七条各部门负责人应当确保所有第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员人员正确执行正确执行生产工艺、质量标准、检验方生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，法和操作规程，防止防止偏差的产生。偏差的产生。第二百四十八条企业应当第二百四十八

19、条企业应当建立建立偏差处理的操偏差处理的操作规程作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录有相应的记录。第二百四十九条任何偏差都应当第二百四十九条任何偏差都应当评估评估其对其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差度将偏差分类分类（如重大、次要偏差），对（如重大、次要偏差），对重大偏差重大偏差的评估还应当的评估还应当考虑考虑是否需要对产是否需要对产品进行品进行额外的检验额外的检验以及对产品有

20、效期的影以及对产品有效期的影响，响，必要时必要时，应当对涉及重大偏差的产品，应当对涉及重大偏差的产品进行进行稳定性考察稳定性考察。第二百五十条第二百五十条任何偏离任何偏离生产工艺、物料平衡生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均情况均应当应当有记录有记录，并立即报告并立即报告主管人员及主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏重大偏差差应当由质量管理部门会同其他部门应当由质量管理部门会同其他部门进行进行彻彻底调查，底调查，并有调查报告。并有调查报告。偏差调查报告偏差调查报告应当应当由质量管理部门的

21、由质量管理部门的指定人员指定人员审核并签字。审核并签字。企业还应当采取预防措施有效企业还应当采取预防措施有效防止防止类似类似偏差的偏差的再次再次发生。发生。第二百五十一条第二百五十一条质量管理部门质量管理部门应当负责应当负责偏差偏差的的分类分类，保存保存偏差调查、处理的文件和记录。偏差调查、处理的文件和记录。偏差调查的必要性偏差调查的必要性 对在生产过程中发生的偏差、难以解释的对在生产过程中发生的偏差、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是可靠的处理是GMPGMP质量管理制度的一个重要质量管理制度的一个重要方面，应对偏差进行彻底调查，并对

22、结论方面，应对偏差进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪和改进措施进行记录和跟踪。偏差处理的原则偏差处理的原则v任何人员必须按照已经批准的文件进行管理任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。和操作。v出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。进行。v严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。自进行偏差处理的情况。偏差的分类偏差的分类1 1u根据偏差管理的范围分类根据偏差管理的范围分类 实验室和非实验室偏差实验室和非实验室偏差 A.A.实验室偏差实验室偏差任何与检验过程相关的因任何与检验

23、过程相关的因素所引起的检验结果偏差。素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。操作、计算过程等问题引起的偏差。B.B.非实验室偏差非实验室偏差在排除实验室偏差以外的由于在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。在的影响的偏差。v其其又可分为：又可分为：非生产工艺偏差非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的偏差。偏差。生产工艺偏差

24、：因工艺本身缺陷引起的偏生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。避免。实验室偏差与生产偏差的关系实验室偏差与生产偏差的关系因因实验室检验结果异常易于发现实验室检验结果异常易于发现 当发现检验结果异常时当发现检验结果异常时，应首先开展实验应首先开展实验室内部的偏差调查室内部的偏差调查 当检验结果异常当检验结果异常可能可能不是实验室原因不是实验室原因产生产生时，时，在实验室调查的任何阶段，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏均可启动生产偏差调查，以尽可能减少生产偏差所造成的影响。差调查，以尽可能减少生产偏差所造

25、成的影响。偏差的分类偏差的分类2 2u根据根据对药品质量影响程度的大小对药品质量影响程度的大小分类分类次要次要偏差偏差细小的对法规或程序的偏离，不细小的对法规或程序的偏离，不会会影影响产品质量响产品质量，临时性的调整，临时性的调整无需进行无需进行深入的调深入的调查查必须立刻采取纠正措施，必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录并立即记录在批生产记录或其他或其他 GMP受控文件中。受控文件中。主要主要偏差偏差导致或可能导致导致或可能导致产品产品内内/外外质量质量受到受到某种程度某种程度的影响的影响，造成返工、回制等，造成返工、回制等后果，违反后果，违反GMP及及SOP的文件的文件必须进行必须

26、进行深入的调深入的调查，查明查，查明原因原因采取纠正措施进行整改。采取纠正措施进行整改。重大重大偏差偏差违反质量政策或国家法规，危及产品违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致安全及产品形象，导致或可能导致产产品品内内/外外质量质量受到某种程度受到某种程度的影响的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果以致产品整批报废或成品收回等后果必须按规必须按规定的程序定的程序进行深入进行深入的调查，的调查，查明原因查明原因除必须建立纠正措施外，除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性还必须建立长期的预防性措施措施偏差处理人员的职责偏差处理人员的职责1 11.1.偏差报告人员偏差报

27、告人员/部门部门 及时、如实报告；采取应急处理措施；及时、如实报告；采取应急处理措施；协助调查原因；执行及纠正措施的实施。协助调查原因；执行及纠正措施的实施。2.2.偏差涉及的相关部门偏差涉及的相关部门 配合调查原因；提出处理意见及纠正预防措施，配合调查原因；提出处理意见及纠正预防措施，并提供相应的书面报告。并提供相应的书面报告。偏差处理人员的职责偏差处理人员的职责2 23.3.偏差调查小组偏差调查小组l成员为成员为质量部、生产质量部、生产部、物流采购部部、物流采购部及工程及工程部等的部等的负责人或授权人负责人或授权人。l负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过程的负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过

28、程的处置建议以及相应的纠正预防措施原因。处置建议以及相应的纠正预防措施原因。偏差处理人员的职责偏差处理人员的职责3 3 4.4.质量部门质量部门 n对偏差报告和调查系统的管理。对偏差报告和调查系统的管理。n负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。限。n在调查过程中与调查组长在调查过程中与调查组长及团队的协调及团队的协调。n对调查的范围和对产品影响对调查的范围和对产品影响程度程度协调调查组进行再评估。协调调查组进行再评估。n批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。n批准调查

29、报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面区域、工艺、程序的书面意见意见。n审阅、评估调查延期完成的合理性。审阅、评估调查延期完成的合理性。n决定产品、系统、仪器设备的处置。决定产品、系统、仪器设备的处置。n审核和批准跟踪及预防措施报告。审核和批准跟踪及预防措施报告。偏差处理人员的职责偏差处理人员的职责4 45.5.管理层管理层 l确保需要立即采取的措施完成，包括隔离确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次整批或部分批次，或停止生产操作或停止生产操作等等。l为调查及措施跟踪提供为调查及措施跟踪提供需要的需要的

30、资源，包括资源，包括调查人员和调查团队。调查人员和调查团队。l企业企业质量质量负责负责人负责审阅批准人负责审阅批准主要主要偏差和偏差和严重严重偏差。偏差。偏差产生的范围偏差产生的范围1.1.文件的制定及执行文件的制定及执行 2.2.物料接收、取样、物料接收、取样、储存、发放储存、发放3.3.生产、检验过程控制生产、检验过程控制 4.4.环境控制环境控制 5.5.仪器设备校验仪器设备校验 6.6.清洁方面清洁方面7.7.设备设备/设施设施 /计算机及系统计算机及系统 8.8.生产过程数据处理生产过程数据处理 9.9.验证事宜验证事宜 10.10.其他其他 举例举例 当发生下列事件或结果时，必须填

31、写偏差报告当发生下列事件或结果时，必须填写偏差报告 IPC）1 1试验失败试验失败1）纯化水供水系统）纯化水供水系统 IPC）2 1设备异常设备异常2）监测结果超出规定限度）监测结果超出规定限度 1生产设备或设施异常生产设备或设施异常 ）33包装区域发现昆虫包装区域发现昆虫/）在生产）在生产 1功能测试失败功能测试失败 ）44）计量仪器的校准不合格）计量仪器的校准不合格 1或产率结果超标或产率结果超标/物料衡算和物料衡算和 ）55）超出时限的维护）超出时限的维护 1配方错误配方错误 ）66小时小时3）一批内设备连续停止超过）一批内设备连续停止超过 1操作失误操作失误 ）77次次3）一批内设备同

32、一故障停止超过）一批内设备同一故障停止超过 1生产环境异常生产环境异常 ）88）其他重大事件和结果）其他重大事件和结果缺少生产记录文件缺少生产记录文件 ）910）超标结果已经确认）超标结果已经确认 责责 任任生产主管生产主管负责报告与生产相关的偏差；负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时，当监测结果超出限定范围时，实验室负责人实验室负责人负责提出偏差报告；负责提出偏差报告；如纯化水或尘埃粒子数如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管工程部主管 负责提出偏差报告；负责提出偏差报告；由由工程、生产、质量经理工程

33、、生产、质量经理共同进行风险评估，以确定对所生产的产品质量的影响。共同进行风险评估，以确定对所生产的产品质量的影响。生产部经理生产部经理负责确认是否涉及注册内容，负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取的措施及需要追加的措施；是否同意生产主管已采取的措施及需要追加的措施；质量部经理质量部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；当偏差与其他部门有关时当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人相应部门负责人应提出处理意见。应提出处理意见。每一份偏差报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份偏差报告中，相关责任人必须给出下列信息 ）1失败

34、的可能原因或解释失败的可能原因或解释/）发生偏差）发生偏差 8产品物料号和产品名称产品物料号和产品名称）2）偏差在药物的风险性中的分类）偏差在药物的风险性中的分类 9批号批号）陈述是否影响其他批次或其他产品）陈述是否影响其他批次或其他产品 10）偏差发现者）偏差发现者3）生产主管通知的人员）生产主管通知的人员 11）发现了什么偏差）发现了什么偏差4）通知的时间和日期）通知的时间和日期 12）偏差发现的时间和日期）偏差发现的时间和日期5）生产是否停止）生产是否停止 13）向主管报告偏差的时间和日期）向主管报告偏差的时间和日期6）最初采取的措施）最初采取的措施 14失败的详细描述失败的详细描述/）

35、偏差）偏差7 *是否同意已采取的措施是否同意已采取的措施 *偏差是否影响注册内容偏差是否影响注册内容 *如需要，如需要，其他追加措施其他追加措施生产部经理必须给出下列信息：生产部经理必须给出下列信息：质量部经理必须给出一份综述质量部经理必须给出一份综述，包括包括：*对对本批本批产产品需要采取的追加措施品需要采取的追加措施 *偏差是否影响本批偏差是否影响本批产产品品质质量量 *本批本批产产品是否可以放行品是否可以放行 *防止这类偏差今后再次发生的措施防止这类偏差今后再次发生的措施当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：各部各部门经门经理必理必须须就涉

36、及到本部就涉及到本部门门部分的内容部分的内容给给出意出意见见和相和相应应的措施的措施*为防止再次发生同样的偏差为防止再次发生同样的偏差 质量部相关员工质量部相关员工每周每周对措施的落实情况进行对措施的落实情况进行追踪追踪生产、工程、质量及企业负责人在生产、工程、质量及企业负责人在每个月每个月的的质量会议上应商讨尚未解决的措施及未按期质量会议上应商讨尚未解决的措施及未按期落实的措施落实的措施生产偏差调查流程生产偏差调查流程发现偏差事件发起偏差事件报告立即采取行动相关部门完成初步评估并提交质量部批准发起人通知相关部门，提交偏差报告给主管或经理主要或严重偏差次要偏差无需进入根本原因调查成立调查组调查

37、组开展根本原因的分析确认根本原因制定纠正预防措施质量负责人最终批准调查最终处置调查最终处置质量部质量部批准批准调查负责人提出处置计划 纠正措施与预防措施纠正措施与预防措施CAPACAPA主要内容主要内容v定义定义v新修订的新修订的GMPGMP中内容中内容v目的目的vCAPACAPA的来源的来源v实施实施CAPACAPA的职责的职责vCAPACAPA程序程序v相关来源的调查相关来源的调查vCAPA有效性的评估有效性的评估v常见问题常见问题v实例实例非常重要的定义非常重要的定义v纠正措施纠正措施(Corrective Action)(Corrective Action)：为了消除：为了消除已发现已

38、发现的不符合或其他的不符合或其他不期望现象的根源不期望现象的根源所采取的行动所采取的行动，防止事情的防止事情的再发生再发生。v预防措施（预防措施（Preventive ActionPreventive Action）：为了消）：为了消除除潜在的潜在的不符合或其他不符合或其他不期望现象的根源不期望现象的根源所采取的行动所采取的行动，防止事情的防止事情的发生发生。v矫正措施：采取行动立即消除矫正措施：采取行动立即消除直接的直接的质量质量问题和不符合法规的有关问题。问题和不符合法规的有关问题。新修订的新修订的GMPGMP关于关于CAPACAPA的内容的内容第二百五十二条企业应当第二百五十二条企业应当

39、建立建立纠正措施和纠正措施和预防措施系统预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够应。纠正措施和预防措施系统应当能够增增进进对产品和工艺的对产品和工艺的理解理解，改进改进产品和工艺。产品和工艺。第二百五十三条企业应当第二百五十三条企业应当建立建立实施纠正和预防措施实施纠正和预防措施的的操作规程操作规程，内容，内容至少至少包括：包括

40、：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；题的再次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和（四）评估纠正和预防措施的合

41、理性、有效性和充分性；充分性；（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；变更应当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；问题再次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。高层管理人员的评审。第二百五十四条实施纠正和预防措施应当第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记有文件记录录，并由，并由质量管理部门质量管理部门保存保存。纠正预防措施的目的纠正预防措施的目的一个系统的、标准

42、的、有效的一个系统的、标准的、有效的CAPACAPA可以保证：可以保证：v偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情况不再偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情况不再 出现，或被永久纠正出现，或被永久纠正v防止已识别的潜在风险再次发生防止已识别的潜在风险再次发生v减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件v满足法规要求满足法规要求v减少审计过程中的发现项减少审计过程中的发现项v提高一次合格率提高一次合格率v使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度v对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险对于不可能消除根本原因的缺陷降

43、低风险CAPACAPA在整个产品生命周期内在整个产品生命周期内的应用的应用药品研发药品研发技术转移技术转移工业生产工业生产产品终止产品终止探探索索产产品品和和工工艺艺的的可可变变性性。在在将将纠纠正正和和预预防防措措施施纳纳入入迭迭代代设设计计和和研研发发过过程程时时，纠纠正正和和预预防防措措施施方方法学是有用的法学是有用的纠纠正正和和预预防防措措施施可可用用于于反反馈馈，前前馈馈和和持持续续改改进的有效措施进的有效措施应应当当利利用用纠纠正正和和预预防防措措施施，并并对对措措施施的的有有效性进行评估效性进行评估产产品品终终止止后后，纠纠正正和和预预防防措措施施应应继继续续。应应当当考考虑虑对

44、对市市场场上上剩剩余余产产品品的的影影响响以以及及其其他他可可能能受受影影响响的的产品产品纠正和预防的来源纠正和预防的来源CAPA趋势分析环境监测偏差处理稳定性数据年度产品回顾投诉/退货/召回超标结果检验/维修/维护审计整改管理回顾实施实施CAPACAPA的职责的职责1.1.企业所有员工企业所有员工 n正确理解纠正和预防措施正确理解纠正和预防措施(CAPA)(CAPA)规程的要求。规程的要求。n在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。告主管或直接领导。2.2.CAPACAPA措施负责人措施负责人 n应根据批准的计划应根据批准

45、的计划，在规定期限内完成相应的整改措在规定期限内完成相应的整改措施施。n定期检查计划的进展，直到所有的整改措施均已完成定期检查计划的进展，直到所有的整改措施均已完成并最终得到质量管理人员的确认、批准。并最终得到质量管理人员的确认、批准。n因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，在原计划完成日之前提出申请，并得到部门负责人、在原计划完成日之前提出申请，并得到部门负责人、质量管理部负责人的批准。质量管理部负责人的批准。实施实施CAPACAPA的职责的职责3.3.质量部质量部 n负责建立和维护纠正和预防措施负责建立和维护纠正和预防措施(CAPA)(

46、CAPA)系统。系统。n批准批准CAPACAPA的执行。的执行。n确保确保CAPACAPA的合理性、有效性和充分性。的合理性、有效性和充分性。n批准批准CAPACAPA的变更、包括完成期限的延长。的变更、包括完成期限的延长。n跟踪跟踪CAPACAPA实施进展情况。实施进展情况。4.4.企业企业质量质量责任责任人人 n批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。等风险级别较高问题的整改措施。纠纠正正和和预预防防措措施施流流程程1.问题识别问题识别2.评估评估3.问题调查问题调查4.分析、确认根本原因分析、确认根本原因5.制定制

47、定CAPA计划计划6.执行执行CAPA计划计划7.CAPA跟踪跟踪8.CAPA关闭关闭类似问题是否曾经发生？计划批准措施完成、有效联系以前调查的相关信息制定措施行动，确定责任人员、完成日期是否是是否发现超标数据发现超标数据 来料：来料：与供应商联系发生的原因，以及需要采取与供应商联系发生的原因，以及需要采取的措施的措施加工的半成品、成品：加工的半成品、成品：首先在实验室进行调查，首先在实验室进行调查，是否实验室错误造成，如不是，与生产部、工程部是否实验室错误造成，如不是，与生产部、工程部一起调查产生的原因，确定可以对当批采取的补救一起调查产生的原因，确定可以对当批采取的补救措施和避免今后再次发

48、生的预防措施，如需要培训措施和避免今后再次发生的预防措施，如需要培训员工，修订员工，修订SOPSOP等等监测数据超标：监测数据超标：设施运行异常、监测前的状态异常、设施运行异常、监测前的状态异常、或者水源的数值异常或者水源的数值异常消费者投诉消费者投诉 第一次投诉：第一次投诉：调查原因，但是，可能找不到原因。调查原因，但是，可能找不到原因。给员工警觉的信息。是否需要修订制度？需引起高给员工警觉的信息。是否需要修订制度？需引起高度重视度重视重复的投诉：重复的投诉：供应商的来料异常？来料质量下降？供应商的来料异常？来料质量下降？生产设备运行异常？生产设备需要升级？生产设备运行异常？生产设备需要升级

49、？最终措施：最终措施：修订现有的制度，修订现有的制度，对现有设备改造，升对现有设备改造，升级在线监测设备，密切注视来料质量或质量趋势级在线监测设备，密切注视来料质量或质量趋势自查或自查或政府政府检查检查 个别缺陷：个别缺陷：一般采取纠正措施就可以了，如加强一般采取纠正措施就可以了，如加强对员工的培训，但是对员工的培训，但是多次、多处出现的缺陷：多次、多处出现的缺陷：反思是否需要编制、修改反思是否需要编制、修改现行的现行的SOPSOP。如对偏差报告中提到的措施落实不及。如对偏差报告中提到的措施落实不及时时措施：措施：建立定期质量会议制度建立定期质量会议制度 ，讨论跟踪不及时、，讨论跟踪不及时、长

50、期悬而不决的问题长期悬而不决的问题出现报废批、返工批出现报废批、返工批 经济损失：经济损失：产品昂贵，有时不能进行返工产品昂贵，有时不能进行返工调查原因：调查原因：在原因调查清楚前，不能盲目进行返工。在原因调查清楚前，不能盲目进行返工。否则，返工后也不能保证返工的产品能合格否则，返工后也不能保证返工的产品能合格可能的原因：可能的原因：1.1.是否实验室的分析错误是否实验室的分析错误 2.2.是否生产设备有问题是否生产设备有问题:检查设备日志检查设备日志 3.3.是否工艺本身或参数设置有问题：多批批生是否工艺本身或参数设置有问题：多批批生产记录的比较产记录的比较 4.4.是否员工操作有问题：检查