埃索美拉唑的合成工艺研究.pptx

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1、Contents第1页/共30页 1.1 1.1 奥美拉唑简介奥美拉唑简介奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，是由瑞典AstraAstra公司研究开发的19881988年在瑞典首先上市，次年通过美国FDAFDA审批,在美国上市销售,商品名为LosecLosec（洛赛克）奥美拉唑是外消旋体,埃索美拉唑是它的左旋体第2页/共30页v为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体v20002000年年1010月开始月开始在欧洲上市在欧洲上市，商品名，商品名NexiumNexium（耐信），美国（耐信），美国FDAFDA于于200120

2、01年年2 2月批准埃索美拉唑上市，月批准埃索美拉唑上市，20042004年在中国上市年在中国上市v该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4 4亿亿1010亿亿美元的速度递增，美元的速度递增，2006-20102006-2010年全球年销售均在年全球年销售均在5252亿美元左右。但亿美元左右。但随着随着20142014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降第3页/共30页临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎溃疡、十二指肠溃疡

3、及反流性食管炎、卓、卓-艾综合症（胃泌素瘤）艾综合症（胃泌素瘤）等消化系统疾病等消化系统疾病。由于其药代动由于其药代动力学的特点力学的特点,相比于相比于奥美拉奥美拉唑唑，具有，具有生物利用度生物利用度更高更高,副作用更少，副作用更少，所需剂量更小等优点。所需剂量更小等优点。第4页/共30页 PPIs为弱碱性化合物，在酸性环境中可转化为次磺酸和次磺酰胺的活性形式，与HKATP 酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成二硫键，使HKATP 酶失活，从而抑制胃酸的分泌。因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其抑酸作用更强，疗效更持久。第5页/共30页胃酸分泌机制胃酸分泌机制第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺

4、激壁细胞膜上相应的受体，引起第二信使cAMPcAMP或钙离子的增加第6页/共30页第二步，经第二信使cAMPcAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递第7页/共30页第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵H H/K/K-ATP-ATP酶将酶将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，从，从而形成胃酸而形成胃酸第8页/共30页埃索美拉唑镁肠溶片注射用埃索美拉唑钠第9页/共30页2013年8月，一种新型制剂埃索美埃索美拉唑锶拉唑锶缓释胶囊开始在美国上市埃索美拉唑镁缓释胶囊第10页/共30页第11页

5、/共30页苯并咪唑环吡啶环亚砜基 埃索美拉唑的合成方法方法一：先合成奥美拉唑，再拆分方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化第12页/共30页反合成分析abc分析结构，共有4 4种切断方法但是切断b b、c c、d d键的原料不易得到，实用价值不大因而工业生产主要是断裂a a键,合成奥美拉唑硫醚奥美拉唑硫醚d第13页/共30页切断a键a123第14页/共30页1）Ac2O2）HNO3KOH/H2O 路线一Zn/HClCS2一锅煮工艺条件温和，收率高，有很高的实用价值456123第15页/共30页反应机理：反应机理：16第16页/共30页路线二7891011231此路线为经典合成方法，先后经过氧化、硝化

6、、酸酐重排、水解、氯化，然后缩合得到3 3第17页/共30页反应机理：910分子内重排异构化第18页/共30页路线三912317813工艺改进：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是优良的离去基团，重排得到的甲磺酸酯可不经水解直接与1反应即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率第19页/共30页路线四789141513该工艺优点：步骤短，操作简便，原料廉价易得，采用“一锅煮”工艺，总收率48.7%TCCA：三氯异氰尿酸第20页/共30页由奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑3Esomeprazole方法一：先合成奥美拉唑，再拆分方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化第21页/共30页 拆分法3Esomep

7、razoleOmeprazole首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA氧化，得到外消旋体的奥美拉唑之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑第22页/共30页 手性拆分剂S-BINOLR-BINOLBINOL：1,1-联二萘酚第23页/共30页Yield：92%e.e.94%CHP:H.Cotton et al.:Tetrahedron:Asymmetry 11(2000)38193825(S,S)-DET：方法13不对称氧化法第24页/共30页方法2宋伟国等，中国医药工业杂志 2013，44(8)EsomeprazoleMo-HTL,i-PrOOHYield:90%e.e.:99.7%Mo-HTL：钼

8、离子与对甲苯磺酸根预柱撑的镁铝类水滑石进行离子交换得到体系3优点：该催化体系替代了酒石酸二乙酯异丙醇钛，催化活性更高，避免了异丙醇钛不能回收、污染环境的问题第25页/共30页工艺路线小结制备奥美拉唑硫醚路线中，路线3、路线4步骤较短，反应总收率较高，更适宜工业生产不对称氧化方法中，方法2收率、e.e.值较高，适宜工业化生产第26页/共30页欧洲药典规定的杂质ABCDEF第27页/共30页小结 埃索美拉唑是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹”药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一，面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美拉唑的基础上进一步研究，拆分出异构体埃索美拉唑，该药延续了奥美拉唑的神话。由此可见，专利布局策略是制药公司在发展中不可缺少的一个环节，它直接影响到公司对药物的独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。第28页/共30页Thank You第29页/共30页感谢您的观看！第30页/共30页