药剂学包合物制备技术级药学 (2)幻灯片.ppt

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1、药剂学课件包合物制备技术级药学第1页，共18页，编辑于2022年，星期二一、一、概概述述 1 1、概念、概念 包合物包合物：(Inclusion complex)是指药物分子被全部或部分包合于另一种分子的是指药物分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。空穴结构内，形成的特殊的络合物。主分子主分子：(host molecules)即包合材料，具有一定的空穴结构的分子。即包合材料，具有一定的空穴结构的分子。客分子客分子：(guest molecules)被包含到主分子中间的药物分子。被包含到主分子中间的药物分子。第2页，共18页，编辑于2022年，星期二2 2、包合物的特

2、点：、包合物的特点：n增加药物的溶解性能增加药物的溶解性能 n提高药物的稳定性提高药物的稳定性n液体药物的粉末化液体药物的粉末化n防止挥发性成分挥散防止挥发性成分挥散n掩盖药物的不良气味掩盖药物的不良气味 n改善药物的吸收和提高生物利用度改善药物的吸收和提高生物利用度n降低药物的刺激性和毒副作用降低药物的刺激性和毒副作用n改善药物制剂的性能改善药物制剂的性能n其它（反义核酸类、多肽类、蛋白质等药物的载体）其它（反义核酸类、多肽类、蛋白质等药物的载体）一、一、概概述述第3页，共18页，编辑于2022年，星期二 1.1.环糊精环糊精(cyclodextrin,CD或或CYD)由淀粉酶解和环化后得到

3、的由由淀粉酶解和环化后得到的由6 61212个个D-D-葡萄糖分子葡萄糖分子以以1 1，4-4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。（1 1）环糊精的分子结构）环糊精的分子结构 常见有常见有-、-、-，其分子中的葡萄糖残基数，其分子中的葡萄糖残基数分别为分别为6 6、7 7、8 8个。个。立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型。立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型。二、包合材料二、包合材料第4页，共18页，编辑于2022年，星期二环糊精的分子结构环糊精的分子结构环状构型环状构型葡萄糖单体葡萄糖单体结构俯视图结构俯视图立体结构立体结构第5页，共18页，编

4、辑于2022年，星期二项 目-CYD-CYD-CYD葡萄糖单体数相对分子量（Mr）空洞内径空洞外径空洞深度空洞体积可容纳水分子数结晶形状（从水中得到）溶解度（g/L，25，H2O）25D（H2O）碘显色69735614.60.4 78 17.6nm36针状145+150.50.5蓝紫色711357815.40.4 78 34.6nm311棱柱状18.5+162.50.5黄褐色8129791017.50.4 78 51.0nm317棱柱状232+177.40.5黄色（2）环糊精的性质）环糊精的性质第6页，共18页，编辑于2022年，星期二n包合有机、无机、气体分子，形成分子包合物。包合有机、无机

5、、气体分子，形成分子包合物。n可被可被-淀粉酶生物降解，其降解速度为淀粉酶生物降解，其降解速度为-CD-CD-CD-CD-CD-CD；被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄糖淀粉酶降解。被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄糖淀粉酶降解。n对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸。对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸。n对碱、热和机械作用等都相当稳定。对碱、热和机械作用等都相当稳定。n毒性很低，口服毒性很低，口服CDCD无任何急性毒性反应。无任何急性毒性反应。二、包合材料二、包合材料-环糊精的性质环糊精的性质第7页，共18页，编辑于2022年，星期二二、包合材料二、包合材料-环糊精环糊

6、精 -CD-CD 白色结晶性粉末，在水白色结晶性粉末，在水中溶解度较小，易从水中析中溶解度较小，易从水中析出结晶，溶解度随温度升高出结晶，溶解度随温度升高而增大。而增大。口服毒性很低。口服毒性很低。不可用于非胃肠给药不可用于非胃肠给药（静（静注或肌注能引起溃疡；静注注或肌注能引起溃疡；静注可引起肾中毒，并产生溶血可引起肾中毒，并产生溶血效应）。效应）。-CD-CD环状构型环状构型第8页，共18页，编辑于2022年，星期二二、包合材料二、包合材料亲水性衍生物亲水性衍生物疏水性衍生物疏水性衍生物两亲性衍生物两亲性衍生物2.2.环糊精衍生物环糊精衍生物甲基化甲基化羟烷基化羟烷基化分支化分支化乙基化乙

7、基化酰基化酰基化分类分类第9页，共18页，编辑于2022年，星期二二、包合材料二、包合材料 环糊精衍生物环糊精衍生物(1)(1)亲水性亲水性CDCD衍生物衍生物甲基化甲基化-CD:-CD:2 2，6-6-二甲基二甲基-CD(DM-CD)-CD(DM-CD)2 2，3 3，6-6-三甲基三甲基-CD(TM-CD)-CD(TM-CD)甲基化后的衍生物：甲基化后的衍生物：在有机溶剂中的溶解度增加在有机溶剂中的溶解度增加 在水中的溶解度都比母体在水中的溶解度都比母体CDCD高高 溶解度随温度的升高反而下降溶解度随温度的升高反而下降 第10页，共18页，编辑于2022年，星期二羟烷基羟烷基-CD-CD:

8、a.a.羟丙基羟丙基-CD-CD（HP-CDHP-CD）水溶解度都超过水溶解度都超过50g/L50g/L，在高温灭菌时不产生聚集沉淀现象在高温灭菌时不产生聚集沉淀现象羟丙基羟丙基-CD(2-HP-CD)-CD(2-HP-CD)：溶解度为溶解度为750 g/L750 g/L 是难溶性药物的理想增溶剂是难溶性药物的理想增溶剂 .b.b.羟乙基羟乙基-CD(HE-CD)-CD(HE-CD)性质与羟丙基性质与羟丙基-CD-CD相似相似 二、包合材料二、包合材料 环糊精衍生物环糊精衍生物亲水性亲水性第11页，共18页，编辑于2022年，星期二分支化支链分支化支链CDCD 分支链是一些糖的取代产物，有三种

9、类型：分支链是一些糖的取代产物，有三种类型：葡萄糖基葡萄糖基-CD-CD（G G1 1-CD-CD）（）（常用：葡萄糖基常用：葡萄糖基-CD-CD）.麦芽糖基麦芽糖基-CD (G-CD (G2 2-CD-CD）麦芽三糖基麦芽三糖基-CD(G-CD(G3 3-CD-CD）溶解度都比母核中最高的溶解度都比母核中最高的-CD-CD还要高出许多。还要高出许多。二、包合材料二、包合材料 环糊精衍生物环糊精衍生物亲水性亲水性第12页，共18页，编辑于2022年，星期二（2 2）疏水性）疏水性CDCD衍生物衍生物 羟基的羟基的H H被乙基或酰基取代的衍生物。被乙基或酰基取代的衍生物。水溶性药物的包合材料，使

10、药物具有缓释性。水溶性药物的包合材料，使药物具有缓释性。常用：乙基常用：乙基-CD-CD （3 3）两亲性）两亲性CDCD衍生物衍生物 在在CDCD分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲水性，同时也有一定的亲酯性，因此可以形成胶团结构，水性，同时也有一定的亲酯性，因此可以形成胶团结构，可作为靶向制剂的载体。可作为靶向制剂的载体。二、包合材料二、包合材料 环糊精衍生物环糊精衍生物第13页，共18页，编辑于2022年，星期二1 1、包合过程包合过程 形成过程：形成过程：借分子间的借分子间的力力进入包合材料分子空穴的物理过程。进入包合材料分子空穴的物理过程。

11、形成条件形成条件立体结构：客分子与主分子的大小和形状相适应。立体结构：客分子与主分子的大小和形状相适应。有机药物的条件（具备下列条件之一）有机药物的条件（具备下列条件之一）分子中原子数分子中原子数5 5；稠环数；稠环数5 5；分子量在分子量在100100400400之间；之间；在水中的溶解度在水中的溶解度10g/L10g/L；熔点；熔点250250。包合物中主、客分子的比例：多数摩尔比为包合物中主、客分子的比例：多数摩尔比为1 1：1 1。无机物大多数不宜用环糊精包合。无机物大多数不宜用环糊精包合。三、药物的包合与药物释放三、药物的包合与药物释放第14页，共18页，编辑于2022年，星期二2

12、2、包合形式、包合形式 三、药物的包合与药物释放三、药物的包合与药物释放（a）整个分子包合）整个分子包合 （b）部分包合）部分包合第15页，共18页，编辑于2022年，星期二3 3、药物释放药物释放进入体内进入体内被体液稀释被体液稀释n药物被血液或组织中的成分竞争性置换药物被血液或组织中的成分竞争性置换快速释快速释放药物放药物n包合材料经体内降解包合材料经体内降解缓慢释放药物缓慢释放药物三、包合过程与药物释放三、包合过程与药物释放第16页，共18页，编辑于2022年，星期二1 1、饱和水溶液法、饱和水溶液法（saturated aqueous solutionsaturated aqueous

13、 solution）（重结晶法、共沉淀法）。（重结晶法、共沉淀法）。CDCD饱和水溶液饱和水溶液加入药物加入药物混合混合形成包合物形成包合物过滤过滤干燥。干燥。2 2、研磨法、研磨法 用用2 25 5倍量水与倍量水与CDCD混合研匀混合研匀加药（难溶用有机溶剂溶解）加药（难溶用有机溶剂溶解）研磨成糊状研磨成糊状低温干燥低温干燥有机溶剂洗涤有机溶剂洗涤 干燥干燥3 3、冷冻干燥法、冷冻干燥法：适用于在干燥过程中易分解、变色的药物。适用于在干燥过程中易分解、变色的药物。4 4、喷雾干燥法、喷雾干燥法：适用于难溶性、疏水性药物。适用于难溶性、疏水性药物。四、包合物的制备方法四、包合物的制备方法第17页，共18页，编辑于2022年，星期二1 1、X X射线衍射法射线衍射法2 2、红外分光光度法、红外分光光度法3 3、核磁共振法、核磁共振法4 4、荧光光度法、荧光光度法5 5、圆二色谱法、圆二色谱法6 6、薄层色谱法、薄层色谱法7 7、紫外可见分光光度法、紫外可见分光光度法8 8、差示热分析法、差示热分析法(DTA)(DTA)、差示扫描量热法、差示扫描量热法(DSC)(DSC)五、包合物的验证五、包合物的验证第18页，共18页，编辑于2022年，星期二