肺癌靶向治疗的策略及临床实践.pptx

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1、肺癌靶向治疗的策略及临床实践南京军区总医院 宋勇神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代吉非替尼 治疗6周048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼 EGFR M+(n=132)吉非替尼 EGFR M-(n=91)卡铂紫杉醇 EGFR M+(n=129)卡铂紫杉醇 EGFR M-(n=85)Probabilityof PFSEGFR M+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p0.0001EGFR M-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p0.0001Treatment by subgroup interaction test,p0.0001Time

2、from randomisation(months)Tony Mok et al N Engl J Med 2009IPASS研究正式开启了肺癌的靶向治疗Rossi A,et al.Cancer Treatment Reviews 2013;39:489-497.Wu YL,et al.2013 ASCO Abstract 8016.Han JY,et al.J Clin Oncol 2012;30:1122-1128.研究分组N(EGFR m+)ORR(%)中位PFS(月)IPASS易瑞沙卡铂/紫杉醇26171.2vs.47.39.5vs.6.3First-SIGNAL易瑞沙顺铂/吉西他滨4

3、284.6vs.37.58.0vs.6.3W3405易瑞沙顺铂/多西他赛17262.1vs.32.19.6vs.6.6NEJ002易瑞沙卡铂/紫杉醇22873.7vs.30.710.8vs.5.4OPTIMAL厄洛替尼卡铂/吉西他滨15483vs.3613.1vs.4.6EURTAC厄洛替尼含铂两药17358vs.159.7vs.5.2LUX-Lung3阿法替尼顺铂/培美曲塞34556.1vs.22.611.1vs.6.9LUX-Lung6阿法替尼顺铂/吉西他滨36466.9vs.23.011vs.5.6八项随机III期临床研究验证了TKI的卓越疗效肺癌靶向治疗发展到今天，该如何定位？35.5

4、 随着靶点选择的精确，靶向治疗带来的生存获益越来越显著1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPAS

5、S卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者对于特定人群，靶向治疗的生存贡献要高于传统化疗nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组2117(81)11.707.2922.87单用TKI组3322(67)20.6716.6228.32化疗联合TKI组9450(53)30.3925.99NR*Chemo only,no EGFR TKI

6、:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5)EGFR TKI only,no chemo:patients from the erlotinib arm who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)and who were re-challenged(n=1)EGFR TKI and chemo:patients from the erlotinib arm who switched

7、to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OS probabilityPatients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-ran

8、k p value 0.0001OPTIMAL研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，TKI治疗带来更大的生存贡献吉非替尼上市后EGFR突变患者的总生存延长至33.5个月，较上市前显著延长超过1倍回顾性分析558例接受姑息化疗的晚期肺腺癌患者临床数据 配对试验设计：仅化疗组255例；上市后接受吉非替尼治疗组255例评估年龄、性别、吸烟状态、ECOG PS、肿瘤分期、器官转移、既往化疗数与OS的相关性Liu Y,et al.2013 WCLC Abstract 2973.33.5 P0.0010.00.20.40.60.81.00.020.040.060.080.0100.0时间(月)累积生存率易

9、瑞沙上市前-化疗组易瑞沙上市后 易瑞沙组14.1易瑞沙上市前后肺癌患者生存期比较研究从化疗到靶向治疗，患者生活质量的改善有目共睹肺癌临床治疗策略的变革2005200920152005年之前2005-20092009-20152015年之后化疗化疗+靶向治疗靶向治疗+化疗靶向治疗+化疗+免疫治疗等我们从一个“化疗+靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗+化疗”的时代。肺癌靶向治疗的策略如何？策略一.所有患者，常规检测明确靶点是靶向治疗的基础PIONEER Study Group,J Thoracic Oncol 2013.Wu YL,et al.2012 PLoS ONE 7(6):e40109.K

10、oh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.中国(n=354)EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因日本(n=201)亚洲(n=1482)驱动基因检测带来的临床获益Kris MG,et al.WCLC 2013 PL03.07;Johnson BE,et al.2013 ASCO Abstract 8019.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间(年)有驱动基因，接受靶向治疗(n=264)无驱动基因(n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗(n=313)生存率3.52

11、.12.4LCMC 1.0:数据完整患者的生存随访数据完整患者的生存随访(n=938)结论：伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究为了明确驱动基因以指导临床多部指南均强调治疗前的基因检测ASCO2011指南：考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFR TKI还是一线使用化疗药物治疗。ESMO2012指南：进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测NCCN2014指南：对晚

12、期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出“多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”原发肺癌诊疗规范2015版：对于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR及ALK 基因突变检测，检测前应有送检标本的质控（包括亚型确认及样本量确认）2011201220132014检测率检测率6%14%20%27%阳性率阳性率30%32%33%33%检测中心数检测中心数395070110平均检测平均检测时间时间(天天)10766中国EGFR突变检测现状Data form AstraZeneca China internal

13、截至2014年12月，全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台中国院内EGFR基因突变检测中心2013年院内检测中心2014年新建的院内检测中心2012-2014中国EGFR室间质评结果显示，中国EGFR检测质量正在不断提高2012年PQCC2013年PQCC2014年PQCC通过率68%79%91%2012年PQCC2013年PQCC2014年PQCC020406080100120135910361610合格不合格EGFR基因突变检测目前存在的问题临床上约10-15%的患者无法获得组织标本。临床上约30%的患者的组织标本存在异质性，导致检测结果可能不准确。一代TKI耐药后的二次

14、活检困难较大，难以通过二次活检实时监控耐药进展情况。1.2.3.Christos Chouaida et al Lung Cancer 86(2014)170173 Hua Bai et al PLOS one February 2013|Volume 8J-Y Douillard et al British Journal of Cancer(2014)110,5562作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，提高全程管理水平指导用药指导用药实时监测实时监测循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性匀质标本匀质标本未来可用ctDNA血液检测进行突变状态

15、的动态监测小结（一）l所有中国NSCLC患者均应常规进行EGFR基因突变检测，明确突变状态后再进行临床治疗。l在无法取得组织标本时，血液检测可作为很好的补充。未来将以血液检测为基础，开展突变状态的动态监测。策略二.突变患者，靶向先行从PFS和缓解率看，八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Onco

16、logy 2012,Yang JC et al ASCO 2012研究研究 RR 中位中位PFS IPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于

17、化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR基因敏感突变患者，吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗客观缓解率(%)一线二线一线二线Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.NEJ002研究Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗(n=130)：中位OS35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS45.4个月仅含铂两药化疗(n=8)：中位OS1

18、3.5个月P=0.223时间(月)OS(%)WJTOG3405研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存WJTOG 3405研究显示：对于EGFR敏感突变患者，TKI都是不可缺少的首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突变的NSCLC患者死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFRTKI一线EGFRTKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展WJTOG3405 研究最终 OS结果分析l5年随访证实吉非替尼治疗EGF

19、R突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年l顺铂/多西他赛组中，8例患者(9%)在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗；而吉非替尼组31例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和44.5个月Yoshioka H,et al.2014 ASCO Abstract 8117.吉非替尼组无化疗(36%)吉西他滨+顺铂组无EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5 对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！LUX-Lung 3&LUX-Lung 6 研究设计Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.IIIB/IV期

20、肺腺癌肿瘤组织EGFR突变既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂ECOG PS 0或1阿法替尼40mg/d POLUX-Lung3：顺铂+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+吉西他滨，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔RLUX-Lung 3&6合并分析显示，TKI治疗组总生存显著优于化疗组Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.2006182430365

21、1124231521273393945 48化疗(n=212)：中位24.3个月阿法替尼(n=419)：中位27.3个月HR=0.81;95%CI:0.66-0.99P=0.0374时间(月)OS(ITT)分析原因可能是由于LUX-Lung 3&6后续治疗更为均衡Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.AF(n=203)PC(n=104)AF(n=216)GC(n=108)中止治疗,N(%)184(100)104(100)194(100)108(100)后续全身治疗(%)78856365 化疗(%)71475927 EGFR-TKI(%)44752656

22、厄洛替尼33421120 吉非替尼15421036 阿法替尼17-AZD929111-Dacomitinib-1-埃克替尼-63 联合EGFR-TKI3933 其他全身治疗*(%)3234 放疗(%)172020*包括研究性药物，单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等进一步分析显示，19DEL组与21L585R组存在OS差异Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394

23、548时间(月)时间(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7个月化疗(n=119)：中位20.7个月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1个月化疗(n=93)：中位26.9个月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600Meta分析显示：19 DEL与21 L858R的PFS虽有所差异，但两组PFS均优于化疗组Zhang L,et al,2014 ASCO Abstract 8107.不论Del19还是L858R突变患者一线使用TKI较化疗均获得显著PFS获益Zhang

24、L,et al,2014 ASCO Abstract 8107.19 DEL 21 L858R对于明确的突变阳性患者，（包括19DEL及L858R）均首选推荐的应为TKI治疗小结（二）l对于明确的EGFR基因突变阳性患者，靶向治疗疗效显著优于传统化疗。l按照最佳治疗优先原则，突变患者一线应给予靶向治疗。l不同突变位点TKI治疗可能存在差异，就现阶段证据而言，无论19Del突变还是21L858R突变均应一线首选TKI治疗。策略三.潜在患者，不能错失EGFR基因突变阳性患者不应错失TKI的治疗nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组2117(81)11.707.292

25、2.87单用TKI组3322(67)20.6716.6228.32化疗联合TKI组9450(53)30.3925.99NR*Chemo only,no EGFR TKI:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5)EGFR TKI only,no chemo:patients from the erlotinib arm who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)and who wer

26、e re-challenged(n=1)EGFR TKI and chemo:patients from the erlotinib arm who switched to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OS probabilityPatients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.

27、0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-rank p value 0.0001OPTIMAL研究OS分析临床上不应让任何一个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗。现阶段中国检测率的提升是重中之重27%现阶段中国检测率中国患者EGFR突变率约34%X60万中国年新发NSCLC患者X（1-）15万未被明确的潜在EGFR突变阳性患者现阶段中国EGFR基因突变检测率数据取自AZ内部调研数据。中国EGFR基因突变检测率的提高迫在眉睫！数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡

28、方检验或Fisher精确检验372/74176/16116/7234/65108/17463/11777/120国家/地区(46.6,53.8)(39.6,54.9)(14.2,33.1)(40.4,64.0)(54.7,68.9)(44.8,62.6)(55.3,72.2)EGFR突变阳性患者(%)p0.001n=患者(%)Pan-Chyr Yang,et al;ASCO 2012PIONEER研究显示中国腺癌患者EGFR基因突变率超过50%这些突变未知的腺癌患者面临的治疗选择大多数已经选择了含铂化疗一线治疗继续化疗？约10%预期缓解率二线治疗TKI治疗？约30%预期缓解率=50%*60%二

29、线治疗一线治疗二线治疗三线治疗 四线治疗患者能够坚持到哪里？1.Pioneer研究显示中国腺癌患者突变率约50%。2.IPASS研究显示亚裔腺癌不吸烟患者TKI缓解率约60%。荟萃分析显示，亚裔患者中易瑞沙延缓进展比标准二线化疗更具优势总生存期主要采用未经调整的分析；HR 1提示易瑞沙的死亡风险更低无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR 1提示易瑞沙的进展风险更低无进展概率3228242016128400.00.20.40.60.81.0N=839 HR(95%CI)=0.81(0.69-0.94)p=0.0059自随机时间(月)易瑞沙多西他赛进展风险19%Shepherd FA,et al.2009 ASCO and WCLC.临床指南推荐TKI用于突变未知的复治NSCLC患者小结（三）l目前提升我国EGFR基因突变检测率迫在眉睫。l对于实在无法明确突变状态的患者，特别是腺癌患者，作为潜在的EGFR突变患者，在后续治疗中不应错失TKI治疗的机会。l中国复治腺癌患者推荐进行TKI的治疗。总 结l我们从一个“化疗+靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗+化疗”的时代。l肺癌靶向治疗的策略：1所有患者，常规检测2突变患者，靶向先行3潜在患者，不能错失谢 谢！