抗癌药物发展策略-XXXX.pptx

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1、新型抗肿瘤药物一、概述二、新型抗肿瘤药物（实例）二、新型抗肿瘤药物（实例）三、靶向药物的现实和展望三、靶向药物的现实和展望一、概述恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病。恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.64.6,年年增速增速15%15%以上，以上，20042004年，全球抗肿瘤药品市场规年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破模已突破238238亿美元，亿美元，20102010年将突破年将突破500500亿美元。亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为亿美元左右）外，还有

2、吉西他醇（销售额为亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新药不断问世，对原有品种逐步产生替代。药不断问世，对原有品种逐步产生替代。抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势到2010年，分子靶向药物的市场份额将突破40%!美罗华（Rituxan），该药物主要是用来治疗类风湿性关节炎和非霍奇金淋巴瘤，2007年销售额为22亿美元。其他的“重磅炸弹”还包括：销售额为12亿美元的赫赛汀（Herceptin）、24亿美元的阿瓦斯丁（Avastin）传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副

3、反应明显肿瘤治疗新手段分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向 常规化疗肿瘤分子靶向治疗：肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。SixEssentialAlterationsinCellPhysiologyinMalignancyLimitlessreplicativepotentialTissueinvasion&metastasisSustainedangiogenesisInsensitivitytoanti-growthsignals

4、Self-sufficiencyingrowthsignalsEvadingapoptosisTargets for classical drugs?Targets for novel drugs?Hanahan&Weinberg,Cell 100:57(2000)靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病 针对机制的抗癌药物寻找针对机制的抗癌药物寻找针对机制的抗癌药物寻找针对机制的抗癌药物寻找 癌基因及抑

5、癌基因癌基因及抑癌基因癌基因及抑癌基因癌基因及抑癌基因 生长因子及其受体生长因子及其受体生长因子及其受体生长因子及其受体 蛋白激酶及信号转导通路蛋白激酶及信号转导通路蛋白激酶及信号转导通路蛋白激酶及信号转导通路 RasRasRasRas及法尼基蛋白转移酶及法尼基蛋白转移酶及法尼基蛋白转移酶及法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶端粒及端粒酶端粒及端粒酶端粒及端粒酶 DNADNADNADNA拓扑异构酶和微管蛋白拓扑异构酶和微管蛋白拓扑异构酶和微管蛋白拓扑异构酶和微管蛋白 细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期 分化分化分化分化 血管形成、转移血管形成、转移血管形成、转移血管形成、转移 细胞程序性死亡细胞程序性

6、死亡细胞程序性死亡细胞程序性死亡CancerMolecularPathways小分子化合物小分子化合物Tarceva酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 CI1033CI1033不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；不可逆的酪氨酸激酶抑制剂；DKI166DKI166同时抑制同时抑制同时抑制同时抑制EGFREGFR和和和和Her-2Her-2双功能酪氨酸激酶抑制剂；双功能酪氨酸激酶抑制剂；双功能酪氨酸激酶抑制剂；双功能酪氨酸激酶抑制剂；GW572016EDB569SCH66336GW572016EDB569SCH66336蛋白激

7、酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶C C抑制剂；抑制剂；抑制剂；抑制剂；LY317615LY317615蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶cbcb抑制剂；抑制剂；抑制剂；抑制剂；TNP470TNP470一种血管内皮一种血管内皮一种血管内皮一种血管内皮抑制素；抑制素；抑制素；抑制素；Su6668Su6668、Su11248Su11248、血管内皮生长因子受体抑、血管内皮生长因子受体抑、血管内皮生长因子受体抑、血管内皮生长因子受体抑制剂；制剂；制剂；制剂；SCH663SCH663、R115777R115777法尼醇蛋白转移酶抑制剂法尼醇蛋白转移酶抑制剂法尼醇蛋白转移酶抑制剂法尼醇蛋白转移酶抑制剂抗体药物抗体

8、药物抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物。由于其特异性高，性质均一，可针对特定靶点向制备，抗体药物应用于各种疾病治疗、特别是肿瘤治疗的前景备受关注。单克隆抗体是近几年研发的热点和全球批准上市最多的一类生物技术药物，占在研生物技术药品的31%。美国FDA已批准了24个抗体药物上市。全球有200多家公司正在研发335个治疗用单抗药物，其中100多个已进入临床研究。全球抗体药物市场增长迅猛，1999年销售额仅12亿美元，2004年飙升到105亿美元，年均复合增长超过50%，成为生物制药增长最快的领域。2007年，单抗类药物的联合销售额超过240亿美元，预计2007-2

9、012年间的年销售额增长率将为14%。而同一时期，传统小分子药物销售额的增长要慢得多，特别是到2010-2012年间，小分子药物受到仿制药竞争增长率预计仅为0.6%年销售额最大的利妥昔单抗已超过33亿美元。预计2010年全球抗体药物年销售额可望达到800亿美元.Rituxan是1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤。Herceptin于1998年获批准，主要用于HER-2/neu阳性的乳腺癌。Mylotarg（2000）用于治疗急性复发性髓性白血病。近年来，先后获批准用于治疗肿瘤的抗体药物还有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbi

10、tux和Avastin等。目前，为数众多的治疗肿瘤的抗体药物正在进行临床前与临床研究。Antibodies 抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤单抗；抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤单抗；二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物(immunoconjugate)(immunoconjugate)。免疫偶联物分子由单抗与免疫偶联物分子由单抗与“弹头弹头”药物两部分构成。药物两部分构成。单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或特定的受体。用作关抗原或特定的受体。用作“弹头弹头”的物质主要有三的物质主要有三类

11、，即放射性核素、药物和毒素；其与单抗连接类，即放射性核素、药物和毒素；其与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素疫毒素 抗体药物用于治疗肿瘤抗体药物用于治疗肿瘤出现的问题出现的问题主要涉及免疫主要涉及免疫学与药理学两方面。免疫学方面的问题主要是小学与药理学两方面。免疫学方面的问题主要是小鼠单抗制备的抗体药物在人体往往导致鼠单抗制备的抗体药物在人体往往导致HAMAHAMA反反应。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不应。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。足。抗体药物研究的发展趋向主要包括：（抗体药物研究的发展趋向主要包括：（1

12、1）研究与）研究与应用新的分子靶点。（应用新的分子靶点。（2 2）抗体的人源化。）抗体的人源化。XenoMouseXenoMouse（3 3）抗体药物的高效化。（）抗体药物的高效化。（4 4）抗体药物分子的）抗体药物分子的小型化。（小型化。（5 5）研究具有抗体功能的融合蛋白。）研究具有抗体功能的融合蛋白。抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资源。源。源。源。（1 1）功能基因组和蛋白质组的研究进展，将为发现和研）功能基因组和蛋白质组的研究进展，将为发现和研制新药提

13、供各种新的分子靶点，针对新靶点可以研制新的制新药提供各种新的分子靶点，针对新靶点可以研制新的抗体药物。抗体药物。（2 2）天然药物特别是微生物药物的的研究进展，将为研）天然药物特别是微生物药物的的研究进展，将为研制抗体药物提供可以和抗体进行制抗体药物提供可以和抗体进行“组装组装”的生物活性分子，的生物活性分子，构建新的抗体药物。构建新的抗体药物。（3 3）与组合化学、微生物组合生物合成研究的结合，将）与组合化学、微生物组合生物合成研究的结合，将可获得为数众多、化学结构各异的生物活性分子，用于制可获得为数众多、化学结构各异的生物活性分子，用于制备新的抗体药物。抗肿瘤抗体药物的研制与应用有巨大潜备

14、新的抗体药物。抗肿瘤抗体药物的研制与应用有巨大潜力与广阔前景。力与广阔前景。二、新型抗肿瘤药物（实例）二、新型抗肿瘤药物（实例）（一）信号传导阻滞剂（一）信号传导阻滞剂（一）信号传导阻滞剂（一）信号传导阻滞剂传导通路传导通路传导通路传导通路酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路GG蛋白连接受体通路蛋白连接受体通路蛋白连接受体通路蛋白连接受体通路TGF-TGF-通路通路通路通路TNFTNF通路通路通路通路WntWnt通路通路通路通路IntegrinIntegrin传导通路传导通路传导通路传导通路HedgehogHedgehog传导通路传导通路传导通路传导通路信号

15、传导异常与肿瘤发生信号传导异常与肿瘤发生信号传导异常与肿瘤发生信号传导异常与肿瘤发生增殖失控增殖失控增殖失控增殖失控凋亡受阻凋亡受阻凋亡受阻凋亡受阻侵袭与转移侵袭与转移侵袭与转移侵袭与转移受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinases）生长因子受体生长因子受体生长因子受体生长因子受体表皮生长因子受体家族：表皮生长因子受体家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；胰岛素受体家族胰岛素受体家族：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体体(IGFR)、胰岛素相关受体、胰岛素相关受体(

16、IRR),血液细胞肿瘤中此血液细胞肿瘤中此类受体高表达；类受体高表达；血小板衍生的生长因子受体家族血小板衍生的生长因子受体家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，脑肿瘤、等，脑肿瘤、血液细胞肿瘤中高表达；血液细胞肿瘤中高表达；成纤维细胞生长因子受体家族成纤维细胞生长因子受体家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生成和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用；方面起重要作用；血管内皮细胞生长因子受体血管内皮细胞生长因子受体：VEGFR，血管生成的重，血管生成的重要的正性调控因子。要的正性调控因子。人

17、类肿瘤细胞表面人类肿瘤细胞表面人类肿瘤细胞表面人类肿瘤细胞表面EGFREGFR过度表达的发生率过度表达的发生率过度表达的发生率过度表达的发生率 非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌4080%4080%头颈部癌头颈部癌头颈部癌头颈部癌80100%80100%前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌4080%4080%乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌1491%1491%胃癌胃癌胃癌胃癌3374%3374%卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌3570%3570%EGFR家族(或称HER家族)由4个成员组成:HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,neu)、HER3(erbB3)、HER4(erbB4

18、)。它们在结构上均由胞外结合区、跨膜亲脂片段和胞内酪氨酸激酶域构成。EGFR是一种分子量约为170kD的糖蛋白,广泛分布于人体各组织的细胞膜上,它的跨膜区为单向一次性的,故也称为单次跨膜受体。它的胞内区含有酪氨酸激酶段和ATP结合位点,对调节细胞增殖及分化至关重要。当配体与EGFR结合,形成二聚体复合物,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)自身磷酸化而活化。活化的EGFR-TK主要与以下3条信号传导途径偶联:丝裂原活化蛋白激酶2细胞外信号调节激酶(MAPK-ERK)途径:依赖Ras-GTP激活MAPK系统,MAPK进入胞核诱导特异性转录因子(如C-myc、ELK)磷酸化,活化的转录因

19、子与DNA序列结合,启动DNA复制,导致细胞增殖和分化。磷酯酰肌醇-3-磷酸激酶(PI3K)2抗凋亡激酶(AKT)途径:产生磷酯酰肌醇-3-磷酸(PI3P)第二信使,通过P I3K激活下游的AKT和多个转录调节因子,抑制细胞凋亡。活化下游的VEGF,促进微血管网的生成。原癌基因ras家族编码是与细胞增殖和生长有关的一些重要细胞信号途径的上游产物。RasRas癌基因点突变经常发生在许多癌基因点突变经常发生在许多人体实体肿瘤中，如人体实体肿瘤中，如30%-40%30%-40%的的甲状腺癌、超过甲状腺癌、超过50%50%的结肠癌和超的结肠癌和超过过90%90%的胰腺癌，这表明了的胰腺癌，这表明了Ra

20、sRas在在细胞信号传递和人体肿瘤发病过程细胞信号传递和人体肿瘤发病过程中的重要性。中的重要性。胞浆中的胞浆中的RasRas蛋白没有转化细胞的蛋白没有转化细胞的活性活性,需最终定位在细胞膜内侧面，需最终定位在细胞膜内侧面，才能被活化。这一过程需要才能被活化。这一过程需要FTaseFTase对对RasRas蛋白进行修饰，即切掉蛋白进行修饰，即切掉RasRas蛋白尾端的蛋白尾端的4 4个氨基酸组成的个氨基酸组成的CAAXCAAX结构，加上结构，加上1515个氨基酸组成的法尼个氨基酸组成的法尼基基团基基团(异戊二烯基异戊二烯基)。1 1、法尼基蛋白转移酶、法尼基蛋白转移酶、法尼基蛋白转移酶、法尼基蛋

21、白转移酶(FTase)(FTase)及其抑制剂及其抑制剂及其抑制剂及其抑制剂(FTIs)(FTIs)作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：FTIsFTIs 抑制抑制FTaseFTase，就可抑制，就可抑制RasRas蛋白的活化，从而抑制肿瘤的生蛋白的活化，从而抑制肿瘤的生长。长。目前研制的FTIs共有三大类:(1)CAAX肽类似物，如L731734L739734,FTI-277,SCH66336,BZA5B等，可与CAAX肤竞争性结合FTase，从而抑制FTas。的活性;(2)法尼基焦磷酸醋(farnesylpyrophosphate,FPP)类似物，如R115777和手霉素(manumyc

22、in)等，通过与FPP竞争性结合FTase，而抑制FTase的活性;(3)CAAX肽,FPP双底物抑制剂，如BMS185878和BMS186511等，可与CAAX肤及FPP竞争性结合FTase，抑制FTase的活性 临床实验临床实验目前有三种FTIs在进行临床试验,包括SCH66336(SarasarLonafarnib)、R115777(ZarnestraTipifarnib)和BMS214662期临床研究显示FTI-R115777对进展期乳腺癌的治疗有效。FTIs的I,II,期临床资料来看，单药治疗进展期实体瘤的效果并不理想，需与其他药物联合使用，而不能单独做一需与其他药物联合使用，而不能

23、单独做一线抗肿瘤药线抗肿瘤药。FTIFTI可作为放射增敏剂、血管生成抑制剂，可作为放射增敏剂、血管生成抑制剂，并与其他抗癌药物有协同作用并与其他抗癌药物有协同作用对于Ras突变率很低的乳腺肿瘤，FTIs不论单药还是联合化疗药物或TAM对乳腺癌治疗都有效。优缺点：优缺点：优点：毒副作用低。优点：毒副作用低。缺点：肿瘤细胞对FTIs可产生耐药性。但这种现象不是由于法尼基转移酶亚基的突变或细胞内药物积蓄浓度的变化以及多药耐药基因的扩增等原因导致的，迄今为止对FTIs耐药的发生率及机制还不十分清楚。2 2、c-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂受体酪氨酸激酶特异性抑制剂 Glivec,Glivec,Gl

24、ivec,Glivec,格列卫格列卫格列卫格列卫【药物种类药物种类药物种类药物种类】小分子化合物】小分子化合物，结构为结构为C30H35N7SO4C30H35N7SO4。【靶点靶点靶点靶点】c-kitc-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂。受体酪氨酸激酶特异性抑制剂。【作用机制作用机制作用机制作用机制】与】与ATPATP竞争性结合酪氨酸激酶催化竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，部位的结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，效应分子进一步作用，从

25、而导致细胞增殖受抑，导致细胞凋亡。导致细胞凋亡。【适应症适应症适应症适应症】20022002年美国年美国FDAFDA和欧盟批准上市治疗和欧盟批准上市治疗CMLCML。【开发公司开发公司开发公司开发公司】NovatisNovatis c-kitc-kit受体属受体属型酪氨酸激酶受体家族，型酪氨酸激酶受体家族，在人体许多正常细胞表面都有表达，与其配体干在人体许多正常细胞表面都有表达，与其配体干细胞因子结合后受体酪氨酸激酶功能区被激活，细胞因子结合后受体酪氨酸激酶功能区被激活，产生自身磷酸化，完成细胞内外的信呼传导，对产生自身磷酸化，完成细胞内外的信呼传导，对这些细胞的分化发育以及功能维持起重要作用

26、。这些细胞的分化发育以及功能维持起重要作用。近年来研究发现很多肿瘤细胞表面有近年来研究发现很多肿瘤细胞表面有c-kitc-kit受体的受体的异常高表达，并发现了其编码基因的活化突变，异常高表达，并发现了其编码基因的活化突变，推测突变与肿瘤的发生存在着一定的联系。推测突变与肿瘤的发生存在着一定的联系。约有约有95%95%的慢性髓细胞性白血病的慢性髓细胞性白血病(CML)(CML)病人体内病人体内有一种异常的有一种异常的“费城染色体费城染色体”,”,它是它是9 9 号和号和22 22 号号染色体长臂末端易位形成染色体长臂末端易位形成,从而有从而有BCR/ABL BCR/ABL 融合融合蛋白的表达蛋

27、白的表达,其翻译产物酪氨酸激酶其翻译产物酪氨酸激酶P210,P210,活性活性异常高。异常高。本品能特异性抑制该酶活性本品能特异性抑制该酶活性,而治疗各期而治疗各期CML,CML,亦亦可抑制可抑制c-kit(c-kit(为干细胞因子受体为干细胞因子受体),ARG(AB l),ARG(AB l 相相关基因关基因)和血小板生长因子受体和血小板生长因子受体(PDGFR)(PDGFR)酪氨酸酪氨酸激酶活性而治疗胃肠间质瘤激酶活性而治疗胃肠间质瘤(GIST)(GIST)。STI-571格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位酪氨酸激酶接触反应区ATPPGlivec格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病格列卫

28、的临床应用慢性粒细胞白血病N1027慢性期532例(干扰素治疗失败)400mg/天加速期235例400600mg/天急变期260例400600mg/天结结果果慢性期 加速期 急变期血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解88%(84.9-90.6)88-49(45.1-53.8)301963%(56.5-69.2)282421%(16.2-27.1)14 726%(20.9-31.9)41913.5(9.6-18.2)58.5%胃肠间质肿瘤的治疗胃肠间质肿瘤的治疗占胃肠原发肿瘤1超过30是恶性的（即转移性或浸润性）对常规化疗和放疗抗拒能进行手术切除的病人占很小一部

29、分特异的表达c-kitImatinibMesylateisthe“ProofofPrinciple”fortheseDrugs ImatinibMesylatetargetsthebcr-ablTKveryImatinibMesylatetargetsthebcr-ablTKveryspecifically.specifically.Bcr-ablistherootcauseofCML,essentiallyaBcr-ablistherootcauseofCML,essentiallya“monogeneticdisease”“monogeneticdisease”3 3、EGFREGFR酪氨

30、酸激酶的抑制剂酪氨酸激酶的抑制剂IressaIressa gefitibin-gefitibin-吉非替尼吉非替尼【药物种类药物种类药物种类药物种类】高特异性的表皮生长因子受体】高特异性的表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptorEpidermalGrowthFactorReceptor，EGFREGFR）酪氨）酪氨酸激酶的抑制剂。分子量为酸激酶的抑制剂。分子量为447,447,属苯胺喹唑啉类。属苯胺喹唑啉类。【靶点靶点靶点靶点】ZD-1839ZD-1839【作用机制作用机制作用机制作用机制】它明显抑制】它明显抑制EGFREGFR跨膜细胞表面受体上跨膜细胞表面

31、受体上酪氨酸激酶的自身磷酸化酪氨酸激酶的自身磷酸化,从而阻止细胞增殖从而阻止细胞增殖,促进凋促进凋亡。本品亦能抑制肿瘤新生血管生成。亡。本品亦能抑制肿瘤新生血管生成。【适应症适应症适应症适应症】20032003年被美国年被美国FDAFDA批准治疗对标准含铂类批准治疗对标准含铂类和紫杉醇方案耐药的和紫杉醇方案耐药的NSCLCNSCLC。晚期晚期非小细胞肺癌（晚期晚期非小细胞肺癌（Non-SmallCellLungCancerNon-SmallCellLungCancer，NSCLCNSCLC）三线药物治疗。）三线药物治疗。【开发公司开发公司开发公司开发公司】阿斯利康】阿斯利康 4 4 4 4、抗

32、、抗、抗、抗-HER2-HER2-HER2-HER2的单克隆抗体的单克隆抗体的单克隆抗体的单克隆抗体 赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀(herceptin,trastuzumab)(herceptin,trastuzumab)(herceptin,trastuzumab)(herceptin,trastuzumab)【药物种类药物种类药物种类药物种类】人源化的抗人源化的抗-P185HER2-P185HER2的单克隆的单克隆抗体抗体【靶靶靶靶点点点点】HER2HER2抗原抗原【作用机制作用机制作用机制作用机制】与】与HER2HER2结合，阻断肿瘤细胞信结合，阻断肿瘤细胞信号转导。号转导。HER-2 HE

33、R-2 是一种跨膜的人类表皮细胞生长因子受体，在相当一部分是一种跨膜的人类表皮细胞生长因子受体，在相当一部分恶性肿瘤细胞转化上起了关键性的作用。恶性肿瘤细胞转化上起了关键性的作用。HER-2HER-2过度表达导致肿瘤过度表达导致肿瘤的形成并使癌细胞更具有侵袭性和耐药性。的形成并使癌细胞更具有侵袭性和耐药性。HER-2HER-2受体作为靶向治疗已引起广泛注意受体作为靶向治疗已引起广泛注意.通通过过肿肿块块免免疫疫组组化化的的测测定定,在在 25253030的的原原发发性性乳乳腺腺癌癌患患者者发发现现有有 HER-2 HER-2 基基因因的的表表达达,目目前前国国外外多多用用于于转转移移性性乳乳腺

34、腺癌癌的的治治疗疗,其最主要付反应是心脏毒性其最主要付反应是心脏毒性.【适适适适 应应应应 症症症症】乳癌】乳癌【开发公司开发公司开发公司开发公司】基因泰克基因泰克(Genentech)(Genentech)Productionofanti-HER2monoclonalantibodiesProductionofmonoclonalantibodiesMyelomacellsImmortalhybridomaAssayforantibodyproduction,selectionofasinglecell,multiplicationSpleenCellfusionBcellsHercepti

35、n:Humanisedanti-HER2monoclonalantibodylHighaffinity(Kd=0.1nM)andspecificityl95%human,5%murinedecreasedpotentialforimmunogenicityDr.HerbertBoyer19761976RobertSwansonandDr.RobertSwansonandDr.HerbertBoyerfoundedGenentechHerbertBoyerfoundedGenentechonApril7.onApril7.生长激素抑制素生长激素抑制素(Somatostatin)(Somatost

36、atin)胰岛素胰岛素Dr.HerbertBoyer加州大学的生化学家、DNA重组领域的奠基人 5 5 5 5、CD20CD20CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体 利妥西单抗利妥西单抗利妥西单抗利妥西单抗(RituxanRituxan)rituximabrituximab，美罗华，美罗华，美罗华，美罗华 【药物种类药物种类药物种类药物种类】是一个由小鼠可变区与人恒定区结合的对是一个由小鼠可变区与人恒定区结合的对CD20 CD20 抗原抗原特异嵌合性单抗。特异嵌合性单抗。【靶靶靶靶点点点点】CD20CD20【作用机制作用机制作用机制作用机制】CD20CD20是是B B细胞的

37、特异表面分子细胞的特异表面分子,与细胞生长和分化与细胞生长和分化有关。此抗原抗体复合物使已耐药的恶性淋巴瘤细胞复敏有关。此抗原抗体复合物使已耐药的恶性淋巴瘤细胞复敏,也能抑也能抑制细胞增殖制细胞增殖,促进细胞凋亡。促进细胞凋亡。【适适适适 应应应应 症症症症】19971997年第一个获年第一个获FDAFDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗用于治疗B B细胞性非何杰金淋巴瘤。细胞性非何杰金淋巴瘤。【开发公司开发公司开发公司开发公司】IDECIDEC 400mg400mg支的价格大约为支的价格大约为2100021000元人民币。元人民币。20032003年年Rituxa

38、nRituxan的销售额达的销售额达16.116.1亿美元亿美元 Rituximab抗CD20单克隆抗体可与CD20特异结合的鼠源可变区人源恒定区人源IgG1的Fc片断6、艾比特思艾比特思（Erbitux）【通【通【通【通 用用用用 名】名】名】名】CetuximabCetuximab【药物种类】嵌合单克隆抗体。【药物种类】嵌合单克隆抗体。【药物种类】嵌合单克隆抗体。【药物种类】嵌合单克隆抗体。【靶点】【靶点】【靶点】【靶点】EGRFRHER1EGRFRHER1【作用机制】【作用机制】【作用机制】【作用机制】CetuximabCetuximab与与与与EGRFREGRFR竞争结合，阻断肿瘤竞争

39、结合，阻断肿瘤竞争结合，阻断肿瘤竞争结合，阻断肿瘤细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。【适【适【适【适 应应应应 症】症】症】症】FDA2004FDA2004年年年年2 2月批准为晚期直、结肠癌三线月批准为晚期直、结肠癌三线月批准为晚期直、结肠癌三线月批准为晚期直、结肠癌三线用药。用药。用药。用药。【开发公司】【开发公司】【开发公司】【开发公司】ImcloneImclone、Bristol-MyerssguibbBristol-Myerssguib

40、b 7 7、MylotargMylotarg（Gemtuzumabozogamicin）【药物种类】【药物种类】【药物种类】【药物种类】【药物种类】【药物种类】【药物种类】【药物种类】抗抗CD33CD33单抗和抗肿瘤抗生素单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicincalicheamicin的偶联物的偶联物【靶点】【靶点】【靶点】【靶点】CD33CD33【作用机制】【作用机制】【作用机制】【作用机制】90%的幼稚白血病粒细胞表达CD33CD33(骨髓干细胞不表达)。抗抗CD33CD33单抗和抗肿瘤抗生素单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicincalicheamicin偶联结合偶联结合,作为

41、作为“弹头弹头”药物，药物，calicheamicincalicheamicin对肿瘤细胞有强烈对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用。的杀伤作用。【适【适【适【适 应应应应 症】症】症】症】2000年,美国FDA批准使用于60岁以上的急性粒细胞性白血病患者,在治疗前患者的白血病原始细胞计数少于30000/mL。据报道，以据报道，以calicheamicincalicheamicin为为“弹头弹头”，可分别与靶抗原各不相同的抗体进，可分别与靶抗原各不相同的抗体进行连接，制备用于治疗不同肿瘤的抗体药物。这表明，特定的化疗药物行连接，制备用于治疗不同肿瘤的抗体药物。这表明，特定的化疗药物与不同的抗体偶联，可以

42、作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。与不同的抗体偶联，可以作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。8 8、ZEVALINZEVALIN【药物种类】【药物种类】【药物种类】【药物种类】放射免疫制剂放射免疫制剂【靶点】【靶点】【靶点】【靶点】CD20CD20【作用机制】【作用机制】【作用机制】【作用机制】使用了专门攻击使用了专门攻击B B细胞表面的细胞表面的CD20CD20蛋白质蛋白质分子的单克隆抗体，同时携带有放射性元素钇分子的单克隆抗体，同时携带有放射性元素钇-90-90。由。由于淋巴瘤细胞对放射线较为敏感，钇于淋巴瘤细胞对放射线较为敏感，钇-90-90所释放的射线所释放的射线可以与单克隆

43、抗体联合，形成可以与单克隆抗体联合，形成“交叉火力交叉火力”，深入肿瘤内，深入肿瘤内部杀死细胞，比仅仅使用单克隆抗体杀死肿瘤更加有效。部杀死细胞，比仅仅使用单克隆抗体杀死肿瘤更加有效。单独使用的抗体，药力难以到达肿瘤深部。单独使用的抗体，药力难以到达肿瘤深部。【适【适【适【适 应应应应 症】症】症】症】20022002年被年被FDAFDA批准治疗批准治疗NHLNHL。【开发公司】【开发公司】【开发公司】【开发公司】先灵公司先灵公司 历史意义：历史意义：它是用于治疗它是用于治疗NHLNHL的的FDAFDA批准的第一个放射性免疫治疗批准的第一个放射性免疫治疗的单抗药物的单抗药物，放射免疫疗法是一个

44、很有前景的治疗癌症的方法，利，放射免疫疗法是一个很有前景的治疗癌症的方法，利用单抗的专一性和同位素放射的杀伤性可快速有效的杀伤癌细胞用单抗的专一性和同位素放射的杀伤性可快速有效的杀伤癌细胞。Zevalin的作用机制 ADCCADCC CDCCDC 巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬 射线的短距离射线的短距离射线的短距离射线的短距离杀伤杀伤杀伤杀伤Y-90具有放射作用 释放 射线 作用距离5mm 半衰期64.1小时（二）、血管生长抑制剂（二）、血管生长抑制剂 20世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念。这为靶向血管的抗肿瘤研究奠定了坚实的

45、基础。实体肿瘤生长必须依赖持续和广泛的血管生成。血管生成为肿瘤组织提供营养物质和氧气，血管又是发生转移的主要途径。针对血管形成的某些因子及其关键步骤进行干预，可切断肿瘤血供及其转移途径，对肿瘤的治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。血管生成的调节血管生成的调节HaHanahannahan等于等于19961996年提出了血管生成的开关年提出了血管生成的开关平衡假说平衡假说，认为血管生成受血管生成促进因子和，认为血管生成受血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调控。肿瘤细胞、内皮血管生成抑制因子的共同调控。肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激、基底膜通道细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激、基底膜

46、通道的信息传递等使局部微环境发生变化之因素的作的信息传递等使局部微环境发生变化之因素的作用而合成和释放上述因子。当二者之间的平衡被用而合成和释放上述因子。当二者之间的平衡被打破打破,血管生成因子浓度上升或血管生成抑制因子血管生成因子浓度上升或血管生成抑制因子浓度下降时，即发生血管生成。浓度下降时，即发生血管生成。1.1.血管生成因子血管生成因子血管生成因子血管生成因子现在研究最多的是现在研究最多的是bFGFbFGF和和VEGFVEGF，二者具有协同作用。，二者具有协同作用。2.2.血管生成抑制因子血管生成抑制因子现已识别的血管生长抑制因子有：血管抑素、内皮抑现已识别的血管生长抑制因子有：血管抑

47、素、内皮抑素、血小板因子素、血小板因子4 4、金属蛋白酶组织抑制剂等。、金属蛋白酶组织抑制剂等。1 1、以、以、以、以VEGFVEGF或或或或VEGFRVEGFR为靶点为靶点为靶点为靶点 阿瓦斯汀阿瓦斯汀阿瓦斯汀阿瓦斯汀 AvastinAvastin【通【通【通【通 用用用用 名】名】名】名】BevacizumabBevacizumab【药物种类药物种类药物种类药物种类】人源性的抗人源性的抗VEGFVEGF单抗单抗【靶点靶点靶点靶点】VEGFVEGF（抗原）（抗原）【作用机制作用机制作用机制作用机制】BevacizumabBevacizumab与与VEGFVEGF结合，阻结合，阻断肿瘤血管为细

48、胞信号传导，抑制肿瘤血管生断肿瘤血管为细胞信号传导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。长，抑制肿瘤细胞。【适适适适 应应应应 症症症症】20042004年年2 2月上市月上市FDAFDA批准用于治批准用于治疗晚期结、直肠癌的一线用药。疗晚期结、直肠癌的一线用药。【开发公司开发公司开发公司开发公司】基因泰克（】基因泰克（GenentechGenentech）20052005销售额销售额4-54-5亿美金亿美金AVASTIN抗VEGF单克隆抗体可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断 2 2、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂(met

49、alloproteinaseinhibitiorsMMPI)(metalloproteinaseinhibitiorsMMPI)Marimastat(BB2516)Marimastat(BB2516)：MarimastatMarimastat是新一代人工合成的是新一代人工合成的是新一代人工合成的是新一代人工合成的MMPIMMPI，也是最早进入，也是最早进入，也是最早进入，也是最早进入期临床试验的口服期临床试验的口服期临床试验的口服期临床试验的口服MMPIMMPI。MarimastatMarimastat是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组织是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组织是一类异羟酸

50、衍生物，其结构类似于间质组织是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组织胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合MMPMMP含锌含锌含锌含锌离子的活性区，从而抑制其活性。离子的活性区，从而抑制其活性。离子的活性区，从而抑制其活性。离子的活性区，从而抑制其活性。能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部浸润；具有抗肿瘤血管生成