第七章-乙酰胆碱-课件.ppt

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1、第七章拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergics and Anticholinergic Drugs（胆碱受体激动剂和拮抗剂以及胆碱酯酶抑制剂）一、胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱神经递质：乙酰胆碱 (A Acetylcholine cetylcholine ChChloride,Ach)loride,Ach)胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱神经递质：乙酰胆碱 (A Acetylcholine cetylcholine ChChlorideloride,Ach)Ach)胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱）第一节 拟胆碱药Cholinergic Agents一、直接作用于胆

2、碱受体的拟胆碱药乙酰胆碱乙酰胆碱的结构改造研究受体配基研究的第一步受体配基研究的第一步-内源性活性物质的结构修饰内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解目的是防酶解NH2*氨甲酰基不易酶解，作用时间长毒性大，停用氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱）CH3M拟胆碱药（N样作用消失）S构型大于R构型320倍氯醋甲胆碱不易酶解作用持久M样作用小CH3乙基拟胆碱活性下降芳环脂环取代拮抗活性3个碳原子以上活性下降2、毒蕈碱样作用拟胆碱药卡巴胆碱+氯醋甲胆碱（修饰基团的糅合）氯贝胆碱（Bethanechol Chloride)（S(+)活性大，不易酶解）3 3、MM胆碱药胆碱药 M M样作用样作用生物电子等排 NS

3、硫代匹鲁卡品M1激动剂二、胆碱酯酶抑制剂（二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI,AchEI,间接作用间接作用)抑制抑制AchEAchE使使AchAch浓度上升可开发成老年痴呆治疗浓度上升可开发成老年痴呆治疗（一）可逆性抗胆碱酯酶药（一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱生物碱临床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗；临床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗；脂溶性大，易透过血脑屏障、老年痴呆治疗脂溶性大，易透过血脑屏障、老年痴呆治疗毒性较大毒性较大溴新斯的明溴新斯的明化学名化学名化学名化学名：溴化溴化溴化溴化N N，N N，N-N-三甲基三甲基三甲基三甲基-3-3-（二甲氨基）甲酰氧基（二甲氨基）甲酰氧基（二甲氨基

4、）甲酰氧基（二甲氨基）甲酰氧基 苯铵苯铵苯铵苯铵酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解代谢：酯水解产物代谢：酯水解产物代谢：酯水解产物代谢：酯水解产物-溴化溴化溴化溴化3-3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂作用：可

5、逆型胆碱酯酶抑制剂临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏 治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆肌无力等；老年性痴呆肌无力等；老年性痴呆肌无力等；老年性痴呆（二）、不可逆抑制剂及解毒剂（有机磷酸酯）胆碱酯酶磷酰化有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（

6、杀虫）和胆碱 酯酶复能药（解毒）碘解磷定碘化碘化2-2-（羟亚氨基）甲基（羟亚氨基）甲基-1-1-甲基吡啶甲基吡啶不稳定：分解，氧化（不稳定：分解，氧化（I I2 2）；）；5%5%葡萄糖稳定剂葡萄糖稳定剂水溶液：水溶液：PH45PH45最稳定最稳定显色：碘化铋钾，红棕色沉淀显色：碘化铋钾，红棕色沉淀胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵（不易进入中枢神经系统）（不易进入中枢神经系统）第二节 抗胆碱药一、N1受体阻断剂 （抗高血压、肌松药）二、N2受体阻断剂 （全麻辅助药）三、M受体阻断剂一、一、MM胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂（一）节后抗胆碱药（

7、莨菪生物碱（一）节后抗胆碱药（莨菪生物碱 多种天然产多种天然产物）物）阿托品阿托品氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱茄科植物曼佗罗提取生物碱茄科植物曼佗罗提取生物碱阿托品含叔胺结构，碱性较强；酯键阿托品含叔胺结构，碱性较强；酯键pH3.5pH3.54.04.0最稳定；注射剂注意调整最稳定；注射剂注意调整pH,pH,氯化钠做稳氯化钠做稳定剂定剂莨菪酸特征反应VitaliVitali反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入KOHKOH醇液和一小颗固体醇液和一小颗固体KOHKOH，初显紫堇色，继变，

8、初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失为暗红色，最后颜色消失阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解成托品酸被阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解成托品酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味作用：抗胆碱药物，对M1、M2受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔临床：用于胃肠道及肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁，甚至 惊厥丁溴东莨菪碱化学名化学名：（：（1S1S，3S3S，5R5R，7S7S，8S8S）-6-6，7-7-环氧环氧-8-8-丁基丁基-3 3（S S）-环氧托烷基托哌的溴化

9、物（解痉灵）、环氧托烷基托哌的溴化物（解痉灵）、结构特点：结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲羟甲基苯乙酸）基苯乙酸）、酯、丁基溴化物、酯、丁基溴化物季铵盐、季铵盐、环氧基；环氧基；白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶作用：中枢作用弱，外周抗胆碱药，滑肌松弛作用强于阿作用：中枢作用弱，外周抗胆碱药，滑肌松弛作用强于阿托品，选择性缓解胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌痉挛托品，选择性缓解胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌痉挛临床：各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛临床：各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛氢溴酸山莨菪碱

10、结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（-羟羟甲基苯乙酸）甲基苯乙酸）、酯、托品烷、酯、托品烷6-6-位有羟基；位有羟基；茄科植物山莨菪根提取生物碱茄科植物山莨菪根提取生物碱旋光性：有旋光；消旋体可药用（消旋山莨菪碱旋光性：有旋光；消旋体可药用（消旋山莨菪碱）作用：作用：MM受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散大瞳孔作用弱大瞳孔作用弱临床：感染性休克，血管性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉临床：感染性

11、休克，血管性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉挛疾病挛疾病1、叔胺类 （体内形成质子化的季铵）溴甲贝那替嗪（季铵盐）解痉作用增加，中枢作用下降2 季铵类 不通过血脑屏障，中枢作用小不通过血脑屏障，中枢作用小 如：溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小如：溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小*溴丙胺太林（普鲁本辛）Propantheline Bromide奥芬溴铵（安胃林）对胃肠道有选择性解痉氢键使构象固定叔胺类类似于贝那替嗪生物等排溴丙胺太林（普鲁本辛）（普鲁本辛）化学名：溴化化学名：溴化N-N-甲基甲基-N-N-（1-1-甲基乙基）甲基乙基）-N-2-N-2-（9H-9H-占吨占吨-9-9-甲酰氧基）乙

12、基甲酰氧基）乙基-2-2-丙胺丙胺结构特点：结构特点：占吨酸（三环）、酯、异丙甲基溴化物占吨酸（三环）、酯、异丙甲基溴化物季铵盐季铵盐白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障，作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障，中枢作用小，对胃肠道具选择性中枢作用小，对胃肠道具选择性临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗盐酸苯海索（安坦）震颤麻痹症：多巴胺少，乙酰胆碱多震颤麻痹症：多巴胺少，乙酰胆

13、碱多解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹，解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹，也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍毒性低，副作用小毒性低，副作用小3 3、合成、合成MM胆碱受体拮抗剂构效关系胆碱受体拮抗剂构效关系1 1、具强抗胆碱活性一般、具强抗胆碱活性一般R R1 1，R R2 2需是碳环或杂环（需是碳环或杂环（R R1 1=R=R2 2 or R or R1 1 R R2 2，更好），如：，更好），如：R R1 1=Ar=Ar，R R2 2=环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或芳杂环；环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或芳杂环；R R1 1和和R

14、R2 2可稠合可稠合成三元氧蒽环如：溴丙胺太林；但成三元氧蒽环如：溴丙胺太林；但R R1 1R R2 2基团太大如萘环则无活性，可能妨碍基团太大如萘环则无活性，可能妨碍了与了与MM受体结合受体结合2 2、R R3 3可为可为H H、OHOH、醇、酰胺；当、醇、酰胺；当R R3 3=OH=OH、醇活性较好，可能、醇活性较好，可能OHOH与受体通过氢键与受体通过氢键互相作用结合力增强互相作用结合力增强3 3、大多数合成抗胆碱药结构中、大多数合成抗胆碱药结构中X X是醚键结构，即氨基醇酯类；酯基并非活性必须是醚键结构，即氨基醇酯类；酯基并非活性必须基团，可为醚键如氨基醚类，或去基团，可为醚键如氨基醚

15、类，或去X X成氨基醇类仍为抗胆碱活性药成氨基醇类仍为抗胆碱活性药4 4、N N为季铵结构是活性强，叔胺结构也有活性；为季铵结构是活性强，叔胺结构也有活性；N N上带正电荷，可与上带正电荷，可与N N受体的负受体的负离子部位结合，形成药物离子部位结合，形成药物-受体复合物；受体复合物；R R4 4和和R R5 5为乙基或异丁基是活性最好为乙基或异丁基是活性最好5 5、n=2n=2时，抗胆碱活性最强，时，抗胆碱活性最强，n n 一般在一般在2424，延长碳链活性下降或消失。，延长碳链活性下降或消失。MM胆碱受体拮抗剂共同特征：分子一端有正离子基团，另一端为较大环状基团，胆碱受体拮抗剂共同特征：分

16、子一端有正离子基团，另一端为较大环状基团，二者之间被一个一定长度结构单元（如酯基等）结合在一起，分子中一定的二者之间被一个一定长度结构单元（如酯基等）结合在一起，分子中一定的位置上存在羟基等，可增加与受体结合能。位置上存在羟基等，可增加与受体结合能。二、胆碱受体拮抗剂N1胆碱受体阻断剂：神经节阻断剂常用作降压药N2胆碱受体阻断剂：神经肌肉阻断剂常用作骨骼肌肉松弛药作用方式：非去极化型和去极化型肌肉松弛药一、外周性肌松药（一）、非去极化型、生物碱类：氯化筒箭毒碱、防己科植物中、合成肌松药：泮库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵苯磺酸盐泮库溴铵泮库溴铵（二）、去极化型氯化琥珀酰胆碱（司可林）氯化琥珀酰胆碱（司可林）化学名：二氯化化学名：二氯化2 2，2-2-（1 1，4-4-二氯二氯-1-1，4-4-亚亚丁基）双（氧）丁基）双（氧）双双NN，N N，N-N-三甲基乙铵三甲基乙铵 二水合物二水合物