抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药buou.pptx

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1、第六章第六章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药3/15/20231第一节第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AchE)真真性性胆胆碱碱酯酯酶酶，为为糖糖蛋蛋白白，分分布布于于胆胆碱碱能能神神经经末末梢梢突突触触间间隙隙，效效应应器器接接头头。活活性性高高，1个个酶酶分分子子1分分钟钟水解水解6105 分子分子ACh。3/15/20232AChE 通过三个步骤水解通过三个步骤水解ACh：3/15/20233与与ACh结合的活性部位结合的活性部位:乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与乙

2、酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的结合的活性部位。活性部位。阴离子部位：阴离子部位：阴离子部位：阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基。（带负电）含谷氨酸残基。酯解部位：酯解部位：酯解部位：酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。3/15/20234 ACh ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与AChACh羰

3、羰基碳结合。基碳结合。ACh ACh与与AchEAchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰复合物裂解，释放胆碱和乙酰化化AchEAchE。乙酰化乙酰化AchEAchE迅速水解，分离出乙酸，恢迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。复酶活性。3/15/20235假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(seudocholinesterase PChE）：）：特点特点:1.1.（1 1）存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠。）存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠。（2 2）对）对AChACh特异性低，也可水解其他胆碱酯特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。先天性缺少类，如琥珀胆碱。先天性缺少PchEPchE的人使用琥珀的人使用琥

4、珀胆碱易中毒。胆碱易中毒。3/15/20236第二节第二节 抗抗AChE药药定义：定义：能与能与AchE牢固结合，使牢固结合，使AchE活性受到抑活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或堆积或增多，产生拟胆碱作用。增多，产生拟胆碱作用。3/15/20237易逆性抗易逆性抗易逆性抗易逆性抗AChEAChE药：药：药：药：毒扁豆碱、新斯的明。毒扁豆碱、新斯的明。难逆性抗难逆性抗难逆性抗难逆性抗AChEAChE药：药：药：药：有机磷酸酯类。有机磷酸酯类。3/15/20238一、易逆性抗一、易逆性抗AChE药药 药理作用药理作用药理作用药理作用 1.1.1.

5、1.平滑肌：平滑肌：平滑肌：平滑肌：(1)(1)胃、肠：胃肠平滑肌收缩，胃、肠：胃肠平滑肌收缩，胃酸分泌，胃酸分泌，小肠、大肠的活动，肠内容物排出。小肠、大肠的活动，肠内容物排出。(2)(2)支气管支气管:收缩。收缩。(3)(3)输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，排尿。排尿。2.2.2.2.眼：眼：眼：眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。3/15/202393.腺体腺体:3.3.3.3.促进腺体分泌：促进腺体分泌：促进腺体分泌：促进腺体分泌：如支气管、泪腺、汗腺、如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。唾液腺、胃腺、小肠、

6、胰腺等。3/15/2023104.4.4.4.心血管系统心血管系统心血管系统心血管系统:5.5.5.5.骨骼肌神经肌肉接头：骨骼肌神经肌肉接头：骨骼肌神经肌肉接头：骨骼肌神经肌肉接头：ACh ACh增加。增加。直接兴奋骨骼肌（新斯的明）。直接兴奋骨骼肌（新斯的明）。6.6.6.6.中枢神经系统：中枢神经系统：中枢神经系统：中枢神经系统：高剂量时引起抑制或麻痹。高剂量时引起抑制或麻痹。3/15/202311 临床应用临床应用临床应用临床应用 1 1 重症肌无力：重症肌无力：重症肌无力：重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵。新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵。2 2 腹气胀和尿潴留（手术或其他原因引

7、起）腹气胀和尿潴留（手术或其他原因引起）腹气胀和尿潴留（手术或其他原因引起）腹气胀和尿潴留（手术或其他原因引起）：新斯的明。新斯的明。3 3 青光眼：青光眼：青光眼：青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵。毒扁豆碱、地美溴铵。4 4 竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵。新斯的明、依酚氯铵。3/15/202312常用易逆性抗常用易逆性抗AChE药药新斯的明（新斯的明（neostigmine）特点：特点：特点：特点：选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作 用强，对腺体、眼、

8、心血管、支气管作用用强，对腺体、眼、心血管、支气管作用 弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不 易进入中枢和易进入中枢和 眼前房。眼前房。3/15/2023133/15/202314用途：用途：1 1 1 1治疗重症肌无力治疗重症肌无力治疗重症肌无力治疗重症肌无力 重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗病人体内有抗AChACh受体的抗体）终板膜受体的抗体）终板膜AchAch受体的受体的数目减少数目减少70%-9070%-90）。）。新新斯斯的的明明：(-)AchE;(-)AchE;直直接接(+)N2-R;(+)(+

9、)N2-R;(+)运动运动N N末梢释放末梢释放AchAch。3/15/2023152 2 2 2减轻腹气胀减轻腹气胀减轻腹气胀减轻腹气胀3 3 3 3减轻术后尿潴留减轻术后尿潴留减轻术后尿潴留减轻术后尿潴留4 4 4 4阵发性、室上性心动过速阵发性、室上性心动过速阵发性、室上性心动过速阵发性、室上性心动过速5 5 5 5非除极化肌松药中毒非除极化肌松药中毒非除极化肌松药中毒非除极化肌松药中毒 如筒箭毒碱。如筒箭毒碱。如筒箭毒碱。如筒箭毒碱。3/15/202316给药途径：给药途径：给药途径：给药途径：口服口服(15mg/(15mg/次，次，3 3次次/日日)、皮下或肌肉注、皮下或肌肉注射射(

10、0.25-1.0mg/(0.25-1.0mg/次次,3,3次次/日日)。禁忌症：禁忌症：禁忌症：禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等。机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等。不良反应：不良反应：不良反应：不良反应：主要为胆碱能主要为胆碱能N N过度兴奋。过度兴奋。3/15/202317毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigminephysostigmine）依色林（依色林（依色林（依色林（eserineeserineeserineeserine）原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。现为人工合成。3/15/202318毒扁豆碱与毛果芸香碱治

11、疗青光眼的区别毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别项目项目毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用作用降低眼内压降低眼内压降低眼内压降低眼内压作用机理作用机理(+)(+)虹膜括约肌虹膜括约肌M-RM-R，直接作用，直接作用(-)AChE(-)AChE，间接作用，间接作用用途用途青光眼青光眼青光眼青光眼起效起效30-40min30-40min5 min5 min作用维持作用维持4-8h4-8h1-21-2天天刺激性刺激性弱弱强强浓度浓度1-2%1-2%0.05%0.05%性质性质稳定稳定不稳定，易光解不稳定，易光解不良反应不良反应调节痉挛调节痉挛调节痉挛调节痉挛3/15/202319 双眼去除动

12、眼神经后，左眼滴毛果芸香双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？会缩小？3/15/202320常用抗常用抗AChEAChE药用途的比较药用途的比较青光青光眼眼重症肌无重症肌无力力腹气腹气胀胀尿潴尿潴留留其他其他毒扁豆碱毒扁豆碱24h24h高峰，维持高峰，维持9 9天天地美溴铵地美溴铵无晶体青光眼无晶体青光眼新斯的明新斯的明非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒吡斯的明吡斯的明非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒依酚氯铵依酚氯铵诊断或鉴诊断或鉴别诊断别诊断 起效快起效快,维持短，维持短，iv2-8mgiv2-8m

13、g，症状，症状改善，可诊断；应准备阿托品防中毒改善，可诊断；应准备阿托品防中毒安贝氯铵安贝氯铵不能耐受新斯的明和吡斯的明患者。不能耐受新斯的明和吡斯的明患者。加兰他敏加兰他敏 脊髓灰质炎后遗症，或非除极化脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒。型肌松药中毒。他克林他克林 中枢浓度高，阿尔中枢浓度高，阿尔茨海默病。茨海默病。3/15/202321难逆性抗难逆性抗AChEAChE药药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类:杀虫剂杀虫剂 化学武器化学武器3/15/202322 北京消息北京消息(记者蓝燕记者蓝燕)：2003.112003.11月月2020日日-11-11月月1919日至日至2020日，在北京举

14、行了为期两天的日，在北京举行了为期两天的“中国国家预中国国家预防自杀计划防自杀计划”研讨会，吸引了大批中外精神卫生问题研讨会，吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人群特征草拟的计划，呼吁专家。这个针对中国自杀人群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企图自杀的人不易获得建立广泛的社会支持系统；使企图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药。自杀是中国重要的公共卫生自杀工具，特别是农药。自杀是中国重要的公共卫生问题。每年大约有问题。每年大约有28.728.7万人自杀，至少有万人自杀，至少有200200万人自万人自杀未遂；农村自杀率是城市的杀未遂；农村自杀率是城市的3 3倍，尤以农

15、村年轻女倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，性最高；农药是主要的自杀工具，5858的自杀死亡者的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。是服用农药而且难以成功抢救。3/15/202323 会上有关领导指出：农药是中国主要的会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究发现，自杀工具。研究发现，8080以上的自杀死亡以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每年有者和自杀未遂者都是农民，每年有1515万人服万人服用农药自杀死亡，用农药自杀死亡，5050万人服用农药自杀未遂。万人服用农药自杀未遂。其中，其中，7575是服用家中存放的农药自杀的。是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部参与制

16、定有效的措施来限制农因此，农业部参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预防自杀计划的必药的不恰当使用，是国家预防自杀计划的必要组成部分。要组成部分。3/15/202324有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶治疗有机磷中毒的药物：治疗有机磷中毒的药物：解磷定复活胆碱酯酶解磷定复活胆碱酯酶 阿托品对抗阿托品对抗M M样症状样症状3/15/202325解解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：1.1.1.1.复活复活复活复活AChE:AChE:AChE:AChE:解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChEAChE的阴离的阴离子部位

17、通过静电引力结合，其肟基（子部位通过静电引力结合，其肟基（N-OHN-OH）与）与磷酰化磷酰化AChEAChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChEAChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChEAChE游离出来，游离出来，恢复其活性。恢复其活性。3/15/2023262.2.2.2.与有机磷酸酯类直接结合：与有机磷酸酯类直接结合：与有机磷酸酯类直接结合：与有机磷酸酯类直接结合：解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与磷酸酯类进一步与AChEAChE结合，避免继续中毒。结合，避免继续中毒。3/15/202327氯磷定氯磷定氯磷定氯磷定3/15/2023283/15/202329谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH