胃肠间质瘤诊疗共识课件.ppt

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1、关于胃肠间质瘤诊疗共识现在学习的是第1页，共67页胃肠间质瘤（胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的的定义定义：GIST GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，显示卡哈尔细胞上可以从良性至恶性，显示卡哈尔细胞上可以从良性至恶性，显示卡哈尔细胞上可以从良性至恶性，显示卡哈尔细胞 (Cajal cell)(Cajal cell)分化，大多数病分化，大多数

2、病分化，大多数病分化，大多数病例具有特异的酪氨酸激酶受体例具有特异的酪氨酸激酶受体例具有特异的酪氨酸激酶受体例具有特异的酪氨酸激酶受体c-kitc-kit或或或或PDGFPDGF（血小板源性生长因子受（血小板源性生长因子受（血小板源性生长因子受（血小板源性生长因子受体）体）体）体）活化突变活化突变活化突变活化突变。现在学习的是第2页，共67页 CajalCajal细胞细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间,是胃肠道慢波活动(基本电节律)的起搏点,类似于心脏窦房结区的起搏细胞,调节内脏的运动，参与胃肠道的运动性疾病(如巨结肠病变和胃肠道动力障碍)和胃肠道肿瘤的发病机制。该细胞是胃肠道中惟一表达c-

3、Kit和CD34的细胞,而胃肠道间质瘤也同时表达上述表型(c-Kit和 CD34)。现在学习的是第3页，共67页C CKITKIT:是一种跨膜生长因子，属于酪氨酸激酶受体TKR家族的成员，配体为细胞分散因子。CKIT 全长约976 个氨基酸，基因定位于第4号染色体长臂上，包含21个外显子。Besmer 等于1986年在健康猫体内首先发现，1993年将蛋白表达产物CKIT受体命名为 CD117。CKIT 受体发挥生物学功能包含两种机制:与干细胞生长因子(SCF)结合形成二聚体复合物，诱导细胞外区的分子构象发生变化激活下游的信号传导通路，包括PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)、MAPK(丝裂原活化的蛋白

4、激酶)、RasErk、JAKSTA 等。基因突变，包括缺失、插入、错义、点突变等。进而精细地调控细胞生长、增殖、分化、凋亡、迁移、黏附等一系列生物学行为。现在学习的是第4页，共67页PDGFRPDGFR基因基因定位与C-Kit极为相近，均位于人类4q12-13，它的产物:PDGFR为一种单链跨膜糖蛋白，分子质量185KDa，与C-Kit同属型酪氨酸蛋白激酶家族，且结构相似，当PDGFR与配体PDGF结合后可激发酪氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的生长、增殖、黏附、转移、分化和凋亡。现在学习的是第5页，共67页 根据其生长方式,将其分为4型:(1)腔内型:肿瘤位于黏膜下,瘤体向腔内突出.(2)壁内型

5、:肿瘤局限于肌壁间生长.(3)壁外型:肿瘤向浆膜面突出.(4)哑铃型:肿瘤既向黏膜面生长,又向浆膜面膨出,似哑铃状.大体分型大体分型腔内型腔内型壁外型壁外型现在学习的是第6页，共67页腹部隐痛不适；腹部肿块；溃疡或出血，伴有黑便；其他少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、低血糖、肠梗阻、阑尾炎样疼痛及阻塞性黄疸等间质瘤无特异性症状，常见的症状常见的症状：现在学习的是第7页，共67页发病位置：GIST可以发生在胃肠道的任何部位,各部位发病概率如下：胃（约60%）小肠（约30%）十二指肠（4%-5%）直肠（约4%）阑尾（1%-2%）食管（1%）网膜、肠系膜、膀胱、胆囊、胰腺、腹膜后腔及子宫（罕见）现

6、在学习的是第8页，共67页组织学上，依据瘤细胞的形态通常将 GIST 分为 3 大类:梭形细胞型(70%)上皮样细胞型(20%)梭形细胞-上皮样细胞混合型(10%)。少数病例可含有多形性细胞，常见于上皮样 GIST 内。间质可呈硬化性，尤见于伴有钙化的小肿瘤，偶可呈粘液样。组织病理学组织病理学：现在学习的是第9页，共67页有学者将发生于胃的胃的GISTGIST以前两型为主又细分为4种亚型,梭形细胞为主型分为:硬化性梭形细胞型 栅栏状和有核旁空泡梭形细胞型 富裕细胞性梭形细胞型 肉瘤样梭形细胞型 上皮样细胞为主型分为：硬化性上皮样细胞型 细胞黏附不良性上皮样细胞型 富裕细胞性上皮样细胞型 肉瘤样

7、上皮样细胞型 现在学习的是第10页，共67页小肠的小肠的GISTGIST：大多数为梭形细胞型,且其超过半数包含有特征性的圆形、椭圆形或长形的嗜酸性的细胞和PAS染色阳性的沉积在细胞外的胶原纤维，少数发现有肉瘤样细胞型,多形性罕见。另外发现在小肠发生的GIST中有些肿瘤细胞无细胞核,形似神经纤维组织，该形态在胃中则较少见。现在学习的是第11页，共67页诊断：GIST的诊断比较困难，术前确诊率低。影像学是术前诊断的主要手段，联合内镜、超声、消化道造影、CT和MRI检查可明显提高诊断阳性率。术前活检能较为准确诊断GIST。现在学习的是第12页，共67页（1）内镜活检：内镜下活检常难以获取肿瘤组织明确

8、病理诊断，且偶可导致严重出血，仅适用于病变累及黏膜的病例。（2）空芯针穿刺（core needle biopsy，CNB）活检：在超声或 CT 引导下行 CNB。（3）细针穿刺活检（fine needle aspiration，FNA）：在有经验的单位可尝试内镜超声引导下FNA。但获得组织较少，诊断难度常较大。（4）经直肠穿刺活检：对于盆腔和直肠的病变，推荐此方式。（5）经皮穿刺活检：对于转移性GIST，可推荐此方式。（6）术中冰冻活检：不推荐常规进行现在学习的是第13页，共67页手术前活检的适应症：(1)对于大多数可完整切除的 GIST，术前不推荐进行常规活检或穿刺;(2)需要联合多脏器切除

9、者，或术后可能明显影响相关脏器功能者，术前可考虑行活检以明确病理诊断，且有助于决定是否直接手术，还是术前先用药物治疗;(3)对于无法切除或估计难以获得 0 切除的病变拟采用术前药物治疗者，应先进行活检;(4)初发且疑似 GIST 者，术前如需明确性质(如排除淋巴瘤)，由于造成腔内种植的概率甚小，推荐首选超声内镜引导下穿刺活检;(5)对于直肠和盆腔肿物，如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检。现在学习的是第14页，共67页免疫组化：现在学习的是第15页，共67页CD34 一种分子质量为115KD的造血前体细胞抗原，主要表达在原始造血细胞、内皮细胞、某些纤维母细胞和其相关肿瘤上。在GIST中有较高表

10、达率（约为50%80%），在成纤维细胞和内皮细胞肿瘤也有表达，故CD34独立使用无特异性,常与CD117和S-100联合使用进行鉴别，但 CD34在典型的平滑肌瘤和神经鞘瘤均阴性，因此CD34是鉴别3者非常有用的标记物。CD34在良恶性 GIST中的表达差异无显著性意义，因此不能作为评价GIST良恶性的标记物。现在学习的是第16页，共67页KIT(CD117)KIT(CD117)是c-kit基因的产物,属于免疫球蛋白超家族,是型酪氨酸激酶生长因子受体,通常表达于正常的ICCs、肥大细胞、黑色素细胞、某些上皮细胞及某些 CD34阳性的造血干细胞。在GIST中表达率约为85%。CD117除在CD3

11、4阳性GIST中表达外，在一些CD34阴性GIST中也有表达，而在真正的平滑肌瘤和雪旺瘤的胃肠道及外周均不表达，因此CD117的表达也可以将GIST同真正的平滑肌瘤和雪旺瘤分开。现在学习的是第17页，共67页 DOG1DOG1(discovered on GIST 1)位于11q13.3，有3个已知的剪接变异体。在最初发现DOG1为GIST 的标志物时，其功能尚未确定。在结构上，DOG1 拥有8个跨膜结构域，与免疫组化所观察到的细胞膜的位置一致，随后研究发现DOG1的功能是为钙离子激活的离子通道，可能在形成胃肠道基本电节律过程中发挥着重要作用，并将DOG1基因更名为 Anoctamin1(AN

12、O1)。现在学习的是第18页，共67页正常组织中DOG1的免疫组化表达调查结果显示：DOG1在不同的器官系统表达在一个非常有限的范围内，不同的DOG1抗体将在整个胃肠道的Cajal细胞一致染色，帮助围绕肠神经丛的神经节细胞延伸的众多薄胞质突起显影，它们还染色增生的Cajal 细胞。与此相反，在其他正常的间充质细胞中未检测到 DOG1的表达，包括神经细胞或平滑肌细胞。虽然原多克隆 DOG1 抗体显示肥大细胞的弱染色，但没有其他任何新的单克隆抗体针对正常或肿瘤肥大细胞表达免疫组织化学反应。现在学习的是第19页，共67页Ki-67Ki-67是在增殖细胞中表达的一种核抗原,与细胞的有丝分裂有关。Ki-

13、67在多种肿瘤组织中高表达、半衰期短,脱离细胞周期后迅速降解的特点使其已成为检测肿瘤细胞增殖活性最可靠的指标。Ki-67表达水平的高低对评价细胞的增殖状态、研究肿瘤的生物学行为、判断其危害性具有重要意义。现在学习的是第20页，共67页 波形蛋白波形蛋白(vimentin)(vimentin)在内皮和血管平滑肌中表达。vimentin在GIST中阳性率较高，而在分化较好的食管和结肠的平滑肌瘤中均阴性。仅表达vimentin者，表明肿瘤分化差；而表达结蛋白（结蛋白（desmindesmin）者，大多为分化好的平滑肌瘤。desmin阳性在食管和结肠中的平滑肌瘤多见，且desmin在体积小的肿瘤中的阳

14、性率显著大于体积大者。现在学习的是第21页，共67页HHF35HHF35是一种肌特异性肌动蛋白，在正常胃肠道平滑肌组织中强阳性表达，因此认为大多数GIST有趋于平滑肌方向分化。S-100S-100蛋白蛋白是神经源性分化的标记，在雪旺细胞中呈阳性表达S100阳性在GIST中罕见，但在小肠GIST中有一定的阳性率。现在学习的是第22页，共67页不同部位的GIST，其免疫组化表达特点亦不相同，在小肠GIST中平滑肌肌动蛋白（平滑肌肌动蛋白（SMASMA）阳性率较食管、直肠、胃高，然而食管、直肠的GIST的CD34阳性率高于小肠。真正的平滑肌瘤CD34和CD117均阴性，而SMA和desmin则阳性率

15、为100%。现在学习的是第23页，共67页此外，免疫组化检测琥珀酸脱氢酶 B(SDHB)有助于识别琥珀酸脱氢酶缺陷型 GIST。该型 GIST 不表达 SDHB，临床上常伴有Carneys 三联征(GIST、副神经节瘤和肺软骨瘤)或Carney-tratakis 综合征(家族性 GIST 和副神经节瘤)，c-kit 或 PDGFA 基因突变检测显示为野生型。现在学习的是第24页，共67页约 10%15%GIST 缺乏 KIT 或PDGFRA突变，这部分GIST中的大多数存在SDH的功能失活，并可通过免疫组化中的 SDHB 表达缺失得到检测。对于缺乏KIT 或PDGFRA突变的肿瘤，推荐行琥珀酰

16、脱氢酶B（SDHB）的免疫组化检测，如果存在表达缺失，推荐行胚系检测。SDH 复合体的失活可能是由于基因突变或表观遗传学静默造成的。小部分存在 SDH 的 GIST 存在 NF1 的失活性突变或BRAF的激性突变现在学习的是第25页，共67页现在学习的是第26页，共67页(1)平滑 肌瘤。细 胞形 态 常 不具 有 多样 化,核 长 杆 状,两 端 圆钝,胞质 丰 富 嗜 伊红,瘤细 胞呈 束状、编织 状、鱼骨 状排列;免疫组 化标 记,SMA弥漫 强 阳性,CD117,CD34及 S-100 阴 性。(2)雪旺 瘤（神经鞘瘤、神经膜纤维瘤）。瘤细 胞纤 细 或肥 胖,核 长椭 圆形 或 两

17、端 尖,排 列 成 束 状 型 和 网 状型,常 见 黏 液 变 性及 囊 性 变;免 疫 组化 标 记,S-100 弥 漫 阳 性,CD117,CD34 及 SMA阴 性。(3)孤 立 性纤 维瘤。肿瘤 切 面 灰 白 色,质 坚 硬,瘤 细胞 棱形,核长,胞质 嗜双 色性,肿 瘤中可 见不同 程度的 胶 原化 区,胶 原束 粗细 不一;免 疫组 化标 记,仅 显示 CD34阳 性,CD117,SMA和 S-100 阴性。鉴别诊断鉴别诊断现在学习的是第27页，共67页现在学习的是第28页，共67页现在学习的是第29页，共67页现在学习的是第30页，共67页GIST的病理危险度现在学习的是第3

18、1页，共67页表表2 2 GISTGIST患者的预后患者的预后表表3 3 GIST GIST的良恶性的良恶性现在学习的是第32页，共67页需要注意的是，表 1、表 2 和表 3 中的部分参数并不一致。如 3a 组被定义为良性，若按表 1 进行危险度评估，则可分别被评估为中等(胃)和高危(小肠)。根据我国目前的实际情况，专家委员会建议对于原发完全切除 GIST 的危险度评估应以表以表1 1 为主为主，表 2 和表 3 作为参考。另外，与普通型 GIST 不同的是，核分裂象不能评估 SDH 缺陷型 GIST 的危险度。其特点是核分裂象少的可发生肝转移，核分裂象多的却可不转移。另一特点是发生转移的间

19、歇期较长，故需长期随访。许多发生转移的普通型 GIST 患者通常在 1 2 年内死亡，而 SDH 缺陷型 GIST 患者经 TKI 抑制剂治疗后常可存活 5 年或以上。现在学习的是第33页，共67页继 2014 年版 NCCN 指南更新增加了胃与小肠 GIST 的恶性潜能评估表后，新版指南更新时对上述表格做了改动，取消了上一版本中良性、极低恶性、中度恶性、高度恶性的分组表述，而是基于 2006 年 AFIP 危险度分层标准，对 GIST 的恶性潜能加以进一步细分，并提供相应的转移或肿瘤相关死亡率。现在学习的是第34页，共67页肿瘤大小肿瘤大小核分裂象计数核分裂象计数预测的生物学行为预测的生物学

20、行为2cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率0%2cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率0%2cm，5cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率1.9%2cm，5cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率16%5cm，10cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率3.6%5cm，10cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率55%10cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率12%10cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率86%2017年第年第1版版NCCN指南中胃的指南中胃的GIST生物学行为预测表格生物学行为预测表格现在学习的是第35页，共67页肿瘤大小肿瘤大小核分裂象计数核分裂象计数预测的生物学行为预测的生

21、物学行为2cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率02cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率50%2cm，5cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率4.3%-8.3%2cm，5cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率50%-73%5cm，10cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率24%5cm，10cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率85%10cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率34%-52%10cm5/50HPF转移或肿瘤相关病死率86%-90%2017年第年第1版版NCCN指南中小肠的指南中小肠的GIST生物学行为预测表格生物学行为预测表格现在学习的是第36页，共67页现在学习的是第37页，共

22、67页GIST 的手术适应证：（一）、局限性GIST，原则上可直接进行手术切除;不能切除的局限性 GIST，或接近可切除，但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。（二）、位于胃的最大径线2cm的无症状拟诊 GIST，应根据其超声内镜表现确定风险分级;不良因素为边界不规整、溃疡性、囊性、强回声和异质性。如合并不良因素，应考虑切除;如无不良因素，可定期复查超声内镜。对于位于直肠的2cm的 GIST，由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于手术切除。现在学习的是第38页，共67页（三）、对于复发或转移性 GIST，分为

23、以下几种情况，需区别对待:未经分子靶向药物治疗，但估计能够完全切除且手术风险不大，可以考虑手术切除并联合药物治疗；分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性 GIST，估计所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶；局限性进展的复发转移性 GIST，鉴于分子靶向药物治疗后总体控制满意，只有单个或少数病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除;术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术；在分子靶向药物治疗过程中仍然广泛性进展的复发转移性 GIST，原则上不考虑手术治疗；姑息减瘤手术只限于患者能够耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况

24、。（四）、急诊手术适应证:在GIST 引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。现在学习的是第39页，共67页GIST的手术原则(1)尽量争取0 切除。（2）GIST很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结转移迹象，一般情况下不必常规清扫，对于 SDH 缺乏的 GIST 病人，需要考虑切除病理性增大的淋巴结。（3）术前或术中肿瘤破裂是预后较差的原因之一，因此在完整切除肿瘤（保留肿瘤假包膜）的同时，应避免肿瘤的破裂和术中的播散，因此术中探查要细心轻柔。（4）GIST很少有组织间浸润生长，在完整切除前提下，推荐行所在器官有限的部分切除。（5

25、）如果GIST与邻近器官紧密愈着或浸润，必要时应将肿瘤连同受累部分整块切除。（6）R1切除是指切除肿瘤标本的镜下切缘有肿瘤残留，没有证据说明再次手术可能有生存获益，一般不主张再次补充手术。现在学习的是第40页，共67页GIST的分子靶向治疗一线治疗药物：伊马替尼二线治疗药物：舒尼替尼三线治疗药物：瑞戈非尼伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗后疾病进展索拉非尼、尼洛替尼、达沙替尼（D842V突变的患者）现在学习的是第41页，共67页现在学习的是第42页，共67页作用机制：作用机制：一种小分子化合物甲磺酸伊马替尼(商品名 Glivec,格列卫)酪氨酸激酶受体抑制剂,原是针对慢性粒细胞白血病的分子起因设

26、计的,是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂。由于 GIST的发生与酪氨酸激酶受体激活并磷酸化有关,活化的酪氨酸激酶受体激活胞内信号通路,致肿瘤细胞增殖同时凋亡受到制,其发生机制见图 1。格列卫靶向定位于血小板源性生长因子受体和干细胞生长因子受体,通过竞争性抑制激酶催化中心的三磷酸腺苷结合位点,抑制酪氨酸激酶的磷酸化,阻断细胞信号的传导通路,减少肿瘤血液供应的流量和速度,促进肿瘤细胞凋亡。现在学习的是第43页，共67页现在学习的是第44页，共67页伊马替尼伊马替尼的推荐剂量：术前伊马替尼，针对可以手术切除且获得阴性切缘、但伴有明显并发症风险的 GIST：伊马替尼剂量为 400mg 每

27、天。检测到 KIT 外显子 9 突变的病人，如果能耐受，伊马替尼剂量增量至 800mg 每天（400mg，每天两次），或能获得益处。不可切除和/或转移性 GIST起始剂量为 400mg 每天。检测到 KIT 外显子 9 突变的病人，如果能耐受，伊马替尼剂量增量至 800mg 每天（400mg，每天两次），或能获得益处。如证实疾病进展：病人在接受低剂量治疗时疾病进展且无严重药物毒副反应，临床可耐受，可考虑伊马替尼剂量增量至 800mg 每天（400mg，每天两次）。术后伊马替尼：400mg 每天，在 GIST 肿瘤完全切除之后。现在学习的是第45页，共67页伊马替尼应伴随低脂饮食和一杯水服用。剂

28、量更改（咨询完整处方信息而获知剂量更改的具体情况）在接受伊马替尼治疗的病人，推荐选择不伴或少有增强酶作用的药物同期使用。强 CYP3A4 增强剂应避免，建议谨慎同期使用伊马替尼与强 CYP3A4 增强剂。同期必须使用 CYP3A4增强剂的病人，推荐更改伊马替尼剂量。现在学习的是第46页，共67页减低伊马替尼剂量 减低 25%剂量，当病人存在严重肝损害。减低 50%起始剂量，当患者有中度肾功能障碍。后续可增加剂量，如患者能够够耐受。成年患者之前胆红素和转氨酶升高已经降至正常水平，伊马替尼可继续保持减量后的剂量。（比如：400mg 减至 300mg，600mg 减至 400mg，或 800mg 减

29、至600mg）。对于复发性的ANC1.0 x 109/L 和/或血小板3 倍于正常参考值范围上限（LULN），或转氨酶5 倍于正常参考值范围上限（LULN）。重新服用伊马替尼，当胆红素降至1.5 倍于正常参考值范围上限（LULN）或转氨酶2.5 倍于正常参考值范围上限（LULN）严重的非血液学毒性（如：严重肝损害或严重水潴留）直至处理好这些毒副反应。治疗可以在适当的时候重新进行。ANC1.0 x 109/L 和/或血小板50 x 109/L。重新服用伊马替尼，ANC1.5x 109/L 和/或血小板75 x 109/L 现在学习的是第48页，共67页舒尼替尼2006 年1月,苹果酸舒尼替尼已被

30、美国FDA 批准用于治疗甲磺酸伊马替尼治疗耐药或不耐受的GIST,2008 年 3 月这一适应证也已获得国家食品药品监督管理局(SFDA)的批准。舒尼替尼是新型抗新生血管形成的药物,能干扰肿瘤细胞发展形成新生血管的能力,在分子水平上抑制酪氨酸激酶的活性,阻止新生血管的生长。现在学习的是第49页，共67页舒尼替尼治疗可以使部分伊马替尼治疗失败或无法耐受的GIST获益。与伊马替尼相反，舒尼替尼治疗c-kit 基因第9外显子突变GIST和野生型GIST的临床获益率要显著高于 c-kit 基因第 11 外显子突变 GIST。SDH缺乏的GIST可能对舒尼替尼具有更高的反应率现在学习的是第50页，共67

31、页 舒尼替尼的推荐剂量选择以下之一：50 mg 每天口服药物连续 4 周后，停药 2 周（4/2 方案）。37.5 mg 每天连续不间断口服药物。舒尼替尼服用可伴或不伴食物。现在学习的是第51页，共67页剂量更改剂量更改 在接受舒尼替尼治疗的病人，推荐选择不伴或少有增强酶作用的药物同期使用。强 CYP3A4 促进剂应避免。建议谨慎共同使用伊马替尼与强 CYP3A4 促进剂。必须使用 CYP3A4 促进剂的病人，推荐更改舒尼替尼剂量。现在学习的是第52页，共67页舒尼替尼减低剂量舒尼替尼减低剂量 对于起始剂量为 50mg（4/2 方案）的患者，如同期必须使用强 CYP3A4 抑制剂，则可减量最小

32、至 37.5mg。对于起始剂量为 37.5mg，连续不间断服药的患者，如同期必须使用强 CYP3A4 抑制剂，则可减量最小至 25mg 每天。舒尼替尼增加剂量舒尼替尼增加剂量 对于起始剂量为 50mg（4/2 方案）的患者，如同期必须使用 CYP3A4 增强剂，则可增量最大至 87.5mg。对于起始剂量为 37.5mg，连续不间断服药的患者，如同期必须使用 CYP3A4 增强剂，则可增量最大至 62.5mg 每天。根据药物的包装，体外实验提示舒尼替尼不会增强或者抑制主要细胞色素酶活性。现在学习的是第53页，共67页瑞戈非尼(regorafenib)用于治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的GIST，经国

33、际多中心期临床研究证实具有进一步的抗瘤活性，可以改善无进展生存期，因此作为三线治疗药物已经获得美国 FDA 的批准。现在学习的是第54页，共67页 瑞戈非尼推荐剂量瑞戈非尼推荐剂量为：160mg 每天 口服药物连续 3 周后，停 1 周（3/1 方案）。瑞戈非尼服用伴随着食物（如30%脂肪的低脂早餐）。现在学习的是第55页，共67页剂量更改剂量更改（咨询完整处方信息 而获知剂量更改的具体情况）在接受瑞戈非尼治疗的病人，推荐选择不伴或少有增强酶作用的药物同期使用。强 CYP3A4 增强剂及抑制剂应避免。同期必须使用 CYP3A4 增强剂或抑制剂的病人，推荐更改瑞戈非尼剂量。中断瑞戈非尼中断瑞戈非

34、尼：NCI CTCAE 2度手足皮肤反应（HFSR）（掌足红肿疼痛，PPE）反复出现或药物减量后 7 天无明显改善；3 度 HFSR 中断药物治疗至少 7 天。有症状的 2度高血压 任何 NCI CTCAE 3度或 4度副反应。现在学习的是第56页，共67页 减低瑞戈非尼剂量至减低瑞戈非尼剂量至 120mg 120mg 发生 2 度的 HFSR 无论时间多长。任何 3 度或 4 度副反应恢复之后。3 度谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）升高；仅针对潜在获益大于肝脏毒性的患者重新使用瑞戈非尼。减低瑞戈非尼剂量至减低瑞戈非尼剂量至 80mg 80mg 120mg 剂量强度时反复的 2 度的

35、 HFSR 任何 120mg 剂量强度时发生的 3 度或 4 度副反应恢复之后（肝脏毒性除外）瑞戈非尼减低剂量瑞戈非尼减低剂量现在学习的是第57页，共67页以下情况永久性停止使用瑞戈非尼永久性停止使用瑞戈非尼：无法耐受 80mg 剂量 任何一次谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）升高高于正常参考值范围上限 20 倍 任何一次谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）升高高于正常参考值范围上限 3 倍并伴有胆红素高于正常参考值范围上限 2 倍 在 120mg 剂量强度时，反复发生谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）升高高于正常参考值范围上限 5 倍 任何 4 度的毒副反应；仅针对潜在

36、获益大于风险的患者重新使用瑞戈非尼。现在学习的是第58页，共67页GIST术前治疗1.术前治疗的意义：（1）有效减小肿瘤体积，降低临床分期，缩小手术范围，最大程度地保留器官功能，降低手术风险，提高病人术后生存质量。（2）对于瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的病人，可以减少医源性播散的可能性。（3）减少术后复发转移的可能。现在学习的是第59页，共67页2.术前治疗的适应症：推荐术前治疗前行基因检测突变分析，以排除对伊马替尼治疗耐药的基因型（1）术前估计难以达到R0切除；（2）肿瘤体积巨大（大于10cm），术中易出血、破裂。可能造成医源性播散；（3）特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部。十二指肠、低位直肠

37、等），手术易损害重要脏器的功能；（4）肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高；（5）估计需要进行多脏器联合切除手术。3.术前治疗时间、治疗剂量及手术时机的选择：达到肿瘤最佳疗效后（通常6-12个月）可进行手术，推荐伊马替尼的术前治疗初始剂量从400mg/d提高至600mg/d。肿瘤发生进展的患者，如可完整切除病灶，应及时停用药物，准备手术治疗。4.术前停药时间及术后治疗时间：停药1周左右，术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗，应尽快进行药物治疗。现在学习的是第60页，共67页GIST术后治疗1.辅助治疗适应症：中、高危复发风险患者，基因突变分析对辅助治疗的临床

38、决策非常关键。辅助治疗前需进行c-kit和PDGFR-基因突变检测。2.辅助治疗剂量和时限：目前推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400mg/d；治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年；对于高危患者，辅助治疗时间为3年。现在学习的是第61页，共67页转移复发或不可切除GIST的治疗伊马替尼是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物，初始推荐剂量为400mg/d。对于c-kit外显子9突变的GIST患者，初始治疗可以给予伊马替尼600mg/d，中断伊马替尼治疗将导致病情反复，肿瘤快速进展。现在学习的是第62页，共67页分子靶向治疗（1）c-kit外显子11突变者对伊马替尼的疗效最佳；（

39、2）大部分具有 PDGFRA 突变的患者对于伊马替尼治疗反应良好，PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼与舒尼替尼原发性耐药；（3）舒尼替尼治疗原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于c-kit外显子11突变患者；（4）治疗继发性c-kit外显子13、14突变者疗效优于继发c-kit外显子17、18突变者。(5)瑞戈非尼的使用指征则是伊马替尼和舒尼替尼使用后疾病进展。现在学习的是第63页，共67页血药浓度监测研究分析证实，如果GIST患者的血浆伊马替尼浓度低于1100ng/ml,临床疗效降低，疾病很快进展。现在学习的是第64页，共67页药物疗效的判断 原发耐药与继发耐药

40、的定义。原发耐药的定义为接受伊马替尼一线治疗 6 个月之内发生肿瘤进展。继发耐药的定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展。现在学习的是第65页，共67页随访原则1.术后随访的患者：GIST手术后最常见的转移部位是腹膜和肝脏，（1）中、高危患者应该每3个月进行CT或MRI检查，持续3年，然后每6个月1次，直至满5年；（2）低危患者应每6个月进行CT或MRI检查，持续5年；（3）由于肺部和骨骼转移发生率相对较低，建议至少每年1次胸部X线检查，在出现相关症状情况下推荐进行ECT检查。2.转移复发(或不可切除)或术前治疗患者：（1）治疗前必须进行增强CT作为基线和疗效评估的证据；（2）开始治疗后应至少每3个月随访，复查增强CT或MRI；如果涉及治疗决策，可以适当增加随访次数；（3）治疗初期（前3个月）的密切检测非常重要，必要时可以行PET-CT扫描确认肿瘤对治疗的反应。（4）必须时应该监测血药浓度变化，指导临床治疗。现在学习的是第66页，共67页2023/4/8感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第67页，共67页