药物研究进展消化系统药物研究进展.pptx

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1、民以食为天。中国的饮食文化是我国悠久灿烂文化的重要组成部分之一。在中医学中有食疗的传统。第1页/共84页 但 是，进 入 上 世 纪 后 2 0 年 以 来，受 环 境 污 染 以 及 生 活 习 惯 的 改 变，如 生 活 节 奏 加 快，饮 食 不 规 律，高 脂、高 蛋 白、辛 辣 食 品，食 物 中 缺 少 膳 食 纤 维，导 致 消 化 系 统 疾 病 成 为 重要疾 病 之 一。而 肝 癌、胃 癌 和肠 癌 居 于 当 今 危害 我 国 各 大 癌 症前 列，而 在 欧 美国 家，肠 癌 居 于癌 症 的 前 列。第2页/共84页人体消化系统第3页/共84页 消化系统药物分类消化系

2、统药物分类抗溃疡药抗溃疡药助消化药助消化药止吐药和催吐药止吐药和催吐药胃肠解痉药胃肠解痉药泻药和止泻药泻药和止泻药肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药第4页/共84页第一节第一节抗消化性溃疡抗消化性溃疡药药Anti-ulcer Agents第5页/共84页第一节 抗消化性溃疡药 消化性溃疡主要十二指肠溃疡、胃溃疡,发病率10%，其发病系保护与攻击因子失平衡有关。Anti-ulcer Agents临床表现为：1、慢性病程 2、周期性发作 3、节律性疼痛 4、急性发作 第6页/共84页胃溃疡的成因图防御因子防御因子粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反馈抑

3、制十二指肠的反馈抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤幽门螺杆菌，粘膜的损伤幽门螺杆菌，其他伤害性刺激。其他伤害性刺激。保护因素攻击因子认为是攻击性因子与防御因子失衡所致。药物治疗的战略是平衡二者关系，以达止痛、促进愈合和防止复发的目的。第7页/共84页抗胃溃疡药的分类抗胃溃疡药的分类抑制攻击因子的药物抑制攻击因子的药物 抗酸药抗酸药 抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药 抗微生物药物抗微生物药物 加强保护因子的药物加强保护因子的药物 粘膜保护药粘膜保护药第8页/共84页一、抗酸药壁细胞胃腔H+H+H+H+H+抗酸药抗酸药作用机制：抗酸药是一类弱碱性

4、物质。口服后能中和胃酸而降低胃内容物酸度，从而解除胃酸对胃、十二指肠粘膜的侵蚀和对溃疡面的刺激，并降低胃蛋白酶活性，发挥缓解疼痛和促进愈合的作用。餐后服药可延长药物作用时间。第9页/共84页本类药物作用基本相同，主要区别在于吸收程度、作用快慢、持续时间和不良反应。第10页/共84页常用抗酸药常用抗酸药氢氧化镁 作用较强、较快，有轻泻作用，可引起血镁过高.三硅酸镁 作用较弱而慢，但持久，在胃内生成胶状二氧化硅,对 溃疡面有保护作用.氢氧化铝 作用较强但缓慢，有收敛、引起便秘的作用.碳酸钙 作用较强、快而持久，可产生CO2气体，引起继发性胃酸分泌增多.碳酸氢钠作用较弱、快而短暂，可产生CO2气体，

5、能引起碱血症.第11页/共84页 理想的抗酸药应该是作用迅速持久、不吸收、不产气、不引起腹泻或便秘，对粘膜及溃疡面有保护、收敛作用。单一药物很难达到达些要求，为了增加疗效并减少副作用，抗酸药多为复合制剂：胃舒平、胃得乐、乐得胃、盖胃平、丽珠得乐等。第12页/共84页胃酸分泌机制示意图：M1CCK2H2H+-K+ATP酶K+Ca2+cAMP组胺Ach胃泌素H+pH0.8H+pH7.3Ca2+胃壁细胞胃腔二、抑制胃酸分泌药胃壁细胞通过M1、H2及胃泌素受体，经第二信使（Ca+、cAMP）及H+、K+-ATP酶（该酶使胃壁细胞的分泌小管分泌H+进入胃腔，腔内K+泵入小管细胞内），分泌胃酸。第13页/

6、共84页 抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 胃泌素受体阻断药 质子泵抑制剂抑制胃酸分泌药的分类抑制胃酸分泌药的分类第14页/共84页（一）M胆碱受体阻断药 此类药能减少胃酸分泌，解除平滑肌和血管痉挛，改善胃的营养和延缓胃排空，有利于助长抗酸药和食物对胃酸的中和起到止痛作用，这类药有颠茄片、阿托品、蛮鲁本辛、胃安等，适用于疼痛较重者，但不宜长期服用。阿托品及其合成代用品在一般治疗剂量下对胃酸分泌抑制作用较弱，增大剂量则不良反应较多，较少单独应用。第15页/共84页哌仑西平pirenzepine抑制抑制抑制抑制MM1 1受体；受体；受体；受体；小小小小剂剂量可抑制胃酸分泌；量可抑制胃酸分泌；量可抑制胃

7、酸分泌；量可抑制胃酸分泌；大大大大剂剂量可影响唾液量可影响唾液量可影响唾液量可影响唾液；应应用用用用:消化性消化性消化性消化性溃疡溃疡 药理作用药理作用:第16页/共84页（二）组织胺受体阻断剂 这是一类新型药物，其原理是此类药物进入人体后与组织胺竞争H2受体，从而消除组织胺使胃酸增多的作用。常用的有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，可以抑制各种原因引起的胃酸分泌，主要用于治疗十二指肠溃疡、返流性停产炎及上消化道出血等。第17页/共84页组胺的组胺的H1受体和受体和H2受体受体1、H1受体受体 皮肤血管、支气管平滑肌等处皮肤血管、支气管平滑肌等处 H1受体拮抗剂可以抗过敏疾病，但不能拮抗

8、胃受体拮抗剂可以抗过敏疾病，但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用部组胺对胃酸分泌的促进作用2、H2受体受体 存在于胃壁细胞，与胃酸分泌有关存在于胃壁细胞，与胃酸分泌有关 组胺的作用 在20世纪40年代发现，人体自身的活性物质，涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节第18页/共84页开始研究开始研究H2受体拮抗剂受体拮抗剂1964年，以药物学家年，以药物学家Black博博士为首的研究小组士为首的研究小组,开始开始H2受体受体拮抗剂的研究工作拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡抗胃溃疡第19页/共84页西咪替丁西咪替丁第一个第一个H2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药

9、物1976年在英国率先上市年在英国率先上市西咪替丁组织胺第20页/共84页西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功上市时上市时20美元美元100粒粒药学史上第一个每年的销售额药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物超过十亿美元的药物第21页/共84页第22页/共84页诺贝尔奖摘录诺贝尔奖摘录 However,the research work carried out by Black,Elion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly

10、been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.第23页/共84页合成路线合成路线第24页/共84页体内代谢体内代谢口服吸收良好口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除小时排除40-50%第25页/共84页临床

11、应用临床应用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能第26页/共84页副作用副作用与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失停药后可消失第27页/共84页与其它药物联用与其它药物联用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物

12、的消除延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等第28页/共84页雷尼替丁雷尼替丁第二个上市的第二个上市的H2受体拮抗剂受体拮抗剂第29页/共84页发现发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究丁的研究开发公司的开发公司的me-too H2受体拮抗剂受体拮抗剂药物药物开始时研究四唑衍生物，未能成功开始时研究四唑衍生物，未能成功第30页/共84页发现发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性终于得到了成功终于得到了

13、成功 雷尼替丁 西咪替丁第31页/共84页作用作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高肠溃疡疗效高速效和长效速效和长效第32页/共84页副作用副作用较西咪替丁小较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小第33页/共84页（三）胃泌素受体阻断药 丙谷胺(proglumide)可竞争性阻断胃泌素受体，减少胃酸分泌。并对胃粘膜有保护和促进愈合作用。但临床疗效比H2受体阻断剂差，已少用于

14、治疗溃疡病。第34页/共84页MCCK2H2H+K+ATPaseK+H+Ca2+cAMPH+（四）质子泵抑制剂（H+-K+-ATP酶抑制药）H+-K+-ATP酶抑制药K+(-)第35页/共84页质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPI）的特点）的特点1、作用面广、作用面广 2、作用最强、作用最强 3、作用专一，选择性高，副作用较小、作用专一，选择性高，副作用较小第36页/共84页奥美拉唑的发现奥美拉唑的发现（洛赛克，losec）早期质子泵抑制剂的研究集中早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中在苯并咪唑类的衍生物中第37页/共84页制制剂剂一般作成肠溶胶囊一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定

15、奥美拉唑遇酸不稳定【药理作用】作用于胃黏膜细胞，可逆性地抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶，对组胺、五肽促胃泌素、刺激迷走神经引起的胃酸分泌有强大的抑制作用。连续用7日，可使每日胃酸分泌降低95%以上。经4-6周，胃镜观察溃疡愈合率可达97%。第38页/共84页临床应用临床应用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效速效和长效【临临床床应应用用】用于胃、十二指肠溃疡，返流性食管炎、卓-艾综合征（ZESZES）等；对幽门螺杆菌阳性者，合用抗菌药物，转阴达90%90%以上。第39页/共84

16、页特点特点比传统的比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。速度快、不良反应少。自自1997年，销售额在世界抗溃疡药年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位物市场中跃居首位第40页/共84页质子泵抑制剂的缺点质子泵抑制剂的缺点不宜长期连续使用不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌成胃癌希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂第41页/共84页三、抗微生物药物三、抗微生物药物 长期以来，医

17、学界认为：长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌（Hp）找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡第42页/共84页幽门螺杆菌（Hp）第43页/共84页幽门螺杆菌为革兰氏阴性厌氧菌，在胃上皮表面生长，产生多种酶及细胞毒素，能损伤粘液层、上皮细胞、胃血流功能。第44页/共84页Warren and Marshall 第45页/共84页电镜下电镜下幽门螺杆菌幽门螺杆菌 第46页/共84页抗微生物药物抗微生物药物 杀灭Hp是控制和根治Hp阳性溃疡病的主要

18、手段。Hp在体外对多种抗菌药非常敏感，但体内单用一种药物几乎无效。临床上常用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮、庆大霉素等2-3种药联用与1种质子泵抑制药或铋剂同时应用，组成三联或四联疗法。第47页/共84页抗菌药、铋制剂、抑制胃酸分泌药联合用药（三联疗法）：一种抑制胃酸分泌药或铋剂+二种抗菌药抗H.p药临床上常用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮、庆大霉素等2-3种药联用与1种质子泵抑制药或铋剂同时应用，组成三联或四联疗法。第48页/共84页四、胃粘膜保护药四、胃粘膜保护药 胃粘膜屏障包括细胞屏障和粘液HCO3-盐屏障。胃黏膜保护药能抑制胃酸分泌、增强胃粘膜的保护屏障、防

19、止有害因子损伤胃粘膜，促进溃疡愈合保护胃粘膜，促进胃粘膜再生作用。如胃必治和胃盖宁等药对胃酸过多，胃胀气、胃炎、胃溃疡、消化不良、胃痉挛等都有治疗及缓解症状的作用，主要用于消化性溃疡的治疗。第49页/共84页 胃粘摸生成的前列腺素E（PGE2）、前列环素（PGI2）能刺激胃黏液和 HCO3-分泌，抑制胃酸分泌，能防止有害因子损伤胃粘膜。PGE2在体内代谢快，作用广泛，不良反应多。第50页/共84页米索前列醇前列环素衍生物，对胃粘膜有保护作用【作用机制】抑制各种刺激因素所致的胃酸分泌（基础胃酸、组胺、胃泌素、食物）；刺激胃黏液的分泌，抑制胃蛋白酶分泌，使黏液层增厚和十二指肠碱性肠液的分泌增加，保

20、护胃粘膜。【应用】1.防治抗炎药（阿司匹林等）诱发的胃出血、溃疡、坏 死有特效。2.治疗胃、十 二直肠溃疡，为二线药。【不良反应】腹泻，孕妇禁用（收缩子宫）第51页/共84页其他粘膜保护药 如硫糖铝、胶体次枸橼酸铋、胶体果胶铋等。在胃粘膜表面，尤其是溃疡表面形成保护层，从而阻止胃酸、胃酶对溃疡面的刺激和腐蚀，利于溃疡愈合。第52页/共84页硫糖铝作用机制：pH4时，可在胃内聚合成胶冻，牢固地粘附于上皮细胞和溃疡基底部，抵御胃酸和消化酶的侵蚀；能与胃酶和胆汁酸结合，减少胆汁酸对胃粘膜的损伤；能促进胃粘液和碳酸氢盐分泌。临床应用：治疗消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎、反流性食道炎有较好疗效。注意点：作用

21、依赖于酸性环境，不宜与抗酸药、抑制胃酸分泌药物同服第53页/共84页枸橼酸铋钾枸橼酸铋钾作用作用机理：1.不抑制胃酸分泌，在胃液pH条件下能形成氧化泌沉着于溃疡表面或基底肉芽组织，形成保护屏障而抵御胃液、胃蛋白酶、酸性食物对溃疡面刺激。2.结合胃蛋白酶，降低其活性。3.促进胃粘液分泌。4.抑制Hp，与抗菌药有协同作用。临床应用：治疗各种消化性溃疡、慢性胃炎等，疗效相似H2受体阻断药，复发率低。应用注意：可使舌、粪染黑，肾功能不良者禁用牛奶、抗酸药影响其作用。第54页/共84页抗消化性溃疡药小结2、H2受体阻断药 胃酸分泌6、胃黏膜保护药 形成胃黏膜屏障 5、H+-K+-ATP酶抑制药 胃酸分泌

22、1、抗酸药 中和胃酸 7、抗菌药物根除H.pylori 3、M1受体阻断药胃酸分泌4、胃泌素受体阻断药胃酸分泌第55页/共84页 用药时应做到搭配用药如抗酸药、保护胃粘膜药和抗菌药搭配；注意坚持用药，不可短时间中途频繁换药，饭后用药和饭前用药要区别作用；抗胆碱能药不宜与作用相反的胃动力药合用，而且要因病而异不断摸索疗效，这样方可达到治疗目的。抗消化性溃疡药的要点第56页/共84页此类药物的展望1、消化性溃疡的发病机理仍然不清楚，HP的致病机理也是未知的。2、采用CADD方法，以H+-K+-ATP酶三维结构为基础，设计出新型的、可逆的PPI是抗溃疡药物研发中一条快速有效的途径。3、深入了解HP的

23、致病机理，寻找新的作用靶点，开发新的抗菌药物如脲素酶抑制剂等，结合生物学发展抗菌疫苗也是一个不错的研究方向。第57页/共84页第二节 助消化药 助消化药多为消化液中成分或促进消助消化药多为消化液中成分或促进消化液分泌的药物。能促进食物的消化，用化液分泌的药物。能促进食物的消化，用于消化道分泌机能减弱，消化不良。有些于消化道分泌机能减弱，消化不良。有些药物能阻止肠道的过度发酵，也用于消化药物能阻止肠道的过度发酵，也用于消化不良的治疗。不良的治疗。第58页/共84页助消化药稀盐酸（稀盐酸（dilutehydrochloricaciddilutehydrochloricacid）10%10%的盐酸溶

24、液，服后使胃内酸度增加，促进胃蛋白酶原的盐酸溶液，服后使胃内酸度增加，促进胃蛋白酶原胃蛋白胃蛋白酶，增强胃蛋白酶活性。适用于慢性胃炎、胃癌、发酵性消化不良等。酶，增强胃蛋白酶活性。适用于慢性胃炎、胃癌、发酵性消化不良等。服后可消除胃部不适、腹胀、嗳气等症状。服后可消除胃部不适、腹胀、嗳气等症状。胃蛋白酶（胃蛋白酶（pepsinpepsin）得自牛、猪、羊等胃粘膜。酸中稳定，可以水解胃中蛋白质，很少得自牛、猪、羊等胃粘膜。酸中稳定，可以水解胃中蛋白质，很少单独使用。常与稀盐酸同服用于胃蛋白酶缺乏症。单独使用。常与稀盐酸同服用于胃蛋白酶缺乏症。胰酶（胰酶（pancreatinpancreatin）

25、得自牛、猪、羊等动物的胰腺。含胰蛋白酶、胰淀粉酶及胰脂肪酶。得自牛、猪、羊等动物的胰腺。含胰蛋白酶、胰淀粉酶及胰脂肪酶。在酸性溶液中易被破坏，一般制成肠衣片吞服。在酸性溶液中易被破坏，一般制成肠衣片吞服。第59页/共84页助消化药乳酶生（乳酶生（bioferminbiofermin）为干燥活乳酸杆菌制剂，为干燥活乳酸杆菌制剂，能分解糖类产生能分解糖类产生乳酸，使肠内酸性增高，从而抑制肠内腐败菌乳酸，使肠内酸性增高，从而抑制肠内腐败菌的繁殖，减少发酵和产气。常用于消化不良，的繁殖，减少发酵和产气。常用于消化不良，腹胀及小儿消化不良性腹泻。腹胀及小儿消化不良性腹泻。不宜与抗菌药或吸附剂同时服用，以

26、不宜与抗菌药或吸附剂同时服用，以免降低疗效。免降低疗效。第60页/共84页 第三节 止吐药与促胃肠动力药促动力药（促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容）是促使胃肠道内容物向前移动的药物。物向前移动的药物。用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等良，肠梗阻等 大都是常见病大都是常见病第61页/共84页皮层小脑催吐化学感受区（CTZ）5-HT3、D2、M1受体传入纤维呕吐中枢（延脑孤束核）内耳前庭、咽喉、胃肠道发出冲动5-HT3、D2、M、H1受体胆碱能神经(-)(-)(-)(-)某些5-H

27、T3和D2受体阻断药可增强胃肠道推进性蠕动，协调肠胃运动。第62页/共84页常见止吐药1、H1受体阻断药（苯海拉明）2、M受体阻断药（东莨菪碱）3、D2受体阻断药（氯丙嗪）晕动病、内耳性眩晕病引起的呕吐 晕动病，术后恶心、呕吐 肿瘤化学治疗引起的呕吐4、促胃肠肌间神经丛释放ACH药（西沙必利）5、5-HT3受体阻断药 （昂丹司琼）第63页/共84页5-HT3受体广泛分布于中枢和外周，肿瘤化疗、放疗可使肠嗜铬细胞释放5-HT，激活腹腔迷走传入神经，与呕吐有关。此类药物对化疗、放疗所致呕吐作用强大。5-HT3受体阻断药第64页/共84页1.作用：能选择性阻断5-HT3受体（中枢、迷走），阻滞刺激向

28、呕吐中枢传入，对D2、M、H1受体无作用。2.应用：对放疗、化疗（环磷酰胺、阿霉素）引起的恶心呕吐起效快、强（优于甲氧氯普胺）；对运动症、激动多巴胺受体恶心呕吐基本无效。其他药：格拉司琼、多拉司琼等。昂丹司琼（ondansetron,枢腹宁）第65页/共84页多巴胺受体阻断药阻断中枢CTZ上D2受体：镇吐阻断胃肠D受体：促进胃肠蠕动、排空（胃肠促动药）。第66页/共84页胃肠功能紊乱的临床用药 促动力药促动力药促动力药促动力药 第一代胃动力药：甲氧氯普胺第一代胃动力药：甲氧氯普胺 第二代胃动力药：多潘立酮第二代胃动力药：多潘立酮 第三代胃动力药：西沙必利第三代胃动力药：西沙必利 第67页/共8

29、4页甲氧氯普胺（甲氧氯普胺（metoclopramidemetoclopramide，胃复安），胃复安）药理作用药理作用阻断阻断CTZCTZ的的D D2 2受体，高剂量发挥止吐作用。受体，高剂量发挥止吐作用。阻断胃肠多巴胺受体，促进胃肠正向蠕动，发挥胃肠促动阻断胃肠多巴胺受体，促进胃肠正向蠕动，发挥胃肠促动药作用。药作用。临床应用临床应用 常用于包括肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐，常用于包括肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐，对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、呕吐等症。运动障碍包括恶心、呕吐等症。【不良反应】长期大

30、剂量使用可致锥体外系症状（肌震颤、坐立不安）第68页/共84页 作用作用 外周性多巴胺受体阻断药，不易通过血脑屏障。外周作用能阻断多巴胺对胃肠肌层神经丛突触后胆碱能神经元的抑制作用，发挥胃肠促动药的作用。应用应用 对偏头痛、颅外伤，放射治疗引起恶心、呕吐有效，对胃肠运动障碍性疾病也有效。不良反应不良反应 无锥体外系反应，偶有局部腹部痉孪。多潘立酮（多潘立酮（domperidonedomperidone）又名）又名吗丁啉吗丁啉第69页/共84页 作用作用 西沙比利能够兴奋胃肠肌间神经丛的西沙比利能够兴奋胃肠肌间神经丛的5 5HTHT4 4受体和抑制受体和抑制5 5HTHT3 3受体，促受体，促进

31、乙酰胆碱的释放，提高胃电频率和振幅，加强收缩力，促进胃排空，迅速缓进乙酰胆碱的释放，提高胃电频率和振幅，加强收缩力，促进胃排空，迅速缓解症状，是一个治疗功能性消化不良的理想药物。解症状，是一个治疗功能性消化不良的理想药物。应用应用 用于治疗胃肠运动障碍性疾病，包括胃食管返流、慢性功能性和非溃疡用于治疗胃肠运动障碍性疾病，包括胃食管返流、慢性功能性和非溃疡性消化不良，胃轻瘫及便秘等有良好效果。性消化不良，胃轻瘫及便秘等有良好效果。西沙必利（cisapride）第70页/共84页西沙必利的发现西沙必利的发现Cisapride是从早期的止吐药甲氧普胺（是从早期的止吐药甲氧普胺（Metoclopram

32、ine）发展起来的）发展起来的Metoclopramine是多巴胺是多巴胺D2受体的拮抗剂受体的拮抗剂 具有中枢锥体外系的副作用具有中枢锥体外系的副作用 胃复安：苯甲酰胺的衍生物第71页/共84页结构改造结构改造 考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替的侧链进行替换。换。乙醇胺的片断 胃复安：苯甲酰胺的衍生物 得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1

33、位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物。第72页/共84页初步的药理实验初步的药理实验随后进行了初步的药理实验 经多巴胺D2受体，S2受体，1受体的结合试验，coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验实验结果：其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体。第73页/共84页构效关系研究构效关系研究期望得到无锥体外系副作用的该类药物。初步的构效关系研究 从中选择了Cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动

34、力药物进行开发。第74页/共84页Cisapride 最终得到了最终得到了“优秀的优秀的”促动力药促动力药Cisapride胃复安西沙必利西沙必利第75页/共84页作用机制作用机制不通过作用于目前人们熟知的受体作用不通过作用于目前人们熟知的受体作用 多巴胺多巴胺D2受体受体 -，-肾上腺素能受体肾上腺素能受体 5-HT2受体受体 组胺组胺H1和和H2受体受体 阿片阿片受体等受体等第76页/共84页作用机制作用机制在相当长的时间内，都不清楚在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理的作用机理新的研究显示，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的的作用可能是激活了

35、一种新发现的5-羟基色胺受羟基色胺受体（体（5-HT4受体）而起作用。受体）而起作用。第77页/共84页作用特点作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的的锥体外系的副作用。锥体外系的副作用。临床应用临床应用n广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病疾病第78页/共84

36、页销售销售作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到到1995年，该品已载入英国药典和欧年，该品已载入英国药典和欧洲药典洲药典在世界上主要的国家都已上市在世界上主要的国家都已上市 在在1997年，该品在世界最畅销的年，该品在世界最畅销的500 名处方药中，排名名处方药中，排名25位位销售额为销售额为10.4亿美元亿美元第79页/共84页不良反应监测不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长心脏利能延长心脏QT间隔，可导致罕见的，但危间隔，可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常。及生命的心室心律失常。至

37、至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中例，其中125例例死亡死亡第80页/共84页取消该药品的上市许可取消该药品的上市许可2000年美国和英国的药政部门决定撤消该药品的上市许可年美国和英国的药政部门决定撤消该药品的上市许可 待进一步全面评价后，再重新审查待进一步全面评价后，再重新审查我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用第81页/共84页启启示示 本品从上市到部份国家取销该本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市后药品的上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对保证药品的安全的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的。性是不可缺少的。第82页/共84页第83页/共84页感谢您的观看！第84页/共84页