天然产物化学生物碱幻灯片.ppt

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1、天然产物化学生物碱天然产物化学生物碱第1页，共63页，编辑于2022年，星期五 第2页，共63页，编辑于2022年，星期五一、概述十九世纪德国学者十九世纪德国学者十九世纪德国学者十九世纪德国学者F.W.SertrnerF.W.Sertrner从鸦片中分从鸦片中分从鸦片中分从鸦片中分离出吗啡碱离出吗啡碱离出吗啡碱离出吗啡碱(morphine)(morphine)现从自然界中分离得到约现从自然界中分离得到约现从自然界中分离得到约现从自然界中分离得到约10000种种种种 全国医药产品大全全国医药产品大全全国医药产品大全全国医药产品大全中收载的药物及其制剂中收载的药物及其制剂中收载的药物及其制剂中收载

2、的药物及其制剂达六十余种达六十余种达六十余种达六十余种 植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：如：如：如：第3页，共63页，编辑于2022年，星期五一、概述 鸦片中的鸦片中的吗啡吗啡镇痛作用 麻黄中的麻黄中的麻黄碱麻黄碱麻黄碱麻黄碱止喘作用止喘作用 长春花中的长春碱长春碱长春碱长春碱抗癌活性抗癌活性 黄连中的黄连中的小檗碱小檗碱小檗碱小檗碱抗菌消炎作用抗菌消炎作用 山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱抗中毒性休克作用抗中毒性休克作用 生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，生物碱

3、化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：如：第4页，共63页，编辑于2022年，星期五一、概述 植物古柯中的有效成分古柯碱（植物古柯中的有效成分古柯碱（植物古柯中的有效成分古柯碱（植物古柯中的有效成分古柯碱（cocainecocaine）虽有很强）虽有很强的局部麻醉作用，但是的局部麻醉作用，但是毒性较大毒性较大毒性较大毒性较大，久用容易成瘾，久用容易成瘾，久用容易成瘾，久用容易成瘾普鲁卡因 procaine(合成品)局麻药古柯碱 cocaine（可卡因）第5页，共63页，编辑于2022年，星期五h指天然产的一类含氮含氮的有机化合物；h多数具有碱性有碱性且能和酸结合生成盐；h大部分为杂环化合物且

4、氮原子在杂环内氮原子在杂环内；h多数有较强的生理活性生理活性。一、概述分布分布分布分布 存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。科、毛茛科等植物中。生物碱的定义生物碱的定义 第6页，共63页，编辑于2022年，星期五一、概述1.1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.2.成成 盐盐：有机酸有机酸有机酸有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸特殊的酸特殊的酸特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸无机酸：硫酸、盐酸等。：硫酸、盐酸等。3.3.苷 类：以苷的形式存在于植物中；：以苷的形式存在于植物中；4.酯

5、 类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。形式存在。5.5.N-N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。：植物体中的氮氧化物约一百余种。存在形式存在形式 第7页，共63页，编辑于2022年，星期五一、概述命名规则命名规则命名规则命名规则 1.1.类型的命名类型的命名 基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.2.单体成分的命名单体成分的命名 以植物来源的属、种的名称命名；如以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱一叶萩碱 也有以生理活性或药效命名，如：吗啡也有以生理活性或

6、药效命名，如：吗啡(使睡眠使睡眠)以人名命名的；如：以人名命名的；如：pelletierinepelletierine第8页，共63页，编辑于2022年，星期五一、概述分类方法分类方法分类方法分类方法 1.按植物来源分类；按植物来源分类；按植物来源分类；按植物来源分类；如：石蒜生物碱，长春花生物碱；如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.2.按化学结构分类；按化学结构分类；如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.3.按生源结合化学分类；按生源结合化学分类；如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。第9页，共63页，编辑于2022年，星期五本本 章章 内内 容容 第10页，共63页，编辑于

7、2022年，星期五结构特点结构特点 二、分类有机胺类有机胺类有机胺类有机胺类 氮原子不结合在环内的一类生物碱。ephedrine pseudoephedrine 第11页，共63页，编辑于2022年，星期五麻黄碱麻黄碱n n麻黄碱通过激动受体,加快心率,增加收缩力。n n麻黄碱及伪麻黄碱均有升高血压、增加心输出量的作用。n n麻黄碱兴奋中枢神经系统,增加大鼠自发活动次数。n n伪麻黄碱与解热、镇痛及抗炎药配伍,作为抗感冒药在临床应用。第12页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物吡咯衍生物吡咯衍生物 由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。重要的分：简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶

8、衍生物（又称双稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物。第13页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物 简单的吡咯衍生物简单的吡咯衍生物红古豆碱 cuscohygrine 红古豆苦杏仁酸酯（无活性）（有活性）似阿托品药物 的散瞳等作用第14页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类吡咯衍生物野百合碱 monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶 吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物第15页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物 吲哚里西啶（吲哚里西啶（indolizidineindolizidine）衍生物）衍生物吲哚里西啶 indol

9、izidine一叶萩碱 securinine第16页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类吡啶衍生物吡啶衍生物吡啶衍生物吡啶衍生物 由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（quinolizidinequinolizidine）第17页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类吡啶衍生物actinidinericininecytisine第18页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类吡啶衍生物吡啶衍生物matrineoxymatrine第19页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类莨菪烷（莨菪

10、烷（莨菪烷（莨菪烷（tropanetropane）衍生物）衍生物）衍生物）衍生物 由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。分：颠茄生物碱（分：颠茄生物碱（belladonna alkaloidsbelladonna alkaloids）古柯生物碱（古柯生物碱（coca alkaloidscoca alkaloids）第20页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类 莨菪碱是由莨菪醇（莨菪碱是由莨菪醇（tuopinetuopine）与莨菪酸（）与莨菪酸（tuopic acidtuopic acid）缩合而生成的酯：缩合而生成的酯：莨菪醇 莨菪酸 莨菪碱（阿托品）+缩合第2

11、1页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类喹啉衍生物喹啉衍生物喹啉衍生物喹啉衍生物喜树碱 camptothecine治白血病和直肠癌内酯结构碱化开环成盐溶于水第22页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类原小檗碱型 protoberberine 小檗碱（黄连素）berberine药根碱 jatrorrhizine 小檗碱、药根碱是黄连、黄柏中的有效成分小檗碱、药根碱是黄连、黄柏中的有效成分第23页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分类 原小檗碱型四氢黄连碱 tetrahydrocoptisine延胡索乙素Corydalis B第24页，共63页，编辑于2022年，星期五二、分

12、类吗啡烷型吗啡烷 morphinane吗啡碱 morphine青藤碱 sinomenine第25页，共63页，编辑于2022年，星期五本本 章章 内内 容容 第26页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质（一）一般性质 1.形态形态形态形态多为结晶固体，少为粉末；有熔点。少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）液体（多不含氧，若含多成酯键）毒藜碱 dl-anabasine菸碱 nicotine槟榔碱 arecoline第27页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（一）一般性质 2.颜色颜色多为无色或白色，少数有色。第28页，共63页，编辑于20

13、22年，星期五三、理化性质（一）一般性质3.味味 觉觉多具苦味。多具苦味。4.4.挥发性挥发性挥发性挥发性多无挥发性，少数具挥发性。多无挥发性，少数具挥发性。5.5.旋光性旋光性多为左旋光性。多为左旋光性。有的产生变旋现象。有的产生变旋现象。如：菸碱如：菸碱 中性溶液中性溶液左旋光性左旋光性 酸性溶液右旋光性右旋光性 多数左旋体呈显著生理活性。多数左旋体呈显著生理活性。第29页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（一）一般性质*酸、碱均为酸、碱均为1%1%。6.溶解度溶解度 (1)游离碱 类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+OH-非酚性 较弱 脂溶性 +季铵碱 强 水溶性

14、+氮氧化物 半极性 中等水溶 +两性:Ar-OH 较弱 脂溶性 +-COOH 强 水溶性 +第30页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（一）一般性质 6.6.溶解度 (1)(1)游离碱游离碱 少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。如：如：第31页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（一）一般性质 6.溶解度溶解度 (2)(2)成盐 多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐的水溶性往往较大。含氧酸盐的水溶性往往较大。与大分子有机酸

15、所形成的盐水溶性差与大分子有机酸所形成的盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。第32页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（二）碱性 （二）碱性（二）碱性 1.碱性的来源碱性的来源碱性的来源碱性的来源 2.碱性强弱的表示方法碱性强弱的表示方法第33页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（二）碱性 2.2.碱性强弱的表示方法碱性强弱的表示方法 第34页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（二）碱性 3.3.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素 （1 1）杂化方式）杂化方式第3

16、5页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素 （2 2）电子效应）电子效应连接供电基团则使碱性增强。连接供电基团则使碱性增强。第36页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（二）碱性 3.3.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素 （2）电子效应）电子效应ABab第37页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（二）碱性 3.3.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素 （2 2）电子效应）电子效应氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。第38页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素影

17、响碱性强弱的因素 （2 2）电子效应）电子效应氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。第39页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（二）碱性 3.3.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素 （4 4）分子内氢键）分子内氢键 若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）第40页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（二）碱性 3.3.影响碱性强弱的因素 碱性强弱：第41页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（五）沉淀反应 用途：用途：鉴别鉴别试管、试管、TLC或或PPCPPC显色剂；显色剂；提取分离提取分离检查是否提取完全

18、。检查是否提取完全。主要内容：主要内容：1.沉淀试剂沉淀试剂 2.反应原理反应原理 3.3.反应条件反应条件 4.4.结果判断结果判断第42页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（五）沉淀反应 1.沉淀试剂 金属盐类金属盐类 碘碘碘碘-碘化钾碘化钾碘化钾碘化钾（WagnerWagner）KI-IKI-I2 2 棕褐色棕褐色棕褐色棕褐色沉淀沉淀 碘化铋钾碘化铋钾碘化铋钾碘化铋钾（DragendoffDragendoff）BiIBiI3 3 KI KI 红棕色红棕色红棕色红棕色沉淀沉淀 碘化汞钾碘化汞钾碘化汞钾碘化汞钾（MayerMayer试剂）试剂）HgIHgI2 2KI 2KI 类

19、白色类白色沉淀沉淀 若加过量试剂，沉淀又被溶解若加过量试剂，沉淀又被溶解 氯化金氯化金(3%)(3%)（Suric chloride）HAuClHAuCl4 黄色黄色黄色黄色晶形沉淀晶形沉淀 第43页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（五）沉淀反应（五）沉淀反应 1.1.沉淀试剂 酸类酸类硅钨酸硅钨酸硅钨酸硅钨酸(Bertrand(Bertrand试剂试剂)SiO)SiO2 2 12WO12WO3 3 乳白色乳白色乳白色乳白色 酚酸类苦味酸苦味酸(Hager(Hager试剂试剂)2,4,6-)2,4,6-三硝基苯酚黄色黄色黄色黄色 复盐复盐 雷氏铵盐雷氏铵盐雷氏铵盐雷氏铵盐(Am

20、moniumreineckate)(Ammoniumreineckate)硫氰酸铬铵试剂硫氰酸铬铵试剂 生成难溶性复盐生成难溶性复盐 紫红色紫红色紫红色紫红色 第44页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（五）沉淀反应（五）沉淀反应 3.3.沉淀反应条件（1 1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（2 2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%；（当醇含量（当醇含量50%时可使沉淀溶解）时可使沉淀溶解）（3 3）沉淀试剂不易加入多量。沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的碘化汞

21、钾可使产生的沉淀溶解）（如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）第45页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（五）沉淀反应（五）沉淀反应 4.结果的判断结果的判断 （1 1）鉴别时每种AlkAlk需采用三种以上沉淀试剂；需采用三种以上沉淀试剂；（沉淀试剂对各种（沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同）的灵敏度不同）（2 2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则直接对中药酸提液进行沉淀反应，则 阳性阳性结果不能判定不能判定AlkAlk的存在的存在 阴性阴性结果可判断无结果可判断无AlkAlk存在存在 氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂沉淀试剂沉淀沉淀 第46页，共

22、63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质 常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）中草药水提液CHCl3H2O H+/H2OOH-/CHCl3萃取H2O CHCl3氨基酸、蛋白质 多糖、鞣质等第47页，共63页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（六）显色反应（六）显色反应 nLabat反应反应 5%5%没食子酸的醇溶液没食子酸的醇溶液 具有亚甲二氧基亚甲二氧基结构呈翠绿色 n nVitaliVitali反应反应 发烟硝酸和苛性碱醇溶液 结构中有结构中有苄氢苄氢苄氢苄氢存在则呈阳性反应存在则呈阳性反应 深紫深紫暗红暗红最后颜色消失最后颜色消失第48页，共6

23、3页，编辑于2022年，星期五三、理化性质（一）一般性质一）一般性质一）一般性质一）一般性质 （二）碱性（二）碱性（二）碱性（二）碱性 （三）成盐（三）成盐（三）成盐（三）成盐 （四）涉及氮原子的氧化（四）涉及氮原子的氧化（四）涉及氮原子的氧化（四）涉及氮原子的氧化 （五）沉淀反应（五）沉淀反应（五）沉淀反应（五）沉淀反应 （六）显色反应（六）显色反应（六）显色反应（六）显色反应 第49页，共63页，编辑于2022年，星期五本本 章章 内内 容容 第50页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（一）提取（一）提取 1.1.酸水提取法酸水提取法酸水提取法酸水提取法 （离子交换树脂法、沉

24、淀法）2.醇类溶剂提取法醇类溶剂提取法醇类溶剂提取法醇类溶剂提取法 3.3.与水不相混溶的有机溶剂提取法与水不相混溶的有机溶剂提取法与水不相混溶的有机溶剂提取法与水不相混溶的有机溶剂提取法 第51页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（一）提取 1.1.酸水提取法：冷提法（渗漉法、冷浸法）酸性水0.1%1%H0.1%1%H2 2SOSO4、HCl、HOAcHOAc等生药H+/H2O药渣Alk OH-/H2OH+/H2OOH-弱碱及杂质亲水性Alk第52页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 此法缺点：此法缺点：提取液体积较大（浓缩困难）提取液中

25、水溶性杂质多提取液中水溶性杂质多 解决方法：解决方法：（1 1）离子交换树脂法）离子交换树脂法 （2 2）沉淀法）沉淀法第53页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 （1 1）离子交换树脂法）离子交换树脂法第54页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（一）提取 1.1.酸水提取法酸水提取法 （2）沉淀法）沉淀法 酸提碱沉法酸提碱沉法药 材沉 淀H2OH+/H2O提取；加碱碱化水溶性Alk、杂质不溶或难溶性Alk第55页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 （2）沉淀法）沉淀法 盐析法：适用中等弱碱盐析法：适

26、用中等弱碱。黄藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀碱化至pH=9；加NaCl达饱和掌叶防已碱第56页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（一）提取 2.醇类溶剂提取法醇类溶剂提取法 生 药H+/H2O药 渣醇 液OH-/H2O醇或酸性醇挥醇；加酸水 碱性较弱的碱碱性较弱的碱亲水性亲水性AlkCHCl3沉 淀AlkOH-/H2O CHCl3第57页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（一）提取 3.3.与水不相混溶的有机溶剂提取法与水不相混溶的有机溶剂提取法生生 药药残残 渣渣CHCl3CHCl3H+/H2O 碱化（如碱化（如NH4OH）（使）（使Alk游离）游离）渗滤（或浸

27、渍）（如渗滤（或浸渍）（如CHCl3等）等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀沉淀 亲水性亲水性Alk碱性较弱的碱性较弱的Alk第58页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（一）提取（一）提取 1.1.酸水提取法酸水提取法 2.2.醇类溶剂提取法 3.3.与水不相混溶的有机溶剂提取法与水不相混溶的有机溶剂提取法 （二）分离（二）分离 溶解性溶解性重结晶法重结晶法 碱性强弱碱性强弱pH梯度萃取梯度萃取 色谱法色谱法第59页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（二）分离生物碱的分离系统分离特定分离多用于基础研究侧重于生产实用总 碱单体Alk的分离类别 指酸碱性强弱部位 指

28、极性不同依据Alk的理化性质第60页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（二）分离 1.根据根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离及其盐的溶解度不同进行分离 （1 1）已知成分查文献选择结晶溶剂查文献选择结晶溶剂 （2 2）未知成分色谱方法进行溶剂的选择 2.Alk2.Alk碱性不同碱性不同pHpH梯度萃取法梯度萃取法 首先考虑的问题：首先考虑的问题：所选溶剂所选溶剂pH值多少为宜？值多少为宜？萃取几次能完全？萃取几次能完全？萃取溶剂的最佳体积？第61页，共63页，编辑于2022年，星期五四、提取分离（二）分离 3.3.色谱法色谱法 吸附剂吸附剂：柱色谱法常用：柱色谱法常用氧化铝氧化铝（偶用硅胶）；（偶用硅胶）；展开剂展开剂：游离：游离AlkAlk常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱 化合物极性判断化合物极性判断：相似结构：双键多、含氧官能团多双键多、含氧官能团多则极性大 在含氧官能团中：第62页，共63页，编辑于2022年，星期五苦苦 参参第63页，共63页，编辑于2022年，星期五