有机反应的选择性与控制.pptx

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1、一、合成反应的选择性3.13.1有机合成反应的选择性与控制（1）、定义：一个反应可能在底物的不同部位或方向进行，从而形成几种产物时的难易程度（2）、分类：1）化学选择性 2）区域选择性 3）立体选择性第1页/共100页v 1、化学选择性（chemoselectivity）定义：不使用活化或保护等策略，反应试剂对不同的官能团有不同的反应活性如果反应中所使用的某种试剂对一个有多官能团的分子起化学反应时，只对其中一个官能团起作用第2页/共100页v2、区域选择性（regioselectivity）定义：相同的官能团在分子的不同位置，反应活性不同，或生成产物的稳定性不同。如果反应中所使用的某种试剂只与

2、分子的某一特定位置官能团的分子起作用，而不与其他位置上的相同官能团作用。第3页/共100页第4页/共100页催化氢化反应中碳碳双键催化的活性比羰基高，若分子中同时有C=C和C=O时可选择性的还原双键催化氢化双键选择性最好的催化剂Wilkinson Catalyst:(Ph3P)3RhCl第5页/共100页铑催化剂是碳碳双键选择性氢化的有效催化剂，用于烯烃的氢化，避免含氧基团被还原。通常只还原位阻最小的单取代或双取代双键第6页/共100页v 3、立体选择性（enantioselectivity）定义：一个反应中可能生成两种空间结构不同的立体异构体，生成的两种异构体的量不同，称反应具有立体选择性包

3、括顺反异构，对映异构，非对映异构选择性。这种反应常与作用物的位阻、过渡状态的立体化学要求以及反应条件有关第7页/共100页第8页/共100页二、控制选择性的因素热力学控制：由各个反应产物的稳定性来确定动力学控制：由各个反应的反应速率确定第9页/共100页 3.23.2导向基的引入第10页/共100页溴是邻、对位定位基团，怎样引入导向基？第11页/共100页合成路线：第12页/共100页引入导向基原则、招之即来，挥之即去、活化是导向的主要手段、钝化导向、利用封闭特定位置进行导向第13页/共100页活化是导向的主要手段第14页/共100页例一怎样改善?逆合成分析：合成：第15页/共100页合成路线

4、第16页/共100页例二:合成路线：逆合成分析：第17页/共100页第18页/共100页钝化导向第19页/共100页例一：第20页/共100页例二：第21页/共100页利用封闭特定位置进行导向第22页/共100页例一：第23页/共100页例二合成：合成路线：第24页/共100页例二：合成路线第25页/共100页合成：合成路线：第26页/共100页selectivity第27页/共100页3.3 Protecting Groups 保护基团保护基应用的策略：控制反应的区域选择性提高反应的立体选择性有利于多种产物的分离 提高反应的经济性第28页/共100页理想的保护基能选择性地、容易地与被保护地基

5、团反应，达到高的转化率.（容易引入所要保护地分子）与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件，而不起反应 反应结束后，在不损及其余部分的条件下可以方便的裂解脱出，脱出的保护基易于从反应物中分离除去保护基容易得到，反应易操作，少污染等因素第29页/共100页3.3.1 醇的保护醚类缩醛、缩酮类酯类第30页/共100页Protecting groups for alcohols R-OH第31页/共100页合成：例1：1、醚类保护基1）甲基醚（Me醚）第32页/共100页甲醚的制备与脱保护第33页/共100页常用的甲基化试剂：(MeO)2SO2硫酸二甲酯氢氧化钠；MeI碘甲烷氢氧化钠；重氮

6、甲烷去保护在酸的作用下完成：浓的氢碘酸；BBr3；三甲基硅烷甲醚能稳定存在的范围：pH=114范围稳定，强碱、亲核试剂、氧化剂、有机金属试剂、催化氢化、氢化物还原试剂存在时均不受影响第34页/共100页Mechanism for deprotection of methyl ether:Hard-soft acids and bases principle第35页/共100页2)苄醚(Bn醚）例二：合成路线：第36页/共100页与烯丙基或苄基相连的C-O键，CN键易发生氢解反应,苄酯、苄醚、苄胺的苄基可以氢解除去。而苄基可用于羧基、醇及胺的保护基团，钯碳是氢解苄氧键或苄氮键的有效催化剂催化氢解

7、第37页/共100页苄醚保护基的制备：由PhCH2Cl（氯苄）或PhCH2Br/KOH（溴苄）烃基化制得苄醚能稳定存在的范围：pH=114范围稳定，亲核试剂、氧化剂、有机金属试剂、氢化物还原试剂等存在时均不受影响苄醚的去保护方法：1）采用氢解方法，钯碳催化氢化（PdC催化氢解），特点是其他醚键可以保留；2）Li或Na/液NH3可溶金属（钠或钾液氨）还原法第38页/共100页第39页/共100页3）叔丁基醚例二：第40页/共100页v叔丁基醚制备：醇与2甲基丙烯反应，浓硫酸或三氟硼酸/磷酸作催化剂脱保护方法：第41页/共100页叔丁基醚能稳定存在的范围：pH=114范围稳定，亲核试剂、氧化剂、有

8、机金属试剂、催化氢化、氢化物还原试剂、可溶性金属还原等存在时均不受影响叔丁基醚对酸的稳定性比甲醚和苄醚差，利用此点差异，选择性裂解叔丁基醚叔丁基醚的去保护方法：无水三氟乙酸（CF3COOH）、三甲基硅碘或氢溴酸（HBr CF3COOH）第42页/共100页4）四氢吡喃醚（THP醚）制备方法：由二氢吡喃与醇在H催化下制备第43页/共100页THP醚脱保护方法：室温下，在酸性条件下H+/H2O水解稳定存在范围：中性或碱性条件下稳定，对格氏试剂，烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂等存在时均不受影响应用范围：广泛用于炔醇类、甾体类，核苷酸以及糖、甘油酯、环多醇和肽类；缺点：不能在酸性介质中反应，并且将在

9、体系中引入一个新的手性中心第44页/共100页制备：氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将醇羟基甲氧甲基化生成5）、甲氧基甲醚（MOM）第45页/共100页甲氧基甲醚能稳定存在的范围：pH=314范围稳定，亲核试剂、氧化剂、有机金属试剂、催化氢化（除酸性条件下）、氢化物还原试剂可溶性金属还原等存在时均不受影响甲氧基甲醚的去保护方法：盐酸甲醇溶液、盐酸/THF溶液、硫酸/乙酸溶液甲氧基甲醚遇酸的稳定性不如简单的醚，利用甲氧基甲醚遇酸稳定性较差，可选择酸水解脱保护基。第46页/共100页制备：醇在氢化钠等强碱作用下形成烃氧基负离子与2-甲氧基乙氧甲基氯（ClCH2OCH2CH2OCH3)反应生成MEM醚或2-

10、甲氧基乙氧甲基氯与叔胺形成的季铵盐与醇直接作用6）、2-甲氧基乙氧甲基醚（MEM）第47页/共100页2-甲氧基乙氧甲基醚的去保护方法：溴化锌/二氯甲烷；四氯化钛/二氯甲烷。MEM醚的生成和裂解都是在非质子性溶剂中进行的 在AcOHH2O;TsOH/MeOH酸性条件下，不发生裂解第48页/共100页含活泼氢的基团都可以用硅烷化保护。反应的ROHArOHCOOHNHCONHSH常见的硅醚：三甲基硅醚（R-O-SiMe3，R-O-TMS)三乙基硅醚（R-O-SiEt3，R-O-TES)三异丙基基硅醚（R-O-Si(i-Pr3)，R-O-TIPS)叔丁基二甲基硅醚(R-O-Si(Me2)t-Bu，R

11、-O-TBDMS)7）、硅烷基醚第49页/共100页(1)三甲基硅醚（R-O-SiMe3，R-O-TMS)制备：醇与三甲基硅烷化试剂作用，三甲基硅醚极不稳定，制备过程需保持无水 格氏试剂（亲核试剂）、氢化反应、氢化物还原等都会影响三甲基硅醚；只能暂时保护羟基。三甲基硅醚的去保护：酸或碱性条件下，遇水即可分解第50页/共100页制备：由醇与叔丁基二甲基氯硅烷（t-Bu(Me2)SiCl）(2 )叔丁基二甲基硅醚(R-O-Si(Me2)t-Bu，R-O-TBDMS)第51页/共100页叔丁基二甲基硅醚去保护的方法：氟化氢水溶液、氟化四丁铵、硫酸铜/丙酮和对甲苯磺酸叔丁基二甲基硅醚能稳定存在的范围：

12、pH=412范围稳定，适用于亲核反应、氧化反应、有机金属试剂、催化氢化、氢化物还原试剂可溶性金属还原等条件下的羟基保护叔丁基二甲基硅的位阻，硅烷化反应选择在伯羟基第52页/共100页（1）形成乙酸酯类3.3.13.3.1羟基的保护二、酯类保护基v 制备：由醇和酸酐或酰卤在碱存在下制取v去保护的方法：碱水解或碱醇碱法v乙酸酯稳定存在的范围：pH=18；在路易斯酸、氧化反应等条件下可稳定存在第53页/共100页（2）形成苯甲酸酯类v 制备：由醇和酸酐或酰卤在碱存在下制取v去保护的方法：碱水解；锂铝氢还原法v苯甲酸酯类稳定存在的范围：在路易斯酸、氧化反应、有机金属试剂、催化氢化、硼氢化合物还原等条件

13、下可稳定存在第54页/共100页反应方法：醇与酸酐、酰卤在吡啶或三乙胺存在下反应；在多羟基化合物中，伯羟基最易酯化，仲羟基次之，叔羟基最难。（3）新戊酸酯去保护方法：常需要较强的碱性体系（KOH-MeOH);也可选用氢化铝锂在低温下去保护第55页/共100页保护方法：形成缩醛或缩酮；常用的醛酮：丙酮、环己酮、苯甲醛或其烯醇醚（2甲氧基丙烯）、缩二甲醇缩醛或缩酮稳定存在的范围：在中性或碱性条件作保护基、并且对锂铝氢还原、钠汞齐还原、催化氢化还原（除苄叉基醛缩醇，酮缩醇）、氧化剂（CrO3/Py,NaIO4,Pb(OAc)4,KMnO4)等条件下无反应 去保护条件：酸性条件下水解3.3.1 3.3

14、.1 羟基的保护三、1,21,2和1,31,3二醇的保护第56页/共100页应用：第57页/共100页3.3.23.3.2醛、酮的保护一、缩醛、缩酮v 制备：第58页/共100页缩醛或缩酮稳定存在的范围：pH412范围内稳定，对碱、氧化剂、还原剂稳定 去保护方法：酸催化水解反应常用的试剂：甲醇、1,2二醇、1,3二醇，第59页/共100页醛酮的反应活性：醛链状羰基（环己酮）环戊酮,-不饱和酮苯基酮完成下列转化：第60页/共100页第61页/共100页第62页/共100页第63页/共100页3.3.23.3.2醛、酮的保护二、二硫代缩醛、缩酮v 制备：醛酮与硫醇在酸催化下反应制取v稳定存在的范围

15、：pH412范围内，还原剂、亲核试剂、有机金属试剂存在下稳定。硫醚易被氧化。优点在于对酸的稳定性好第64页/共100页去保护方法：氯化汞水溶液；银盐、铜盐、钛盐等可用于催化水解；第65页/共100页3.3.23.3.2醛、酮的保护三、二腈亚甲基保护羰基与丙二腈发生Knoevengel缩合生成二腈亚甲基，是对酸稳定的保护基，在碱性条件下水解去保护第66页/共100页缩醛酮保护二醇应用较多的是在糖类化合物的反应中，选择性的保护1,21,2和1,31,3二醇，可以在未保护的羟基上反应第67页/共100页第68页/共100页3.3.33.3.3氨基的保护一、成盐保护法 制备：利用胺与酸反应生成铵盐稳定

16、范围：保护基对高锰酸钾、Na2Cr2O7等氧化剂稳定去保护方法：碱性条件下水解第69页/共100页 制备：在碱存在下，苄基氯或苄基溴与氨基反应3.3.33.3.3氨基的保护二、生成苄胺或取代苄胺v 稳定存在的范围：在强碱、亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂等存在下均不受影响v去保护的方法：氢解第70页/共100页1、生成乙酰胺保护 制备:在碱性（如碳酸钾）条件下，与乙酸酐或乙酰氯反应3.3.33.3.3氨基的保护三、N N酰化保护v 去保护的方法：在酸或碱性条件下水解v稳定存在的范围：保护基对高锰酸钾、Na2Cr2O7等氧化剂、亲核试剂等稳定第71页/共100页制备：在碱作用下，苯甲酰氯与胺

17、反应2、生成苯甲酰胺保护v去保护方法：6mol/L HCl或HBr的乙酸溶液，或氢氧化钠浓碱液v稳定存在的范围：在pH=114范围保持稳定。在亲核试剂、有机金属试剂（有机锂除外）、催化氢化、氢化物还原剂（锂铝氢和硼烷除外）和氧化剂存在下能稳定存在第72页/共100页 氨基甲酸酯的保护基：氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯制备：3.3.33.3.3氨基的保护三、氨基甲酸酯保护第73页/共100页v 去保护方法：氨基甲酸叔丁酯用强酸催化，如浓盐酸、三氟乙酸；氨基甲酸苄酯用钯碳催化氢化或钯碳/甲酸铵v稳定范围：氨基甲酸叔丁酯在碱性条件下不水解，亲核试剂、有机金属试剂、非酸性条件下的催化氢化、氢化物还原剂和

18、氧化剂等不影响氨基甲酸叔丁酯；氨基甲酸苄酯在酸性条件下稳定。第74页/共100页稳定范围：氨基甲酸苄酯在酸性条件下稳定，在用氨基甲酸苄酯用钯碳催化氢化时氨基甲酸叔丁酯则不受影响；氨基甲酸叔丁酯在酸性条件下去保护第75页/共100页Application in the synthesis of peptides第76页/共100页3.4 3.4 碳胳的形成第77页/共100页化学键的形成 有机化合物是含碳化合物，因此形成碳碳键的反应是主要的反应。通过形成碳碳键，由简单原料合成复杂分子。在合成时，首先考虑的是建造有机分子的碳骨架。在构建碳骨架时，不仅要考虑碳原子连接的顺序和排列的方式，还要考虑结合

19、部位的活性和反应性。从某种意义上讲，导致新的碳碳键形成的反应，是有机化学最重要的反应。1、增长碳链的反应（1）以卤代烷为原料的亲核取代反应A、卤代烷与氰化钠第78页/共100页B、卤代烷与炔钠作用C、卤代烷与烷基铜锂作用D、卤代烷与金属钠第79页/共100页E、乙酰乙酸乙酯合成法第80页/共100页F、丙二酸酯合成法第81页/共100页（2）碳亲核试剂对羰基化合物的加成A.格氏试剂与羰基化合物加成a、醛酮与格氏试剂（甲醛、其它醛、酮）：伯醇、仲醇、叔醇第82页/共100页b、环氧乙烷与格氏试剂：伯醇c、酰卤与与格氏试剂：叔醇第83页/共100页d、酯与RMgX作用e、格氏试剂与CO2作用：羧酸

20、B.醛酮与HCN作用：-氰基醇。第84页/共100页（3）羟醛缩合a.醛自缩合b.酮自缩合第85页/共100页b.Claisen缩合d.Witting反应（4）Friedel-Craftz反应 第86页/共100页2、缩短碳链的反应A.烯烃的臭氧化-还原水解第87页/共100页B.卤仿反应C.Hofmann降解反应D.烯、炔烃KMnO4氧化第88页/共100页E.脱羧反应第89页/共100页第90页/共100页 3、成环反应A.分子内傅-克化B.双烯合成C.Dickmann反应第91页/共100页D.乙酰乙酸乙酯E.丙二酸二乙酯14-3 常见官能团的引入和转换 官能团是决定有机分子主要反应性能的原子和原子团。下面介绍常见官能团的引入或转化方法。第92页/共100页1、官能团的引入1.烯烃分子中官能团的引入 烯烃具有碳碳双键官能团，利用碳碳双键的亲电加成以及a-H的取代和氧化，可以引入不同的官能团，简单归纳如下：第93页/共100页2、炔烃分子中官能团的引入 炔烃分子的官能团是碳碳叁键，通过炔烃的有关性质，可以引入各种官能团，简单归纳如下：第94页/共100页2.芳胺及重氮盐转换第95页/共100页3.羰基化合物的转换第96页/共100页4.羧酸及其衍生物的转换第97页/共100页第98页/共100页第99页/共100页感谢您的观看。第100页/共100页