糖皮质激素抗炎作用的新机制.pptx

《糖皮质激素抗炎作用的新机制.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《糖皮质激素抗炎作用的新机制.pptx（30页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、会计学1糖皮质激素抗炎作用的新机制糖皮质激素抗炎作用的新机制 ruborrubor 经典的经典的经典的经典的 tumor Feed lack loop tumor Feed lack loop 产生更多的产生更多的产生更多的产生更多的炎症症状炎症症状炎症症状炎症症状 calor calor 渗入的白细胞活化渗入的白细胞活化渗入的白细胞活化渗入的白细胞活化 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 dolor dolor (functiolease)functiolease)激起更强的炎症激起更强的炎症激起更强的炎症激起更强的炎症 反应反应反应反应(Cascades)Cascades)第1页/共30页限

2、制炎症对机体是有益的限制炎症对机体是有益的限制炎症对机体是有益的限制炎症对机体是有益的过度或持续炎症引起组织破坏和疾病过度或持续炎症引起组织破坏和疾病过度或持续炎症引起组织破坏和疾病过度或持续炎症引起组织破坏和疾病（过敏、哮喘、自身免疫病、败血症）（过敏、哮喘、自身免疫病、败血症）（过敏、哮喘、自身免疫病、败血症）（过敏、哮喘、自身免疫病、败血症）第2页/共30页 下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑垂体垂体垂体垂体肾上腺轴肾上腺轴肾上腺轴肾上腺轴 肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素 限制、消除炎症具中心作用限制、消除炎症具中心作用限制、消除炎症具中心作用限制、消除炎症具中心

3、作用第3页/共30页 髓质髓质髓质髓质来自交感神经细胞分化嗜铬细胞来自交感神经细胞分化嗜铬细胞来自交感神经细胞分化嗜铬细胞来自交感神经细胞分化嗜铬细胞肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺 球状层球状层球状层球状层分泌醛固酮分泌醛固酮分泌醛固酮分泌醛固酮 （受肾上腺素（受肾上腺素（受肾上腺素（受肾上腺素-血管紧张素调节）血管紧张素调节）血管紧张素调节）血管紧张素调节）皮质皮质皮质皮质 束状层束状层束状层束状层 分泌皮质醇和少量雄激素、雌分泌皮质醇和少量雄激素、雌分泌皮质醇和少量雄激素、雌分泌皮质醇和少量雄激素、雌 激素、孕激素（受激素、孕激素（受激素、孕激素（受激素、孕激素（

4、受ACTHACTH调节）调节）调节）调节）网状层网状层网状层网状层 统称肾上腺皮质激素（属类固醇类物质）统称肾上腺皮质激素（属类固醇类物质）统称肾上腺皮质激素（属类固醇类物质）统称肾上腺皮质激素（属类固醇类物质）第4页/共30页肾上腺糖皮质激素的效果肾上腺糖皮质激素的效果多种信号通路上的糖皮质激素受体（多种信号通路上的糖皮质激素受体（GRGR）亲多组织效应亲多组织效应 第5页/共30页亲多组亲多组织效应织效应必然引必然引起的副起的副作用作用儿童生长延迟儿童生长延迟儿童生长延迟儿童生长延迟免疫抑制效应免疫抑制效应免疫抑制效应免疫抑制效应高血压高血压高血压高血压伤口修复抑制伤口修复抑制伤口修复抑制

5、伤口修复抑制骨质疏松骨质疏松骨质疏松骨质疏松代谢紊乱代谢紊乱代谢紊乱代谢紊乱（多来（多来（多来（多来自长期自长期自长期自长期应用糖应用糖应用糖应用糖皮质激皮质激皮质激皮质激素）素）素）素）第6页/共30页糖皮质激素的种类糖皮质激素的种类氢化可提松（皮质醇）：天然（亦可合成）除糖皮氢化可提松（皮质醇）：天然（亦可合成）除糖皮氢化可提松（皮质醇）：天然（亦可合成）除糖皮氢化可提松（皮质醇）：天然（亦可合成）除糖皮质激素外，有一定盐皮质激素活性，血中维持质激素外，有一定盐皮质激素活性，血中维持质激素外，有一定盐皮质激素活性，血中维持质激素外，有一定盐皮质激素活性，血中维持4848h(h(半衰期半衰期

6、半衰期半衰期1/21/2h)h)可提松（皮质酮）：需转化为氢化可提松才起作用，可提松（皮质酮）：需转化为氢化可提松才起作用，可提松（皮质酮）：需转化为氢化可提松才起作用，可提松（皮质酮）：需转化为氢化可提松才起作用，转化在肝脏。转化在肝脏。转化在肝脏。转化在肝脏。强的松（去氢可提松）：合成，抗炎活性强，水纳强的松（去氢可提松）：合成，抗炎活性强，水纳强的松（去氢可提松）：合成，抗炎活性强，水纳强的松（去氢可提松）：合成，抗炎活性强，水纳潴留作用减弱，经肝转化为氢考发挥作用潴留作用减弱，经肝转化为氢考发挥作用潴留作用减弱，经肝转化为氢考发挥作用潴留作用减弱，经肝转化为氢考发挥作用强的松龙：抗炎作

7、用为氢考强的松龙：抗炎作用为氢考强的松龙：抗炎作用为氢考强的松龙：抗炎作用为氢考4 4倍，水盐潴留作用弱，倍，水盐潴留作用弱，倍，水盐潴留作用弱，倍，水盐潴留作用弱，半衰期长达半衰期长达半衰期长达半衰期长达200200分钟，不经肝变化直接发挥作分钟，不经肝变化直接发挥作分钟，不经肝变化直接发挥作分钟，不经肝变化直接发挥作用用用用地塞米松：作用长于强的松，水纳潴留弱地塞米松：作用长于强的松，水纳潴留弱地塞米松：作用长于强的松，水纳潴留弱地塞米松：作用长于强的松，水纳潴留弱 半衰期长半衰期长半衰期长半衰期长190190分钟分钟分钟分钟 第7页/共30页 等效剂量等效剂量等效剂量等效剂量 抗炎抗炎抗

8、炎抗炎 钠潴留钠潴留钠潴留钠潴留 血清血清血清血清 (mg)mg)效力效力效力效力 半衰期半衰期半衰期半衰期(分分分分)短效短效短效短效:氢可氢可氢可氢可 20 1.0 2+90 20 1.0 2+90 可的松可的松可的松可的松 25 0.8 2+30 25 0.8 2+30 中效中效中效中效:强的松强的松强的松强的松 5 4.0 1+60 5 4.0 1+60 强的松龙强的松龙强的松龙强的松龙 5 4.0 1+90 5 4.0 1+90 甲基强的松甲基强的松甲基强的松甲基强的松 4 5.0 0 200 4 5.0 0 200 曲安西龙曲安西龙曲安西龙曲安西龙 4 4.0 0 200 4 4.

9、0 0 200长效长效长效长效:地塞米松地塞米松地塞米松地塞米松 0.75 25 0 200 0.75 25 0 200 倍它米松倍它米松倍它米松倍它米松 0.75 25 0 300 0.75 25 0 300第8页/共30页下丘脑（室壁覆盖神经、内分下丘脑（室壁覆盖神经、内分泌、细胞因子受体）泌、细胞因子受体）促肾上腺皮质释放激素促肾上腺皮质释放激素 垂体前叶（门脉系统）垂体前叶（门脉系统）促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ACTH）肾上腺皮质肾上腺皮质 皮质醇的合皮质醇的合成与分泌成与分泌刺激信号刺激信号第9页/共30页皮质醇皮质醇 入血与肾上腺皮入血与肾上腺皮质类固醇连接球蛋白结质类固

10、醇连接球蛋白结合合 本身具激素本身具激素活性活性 皮质皮质酮酮(cortisone)90%2型型1111-羟基皮质类固醇脱氢酶羟基皮质类固醇脱氢酶 1型型1111-羟基皮质类固醇脱氢酶羟基皮质类固醇脱氢酶 (cortisol)第10页/共30页糖皮质激素受体糖皮质激素受体(GR)对皮质醇具高亲和力对皮质醇具高亲和力 结合后：促进分子帽分解直接产生细胞结合后：促进分子帽分解直接产生细胞因子（如来自因子（如来自GR的热休克蛋白）的热休克蛋白），通过，通过3种信号途径在细胞内启种信号途径在细胞内启动调节作用动调节作用第11页/共30页直接基因调控直接基因调控皮质醇皮质醇皮质醇皮质醇GRGR复合物作为

11、同源二聚体复合物作为同源二聚体复合物作为同源二聚体复合物作为同源二聚体连接到连接到连接到连接到DNADNA序列序列序列序列 皮质类固醇反应元件皮质类固醇反应元件皮质类固醇反应元件皮质类固醇反应元件 抑制或促进协同活化或协同抑制因子蛋白抑制或促进协同活化或协同抑制因子蛋白抑制或促进协同活化或协同抑制因子蛋白抑制或促进协同活化或协同抑制因子蛋白 修饰细胞的染色体结构修饰细胞的染色体结构修饰细胞的染色体结构修饰细胞的染色体结构 抑制或促进：基本转录机制的组装过程抑制或促进：基本转录机制的组装过程抑制或促进：基本转录机制的组装过程抑制或促进：基本转录机制的组装过程 型型型型RNARNA多聚酶转录的启多

12、聚酶转录的启多聚酶转录的启多聚酶转录的启动动动动第12页/共30页间接基因调控：间接基因调控：皮质醇皮质醇皮质醇皮质醇GRGR复合物复合物复合物复合物 其它转录因子（如其它转录因子（如其它转录因子（如其它转录因子（如NF-kBNF-kB）（多发生在皮质醇水平较上述反应元多发生在皮质醇水平较上述反应元多发生在皮质醇水平较上述反应元多发生在皮质醇水平较上述反应元件需要改变转录更低的水平时）件需要改变转录更低的水平时）件需要改变转录更低的水平时）件需要改变转录更低的水平时）第13页/共30页非基因途径：非基因途径：糖皮质激素信号糖皮质激素信号糖皮质激素信号糖皮质激素信号细胞膜携带的受体或第二信号系统

13、细胞膜携带的受体或第二信号系统细胞膜携带的受体或第二信号系统细胞膜携带的受体或第二信号系统第14页/共30页糖皮质类固醇受体基因糖皮质类固醇受体基因糖皮质类固醇受体基因糖皮质类固醇受体基因（位于染色体（位于染色体（位于染色体（位于染色体5 5 q3132q3132上）上）上）上）有有有有3 3个转录启动部位（个转录启动部位（个转录启动部位（个转录启动部位（1A1A、1B1B、1C1C）拼接拼接拼接拼接2828个外显子个外显子个外显子个外显子拼接的外显子拼接的外显子拼接的外显子拼接的外显子9 9有有有有2 2个同分异构体个同分异构体个同分异构体个同分异构体GRGR、GRGR 第15页/共30页G

14、R由非基因途径活化转录由非基因途径活化转录GR不被活化转录不被活化转录其在细胞内的相对水平，直接影其在细胞内的相对水平，直接影响其对皮质醇的敏感性响其对皮质醇的敏感性高水平高水平GR导致对糖皮激素导致对糖皮激素耐受耐受 TNF-TNF-和和IL-IL-能上调能上调GR 第16页/共30页进一步形成的同分异构体为：进一步形成的同分异构体为：GR-A、GR-A；GR-BB、GR-BB 同其生物活性及表达的差异，同其生物活性及表达的差异，显示不同的机能显示不同的机能GRGR在体内可被细胞周期素依赖在体内可被细胞周期素依赖激酶激酶丝裂原活性蛋白激酶丝裂原活性蛋白激酶（MAPKs）磷酸化而失磷酸化而失去

15、结合功能去结合功能第17页/共30页非炎症的疼痛、精神创伤、消耗非炎症的疼痛、精神创伤、消耗能量能量 活化活化下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴肾上腺轴活性活性 活性活性 (CushingCushingCushingCushing s syndrome)(Addisons syndrome)(Addisons syndrome)(Addisons syndrome)(Addison s syndrome)s syndrome)s syndrome)s syndrome)免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制 感染敏感性感染敏感性感染敏感性感染敏感性 炎症敏感性炎症敏感性炎症敏感性炎症敏感性 炎症严重性

16、炎症严重性炎症严重性炎症严重性 第18页/共30页获得性糖皮质激素耐受获得性糖皮质激素耐受获得性糖皮质激素耐受获得性糖皮质激素耐受 GRGR表达表达表达表达 GRGR表达表达表达表达MAPKsMAPKs活化活化活化活化GRGR磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化（严重类风关（严重类风关)第19页/共30页炎症刺激炎症刺激 糖皮质激糖皮质激素素胞浆磷酯酶胞浆磷酯酶A2 水解磷酯产水解磷酯产生花生四生花生四稀酸及其稀酸及其衍生物衍生物（前列前（前列前素、血栓素、血栓烷、前列烷、前列环素、白环素、白三烯）三烯）膜联蛋白膜联蛋白-I(Annexin I)(脂皮质素脂皮质素I)诱生诱生活化活化活化活化抑制抑制抑制抑

17、制cPLA2 cPLA2 第20页/共30页 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 细菌病毒感染细菌病毒感染细菌病毒感染细菌病毒感染 紫外光紫外光紫外光紫外光炎症信号激活炎症信号激活丝裂原蛋丝裂原蛋丝裂原蛋丝裂原蛋白激酶白激酶白激酶白激酶JUN N-JUN N-端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素磷酸化转磷酸化转录因子录因子c-Jun转录转录DNDNA AC-JunC-Jun同源二聚或同源二聚或同源二聚或同源二聚或C-Jun-FosC-Jun-Fos异源二聚体异源二聚体异源二聚体异源二聚体炎症和炎症和炎症和炎症和免疫基免疫基免疫基免疫基因转录因转录因转录因转录诱导诱导活

18、化因子蛋白活化因子蛋白活化因子蛋白活化因子蛋白1 1反应元件反应元件反应元件反应元件MAPK磷酸酶磷酸酶1失活失活第21页/共30页MAPKMAPK磷酸酶磷酸酶磷酸酶磷酸酶 cPLA2 cPLA2活性活性活性活性 （经阻滞其由（经阻滞其由MAPKs和和MAPK交互作用激酶磷酸化）交互作用激酶磷酸化）抑制抑制第22页/共30页GRGR和和和和C-JunC-Jun同源二聚体（和同源二聚体（和同源二聚体（和同源二聚体（和C-Jun-FosC-Jun-Fos异源二聚体）异源二聚体）异源二聚体）异源二聚体）间的转录干扰间的转录干扰间的转录干扰间的转录干扰显示来自蛋白间交互作用从而提供了一种主要的显示来自

19、蛋白间交互作用从而提供了一种主要的显示来自蛋白间交互作用从而提供了一种主要的显示来自蛋白间交互作用从而提供了一种主要的抗炎机制抗炎机制抗炎机制抗炎机制第23页/共30页皮质醇皮质醇皮质醇皮质醇GRGR复合物复合物复合物复合物 环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶2 2NFkBNFkB（阻止其转录活性）阻止其转录活性）阻止其转录活性）阻止其转录活性）被抑制蛋白为被抑制蛋白为被抑制蛋白为被抑制蛋白为IkBIkB分离于胞浆分离于胞浆分离于胞浆分离于胞浆抑制抑制拮抗拮抗第24页/共30页TNF ILI TNF ILI 丝裂原病毒丝裂原病毒丝裂原病毒丝裂原病毒感染其它炎症信号感染其它炎症信号感染其它炎症信号

20、感染其它炎症信号I kBI kB激酶信号分解激酶信号分解激酶信号分解激酶信号分解IkBIkBNFkBNFkB转录转录转录转录触发活化触发活化第25页/共30页NFkBDNA NFkB元件元件刺激刺激补补体体分分子子细细胞胞粘粘附附分分子子趋趋化化因因子子细细胞胞因因子子及及其其受受体体的的转转录录环氧化酶环氧化酶2的转录的转录前列腺前列腺素素第26页/共30页糖皮质激素介导糖皮质激素介导NFkBNFkB拮抗拮抗拮抗拮抗 环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶2 2表达抑制表达抑制表达抑制表达抑制 炎症抑制炎症抑制第27页/共30页糖皮质激素糖皮质激素短期的血管变化，短期的血管变化，有限的免疫抑制有限的免疫抑制有益作用有益作用长期的大剂量可长期的大剂量可造成很多副作用，造成很多副作用，如高血压、骨质如高血压、骨质疏松，儿童生长疏松，儿童生长延迟延迟第28页/共30页糖皮质激素的基本应用方法：糖皮质激素的基本应用方法：1、小剂量长期替代疗法、小剂量长期替代疗法2、中等剂量中程抗炎治疗、中等剂量中程抗炎治疗3、大剂量短疗程阻断严重炎症反应（瀑布效应）、大剂量短疗程阻断严重炎症反应（瀑布效应）第29页/共30页