第十一章氯霉素的合成工艺课件.ppt

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1、第十一章氯霉素的合成工艺第1页，此课件共66页哦氯霉素氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为，化学名为D-苏苏-(-)-N-(-羟甲基羟甲基)-羟基羟基-对硝基苯乙基对硝基苯乙基)-2,2-二氯乙酰胺二氯乙酰胺(D-threo-(-)-N-(-hydroxy-methyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl)-2,2-dichloroacetamide)。11.1、概述、概述第2页，此课件共66页哦在在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团，它们不在同子上如有相同的原子或基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边

2、的称为赤式一边的称为苏式，在同一边的称为赤式(邢其毅：基础有机化学，第二版邢其毅：基础有机化学，第二版(上上)，p173)。第3页，此课件共66页哦第4页，此课件共66页哦Chem3D模拟的能量最小的分子结构：模拟的能量最小的分子结构：第5页，此课件共66页哦药理性质药理性质抗菌谱：抗菌谱：伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染；球菌的感染；对多种厌氧菌感染有效；对多种厌氧菌感染有效；亦可用于立克次体感染。亦可用于立克次体感染。第6页，此课件共66页哦不良反应：不良反应：主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起粗主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血

3、小板减少症或再生障碍性贫血。细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。长期应用可引起二重感染。长期应用可引起二重感染。新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。症。第7页，此课件共66页哦11.2、氯霉素的合成路线、氯霉素的合成路线氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法主要有两类合成路线：的构建方法主要有两类合成路线：A、具有苯甲基结构、具有苯甲基结构B、苯乙基结构的化合物。、苯乙基结构的化合物。第8页，此课件共66页哦第9页，此课件共66页哦氯霉素分子含两个手性中心，可以考虑用氯霉素分子含两个手性中心，可以考虑用以下方法

4、解决：以下方法解决：使用含指定手性中心的原料；使用含指定手性中心的原料；利用空间效应；利用空间效应；利用立体选择性的反应方法。利用立体选择性的反应方法。第10页，此课件共66页哦以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线一、以硝基苯甲醛为起始原料的合成路线一、以硝基苯甲醛为起始原料的合成路线1.1.对硝基苯甲醛与甘氨酸反应的合成路线对硝基苯甲醛与甘氨酸反应的合成路线2.2.对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线合成路线二、以苯甲醛为起始原料的合成路线二、以苯甲醛为起始原料的合成路线第11页，此课件共66页哦11

5、.2.1 以具苯甲基结构的化合物为原料以具苯甲基结构的化合物为原料1)以硝基苯甲醛为原料以硝基苯甲醛为原料与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。此法步骤少，而且产物几乎都为苏式。此法步骤少，而且产物几乎都为苏式。第12页，此课件共66页哦与乙醛缩合经对硝基肉桂醛合成氯霉素。与乙醛缩合经对硝基肉桂醛合成氯霉素。此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇中间体经过醇中间体经过溴水加成引入二个官能团，溴水加成引入二个官能团，而且产物为苏式。这条路线的合成步骤不而且产物为苏式。这条路线的合成步骤不长，而且各步收率不低，是有发展前途的长，而且

6、各步收率不低，是有发展前途的合成方法。合成方法。第13页，此课件共66页哦(2)以苯甲醛为原料以苯甲醛为原料硝化时需硝化时需-20低温，限制了此法的应用。低温，限制了此法的应用。第14页，此课件共66页哦以具有苯乙基结构化合物为原料合成路线以具有苯乙基结构化合物为原料合成路线一、以乙苯为原料的合成路线一、以乙苯为原料的合成路线1.1.以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的路线2.2.以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟合成路线以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟合成路线二、以苯乙烯为起始原料的合成路线二、以苯乙烯为起始原料的合成路线1.1.苯乙烯经苯乙烯经-羟基对硝基苯乙胺的路线羟基对硝

7、基苯乙胺的路线2.2.苯乙烯制成苯乙烯制成-卤代苯乙烯经卤代苯乙烯经PrinsPrins反应的反应的合成路线合成路线第15页，此课件共66页哦11.2.2 以具苯乙基结构的化合物为原料以具苯乙基结构的化合物为原料(1)以乙苯为原料以乙苯为原料以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线线(沈家祥法沈家祥法)，此法的关键在于由乙苯经，此法的关键在于由乙苯经硝化和氧化制对硝基苯乙酮。硝化和氧化制对硝基苯乙酮。第16页，此课件共66页哦此法原料易得，收率较高，对设备要求较此法原料易得，收率较高，对设备要求较低，但乙苯硝化时产生的大量邻位异构体低，但乙苯硝化时产生的大量邻位异

8、构体的利用成为问题。的利用成为问题。第17页，此课件共66页哦以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线，反应经路线，反应经NeberNeber重排，后续反应与上一重排，后续反应与上一方法相同。此法步骤多，国外有应用。方法相同。此法步骤多，国外有应用。NerberNerber重排可能经过重排可能经过2H-azirine中间体。中间体。第18页，此课件共66页哦(2)(2)以苯乙烯为原料以苯乙烯为原料经中间体经中间体-羟基对硝基苯乙胺，后续反羟基对硝基苯乙胺，后续反应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低。应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低。第19页，此课件共66页哦由苯

9、乙烯经由苯乙烯经Prins反应的路线反应的路线(邢其毅法邢其毅法)，路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。此法经完善具工业化潜力。此法经完善具工业化潜力。第20页，此课件共66页哦11.3 对硝基苯乙酮的合成工艺对硝基苯乙酮的合成工艺11.3.1 以具苯乙基结构的化合物为原料以具苯乙基结构的化合物为原料(1)工艺原理工艺原理芳香族亲电取代反应。芳香族亲电取代反应。主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。有经亚硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。第21页，此课件共66页哦(2)工艺过程工艺过程

10、在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28滴加混酸滴加混酸(含硝酸含硝酸32%和硫酸和硫酸56%(wt)，控，控温温3035。加毕升温至。加毕升温至4045保温搅拌保温搅拌1h。冷至。冷至20，静置分层。分去废酸。硝，静置分层。分去废酸。硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯再去连续减压精馏。水和乙苯再去连续减压精馏。在在5.35103Pa下，塔顶馏出邻硝基乙苯，塔下，塔顶馏出邻硝基乙苯，塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯(含含6%的间硝基乙苯的间硝基乙苯)。第22页，此课件共66页哦(3

11、)反应条件与影响因素反应条件与影响因素强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。与传热。乙苯：硝酸的摩尔比接近理论量，为乙苯：硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值硫酸的脱水值(D.V.S.)为为2.56。应控制原料乙苯的纯度应控制原料乙苯的纯度95%，含水量高可，含水量高可致反应速率降低，硝化收率下降。致反应速率降低，硝化收率下降。第23页，此课件共66页哦硫酸的脱水值硫酸的脱水值(Dehydrating Value of Sulfuric acid)，是指硝化终了时废酸中硫酸，是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。和水的计算质量比。D

12、.V.S.=混酸中硫酸质量混酸中硫酸质量/(混酸含水质量混酸含水质量+硝硝化生成水的质量化生成水的质量)。脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的硝化能力越强越少，则混酸的硝化能力越强(唐培堃唐培堃.精精细有机合成化学及工艺学细有机合成化学及工艺学,第二版第二版,天津大天津大学出版社学出版社,2002,p153)。第24页，此课件共66页哦11.3.2 对硝基苯乙酮的合成对硝基苯乙酮的合成(1)工艺原理工艺原理钴锰催化的自由基氧化，主要副产物为对钴锰催化的自由基氧化，主要副产物为对硝基苯甲酸硝基苯甲酸-深度氧化产物。深度氧化产物。第25页，此课件共

13、66页哦(2)(2)工艺过程工艺过程将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及醋酸锰催化剂钴及醋酸锰催化剂 (含载体碳酸钙含载体碳酸钙90%)90%)，其量各为对硝基乙苯质量的其量各为对硝基乙苯质量的十万分之五。十万分之五。从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到到0.49MPa0.49MPa，调节尾气压力使达，调节尾气压力使达2.9102.9103 3PaPa左右。逐渐升温至左右。逐渐升温至150150。第26页，此课件共66页哦反应开始后即发生连锁放热反应，反应开始后即发生连锁放热反应，应适当应适当地往反应塔夹层通水使反应

14、温度平稳下降地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降，维持在维持在135进行反应。当反应放热逐渐减进行反应。当反应放热逐渐减少，生成水的速度降到一定程度时停止反少，生成水的速度降到一定程度时停止反应，稍冷，放料。应，稍冷，放料。第27页，此课件共66页哦反应物中含对硝基苯乙酮、对硝基苯甲酸、反应物中含对硝基苯乙酮、对硝基苯甲酸、对硝基乙苯和微量过氧化物等。在对硝基对硝基乙苯和微量过氧化物等。在对硝基苯乙酮析出之前，根据反应产物的含酸量苯乙酮析出之前，根据反应产物的含酸量加入碳酸钠溶液，以中和对硝基苯甲酸。加入碳酸钠溶液，以中和对硝基苯甲酸。然后充分冷却，析出对硝基苯乙酮。过滤，然后充分冷却，析出对

15、硝基苯乙酮。过滤，洗去对硝基苯甲酸钠后干燥，得对硝基苯洗去对硝基苯甲酸钠后干燥，得对硝基苯乙酮。对硝基苯甲酸钠溶液经酸化可得对乙酮。对硝基苯甲酸钠溶液经酸化可得对硝基苯甲酸。硝基苯甲酸。第28页，此课件共66页哦结晶出对硝基苯乙酮所得的油状母液含有结晶出对硝基苯乙酮所得的油状母液含有对硝基乙苯。用亚硫酸氢钠溶液洗去过氧对硝基乙苯。用亚硫酸氢钠溶液洗去过氧化物后进行水蒸汽蒸馏，回收末反应的对化物后进行水蒸汽蒸馏，回收末反应的对硝基乙苯，再循环套用。硝基乙苯，再循环套用。第29页，此课件共66页哦(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素催化剂催化剂：多数变价金属的盐类均有催化作用，但多数变价金属

16、的盐类均有催化作用，但铜铜盐和铁盐的作用过于猛烈，应注意防止以盐和铁盐的作用过于猛烈，应注意防止以上离子混入。上离子混入。醋酸锰的催化作用缓和，但醋酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间长，但可保护过氧收率不够高，反应时间长，但可保护过氧化物不致分解过速，加入硬脂酸钴可改善化物不致分解过速，加入硬脂酸钴可改善催化效果。催化效果。第30页，此课件共66页哦原料：原料：芳胺、酚类及铁盐所形成的自由基稳定，芳胺、酚类及铁盐所形成的自由基稳定，有抑制链式反应进行的作用，应避免引入。有抑制链式反应进行的作用，应避免引入。此外，进入反应体系的空气就经空气过滤此外，进入反应体系的空气就经空气过滤设备净化

17、，以防机油进入反应液。铅油、设备净化，以防机油进入反应液。铅油、带色胶管等物质混入反应液中也都对反应带色胶管等物质混入反应液中也都对反应有显著影响。有显著影响。第31页，此课件共66页哦温度：温度：强放热反应，开始需要较高温度以引发自强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基，引发后反应速率较大，应及时移出由基，引发后反应速率较大，应及时移出反应热，否则爆炸。反应热，否则爆炸。第32页，此课件共66页哦压力：压力：用空气作氧化剂较用氧气安全，此反应是用空气作氧化剂较用氧气安全，此反应是使气体分子数减少的反应（生成水经冷凝使气体分子数减少的反应（生成水经冷凝后分出），加压可提高反应速率。后分出），

18、加压可提高反应速率。第33页，此课件共66页哦11.4.1 对硝基对硝基-溴代苯乙酮的合成溴代苯乙酮的合成(1)工艺原理工艺原理主要副产物为二溴化物。那么，一溴化后主要副产物为二溴化物。那么，一溴化后再进行二溴化是更难了，还是更容易呢？再进行二溴化是更难了，还是更容易呢？11.4 对硝基对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮的合成工艺的合成工艺第34页，此课件共66页哦(2)工艺过程工艺过程将对硝基苯乙酮和氯苯加到将对硝基苯乙酮和氯苯加到搪玻璃反应釜搪玻璃反应釜中，在搅拌下加入全量的中，在搅拌下加入全量的23%的溴素。当的溴素。当有大量溴化氢产生且溴的红棕色消失时，有大量溴化氢产生且溴

19、的红棕色消失时，控制温度在控制温度在271，逐渐加入剩余的溴，逐渐加入剩余的溴，真空真空(真空以足以抽出溴化氢为度真空以足以抽出溴化氢为度)抽出溴化抽出溴化氢，用水吸收。加毕继续反应氢，用水吸收。加毕继续反应1h。升温至。升温至3537，用空气吹出残余的溴化氢。静置，用空气吹出残余的溴化氢。静置30min，澄清的反应液进入下步反应。，澄清的反应液进入下步反应。第35页，此课件共66页哦(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素水会使溴化氢从有机相转移出来，使其催水会使溴化氢从有机相转移出来，使其催化作用减弱而增长诱导期。化作用减弱而增长诱导期。金属盐会成为金属盐会成为Lewis酸催化剂，使苯环

20、上的酸催化剂，使苯环上的酸催化剂，使苯环上的溴化加速。酸催化剂，使苯环上的溴化加速。第36页，此课件共66页哦溴化与二溴化都是可逆的，应保持一定量溴化与二溴化都是可逆的，应保持一定量的溴化氢的存在，这样有利于二溴化物转的溴化氢的存在，这样有利于二溴化物转化为一溴化物。化为一溴化物。对硝基苯乙酮的质量影响溴化反应。造成对硝基苯乙酮的质量影响溴化反应。造成溴化物残渣多，收率低，甚至影响下一步溴化物残渣多，收率低，甚至影响下一步成盐反应。成盐反应。第37页，此课件共66页哦11.4.2 对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的合成氨基苯乙酮盐酸盐的合成(1)工艺原理工艺原理Delpine反应，制备伯胺的方法

21、。反应，制备伯胺的方法。第38页，此课件共66页哦(2)工艺过程工艺过程季铵化：将经脱水的氯苯或成盐反应母液加季铵化：将经脱水的氯苯或成盐反应母液加入干燥的反应釜内，搅拌下加入干燥的六次入干燥的反应釜内，搅拌下加入干燥的六次甲基四胺，于甲基四胺，于3338反应反应1h。然后测定终。然后测定终点点(取反应物少许，往一份滤液中加入两份取反应物少许，往一份滤液中加入两份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示反应终点已到如不呈混浊表示反应终点已到)。成盐物无需过滤，冷至成盐物无需过滤，冷至1820，可直接用，可直接用于下一步反应。于下一步反应。第39

22、页，此课件共66页哦成盐反应终点测定是根据两种原料和产物在氯仿及氯苯中溶解度不同的原理进行的。第40页，此课件共66页哦酸解：酸解：搅拌下向搅拌下向79的盐酸中加入成盐物。继的盐酸中加入成盐物。继续搅拌至成盐物转化为颗粒，静置分出氯续搅拌至成盐物转化为颗粒，静置分出氯苯。加入乙醇，升温，在苯。加入乙醇，升温，在3234反应反应5h。3h后测酸含量，应保证酸含量后测酸含量，应保证酸含量2.5%。第41页，此课件共66页哦反应毕，降温，分去酸水，加水洗酸，再反应毕，降温，分去酸水，加水洗酸，再加入适量水，搅拌，加温水洗去乙缩醛。加入适量水，搅拌，加温水洗去乙缩醛。再加入适量水，搅拌，冷至再加入适量

23、水，搅拌，冷至-3，离心分离，离心分离，得到对硝基，得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐(水解物水解物)。第42页，此课件共66页哦(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素水和酸的存在可使六次甲基四胺分解为甲水和酸的存在可使六次甲基四胺分解为甲醛和氨。醛和氨。水的存在还能使水的存在还能使季铵盐发生季铵盐发生Sommelet反应反应，生成对硝基苯乙酮醛。生成对硝基苯乙酮醛。Sommelet反应一般发生在苄铵盐上。反应一般发生在苄铵盐上。第43页，此课件共66页哦醇解时酸度低会使对硝基醇解时酸度低会使对硝基-氨基苯乙酮的氨基苯乙酮的浓度增加，而且游离的胺基亲核能力大，浓度增加，而且游离的

24、胺基亲核能力大，这样就会有吡嗪衍生物样这样就会有吡嗪衍生物样(双分子缩合产物双分子缩合产物)生成。生成。由于这个缘故，本品也不能由对硝基由于这个缘故，本品也不能由对硝基-溴溴溴代苯乙酮与氨直接进行氨解或经溴代苯乙酮与氨直接进行氨解或经Gabriel反应制得。反应制得。第44页，此课件共66页哦11.4.3 对硝基对硝基-乙酰胺基苯乙酮的合成乙酰胺基苯乙酮的合成(1)工艺原理工艺原理氨基的酰化，亲核加成氨基的酰化，亲核加成-消除反应。消除反应。第45页，此课件共66页哦(2)工艺过程工艺过程将水解物于将水解物于03用水打浆，加入乙酐，搅用水打浆，加入乙酐，搅匀后，匀后，先慢后快地加入先慢后快地加

25、入3840%的乙酸钠溶的乙酸钠溶液液。加完温度不宜超过。加完温度不宜超过22，于，于1822反反应应1h。反应终点后。反应终点后(取少量反应液过滤，往取少量反应液过滤，往滤液加入碳酸氢钠中和至呈碱性，应不显滤液加入碳酸氢钠中和至呈碱性，应不显红色红色)，反应液冷至，反应液冷至1013析出结晶，过析出结晶，过滤，结晶依次用水和滤，结晶依次用水和11.5%碳酸氢钠溶液碳酸氢钠溶液洗至洗至pH7，取出，得乙酰化物，避光保存。，取出，得乙酰化物，避光保存。第46页，此课件共66页哦(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素反应液酸度以反应液酸度以pH3.54.5为宜。过低可生成为宜。过低可生成噁唑衍生

26、物，而过高可不仅可以生成吡嗪噁唑衍生物，而过高可不仅可以生成吡嗪衍生物，还能生成吡咯衍生物。衍生物，还能生成吡咯衍生物。第47页，此课件共66页哦11.4.4 对硝基对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮的羟基苯丙酮的合成合成(1)工艺原理工艺原理羟醛缩合羟醛缩合(AldolCondensation)。产生一个。产生一个手性中心，产物是外消旋的。手性中心，产物是外消旋的。第48页，此课件共66页哦(2)工艺过程工艺过程将乙酰化物加水调成糊状，将乙酰化物加水调成糊状，pH应为应为7。将反应釜内的甲醇升温至将反应釜内的甲醇升温至2833，加入甲，加入甲醛溶液，随后加入乙酰化物及碳酸氢钠。醛溶液，随后

27、加入乙酰化物及碳酸氢钠。测测pH应为应为7.5。温度逐渐上升，此时取反应。温度逐渐上升，此时取反应液置于玻片上，用显微镜可以看到乙酰化液置于玻片上，用显微镜可以看到乙酰化物的针状结晶和缩合物的长方柱状结晶。物的针状结晶和缩合物的长方柱状结晶。经数次观察，针状结晶全部消失即为反应经数次观察，针状结晶全部消失即为反应终点。终点。反应毕，降温至反应毕，降温至05，离心，产物经洗涤，离心，产物经洗涤后干燥至含水量后干燥至含水量0.2%以下，得缩合物。以下，得缩合物。第49页，此课件共66页哦(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素酸度过高时，会产生副产物，即多羟甲基酸度过高时，会产生副产物，即多羟甲

28、基化产物。用弱碱碳酸氢钠控制化产物。用弱碱碳酸氢钠控制pH7.58.0可可以抑制此副反应。以抑制此副反应。(醋酸没洗净醋酸没洗净)PH值过高，双缩合，引入两个羟甲基。值过高，双缩合，引入两个羟甲基。第50页，此课件共66页哦甲醛水溶液常含不定量的聚甲醛，聚甲醛甲醛水溶液常含不定量的聚甲醛，聚甲醛解聚速率较低，因此应尽量控制甲醛水溶解聚速率较低，因此应尽量控制甲醛水溶液中聚甲醛的含量。液中聚甲醛的含量。反应介质是醇水混合物反应介质是醇水混合物产物是外消旋混合物。产物是外消旋混合物。第51页，此课件共66页哦11.5 氯霉素的合成工艺氯霉素的合成工艺11.5.1 DL-苏式苏式-1-对硝基苯基对硝

29、基苯基-2-氨基氨基-1,3-丙丙二醇的合成二醇的合成(1)工艺原理工艺原理第52页，此课件共66页哦立体化学，选择性地生成苏式产物的原因：立体化学，选择性地生成苏式产物的原因：异丙醇铝与对硝基异丙醇铝与对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙羟基苯丙酮形成六员环椅式过渡态，氢根从酮形成六员环椅式过渡态，氢根从“椅子椅子”上面进攻羰基碳，形成苏式结构。上面进攻羰基碳，形成苏式结构。第53页，此课件共66页哦或者从或者从Newman投影上看，一般情况下，投影上看，一般情况下，氢根的对羰基碳的加成的选择性很低氢根的对羰基碳的加成的选择性很低(因氢因氢根体积小，不像大的亲核试剂从位阻小的根体积小，不像大的

30、亲核试剂从位阻小的一侧进攻一侧进攻)，但由于异丙醇铝与对硝基，但由于异丙醇铝与对硝基-乙乙酰胺基酰胺基-羟基苯丙酮的羟基在左侧形成了羟基苯丙酮的羟基在左侧形成了络合物，使得氢根只能从左侧进攻，并形络合物，使得氢根只能从左侧进攻，并形成了苏式产得氢根。成了苏式产得氢根。第54页，此课件共66页哦(2)工艺过程工艺过程异丙醇铝的制备：于干燥的反应釜中加入异丙醇铝的制备：于干燥的反应釜中加入洁净的铝片，少许无水三氯化铝及少量无洁净的铝片，少许无水三氯化铝及少量无水异丙醇，升温使回流水异丙醇，升温使回流,温度可达温度可达110左左右。当回流稍缓和后，在保持不断回流的右。当回流稍缓和后，在保持不断回流的

31、情况下，缓缓加入其余的异丙醇。加毕，情况下，缓缓加入其余的异丙醇。加毕，加热回流至铝片全部溶解为止。冷却后，加热回流至铝片全部溶解为止。冷却后，将制得的异丙醇铝将制得的异丙醇铝/异丙醇溶液压至还原反异丙醇溶液压至还原反应釜中。应釜中。第55页，此课件共66页哦将上述溶液冷至将上述溶液冷至3537，加入无水三氯，加入无水三氯化铝，升温至化铝，升温至65左右反应左右反应0.5h，使异丙，使异丙醇铝部分地转变为氯代异丙醇铝。之后，醇铝部分地转变为氯代异丙醇铝。之后，加入缩合物，于加入缩合物，于6062反应反应4h第56页，此课件共66页哦还原完毕，将反应物压至盛有水及少量盐还原完毕，将反应物压至盛有

32、水及少量盐酸的水解釜中。搅拌下蒸出异丙醇后，稍酸的水解釜中。搅拌下蒸出异丙醇后，稍冷，加入上批的冷，加入上批的“亚胺物亚胺物”，加入浓盐酸，加入浓盐酸升温至升温至7680，反应，反应1h左右。在此期间，左右。在此期间，减压回收异丙醇。然后，将反应物冷至减压回收异丙醇。然后，将反应物冷至33，使，使“氨基醇氨基醇”盐酸盐结晶析出，过盐酸盐结晶析出，过滤得氨基醇盐酸盐。滤得氨基醇盐酸盐。第57页，此课件共66页哦将氨基醇盐酸盐加母液溶解，分去浮在上将氨基醇盐酸盐加母液溶解，分去浮在上层的层的“红油红油”，加碱液中和至，加碱液中和至pH7.67.8，有氢氧化铝析出，加入活性炭于有氢氧化铝析出，加入活

33、性炭于50脱色，脱色，过滤，滤液用碱液中和至过滤，滤液用碱液中和至pH9.510，氨基，氨基醇析出。冷至近醇析出。冷至近0，过滤，湿产品直接送，过滤，湿产品直接送下步拆分。母液套用于溶解氨基醇盐酸盐。下步拆分。母液套用于溶解氨基醇盐酸盐。第58页，此课件共66页哦每批母液除部分供套用外还有剩余，其中每批母液除部分供套用外还有剩余，其中含有胺基醇，可加入苯甲醛，使脱水缩合含有胺基醇，可加入苯甲醛，使脱水缩合生成成生成成Schiff碱碱(“亚胺物亚胺物”)，过滤，在下，过滤，在下批反应物加盐酸水解前并入，可提高收率。批反应物加盐酸水解前并入，可提高收率。第59页，此课件共66页哦(3)反应条件与影

34、响因素反应条件与影响因素反应宜无水。有研究表明，在其它条件不反应宜无水。有研究表明，在其它条件不变的情况下，使用含水变的情况下，使用含水0.5%的异丙醇的收的异丙醇的收率较含水率较含水0.1%的异丙醇的收率低的异丙醇的收率低68%。可。可逆反应，异丙醇宜大大过量。逆反应，异丙醇宜大大过量。第60页，此课件共66页哦(1)工艺原理工艺原理采用交叉诱导结晶拆分法采用交叉诱导结晶拆分法即在氨基醇消旋体的饱和溶液中加入其中即在氨基醇消旋体的饱和溶液中加入其中一种较纯的单旋旋体作晶种，则晶种生长一种较纯的单旋旋体作晶种，则晶种生长并析出同种单旋体的晶体。分离后再加入并析出同种单旋体的晶体。分离后再加入氨

35、基醇消旋体使成饱和溶液，则另一种单氨基醇消旋体使成饱和溶液，则另一种单旋体又结晶出来，从而达到了结晶目的。旋体又结晶出来，从而达到了结晶目的。此法的优点就在于原料消耗少，设备简单，此法的优点就在于原料消耗少，设备简单，成本较低。缺点是产物光学纯度低。成本较低。缺点是产物光学纯度低。第61页，此课件共66页哦(2)工艺过程工艺过程将一定比例的水、氨基醇盐酸盐及右旋氨将一定比例的水、氨基醇盐酸盐及右旋氨基醇加入拆分釜内，升温至基醇加入拆分釜内，升温至5055使全溶。使全溶。加入活性炭脱色，过滤。滤液的总胺、游加入活性炭脱色，过滤。滤液的总胺、游离胺及旋光含量符合要求后，投入氨基醇离胺及旋光含量符合

36、要求后，投入氨基醇消旋体，消旋体的量为右旋体的二倍。在消旋体，消旋体的量为右旋体的二倍。在压力为压力为2.1104Pa以下搅拌加热至全溶以下搅拌加热至全溶(6065)，保温蒸水，然后逐渐冷却降温，保温蒸水，然后逐渐冷却降温，使右旋体析出。冷至使右旋体析出。冷至35，停止抽真空及，停止抽真空及冷却，过滤，滤液送化验。拆分出的右旋冷却，过滤，滤液送化验。拆分出的右旋氨基醇用热水洗涤，洗液与母液合并，得氨基醇用热水洗涤，洗液与母液合并，得量约为投入右旋氨基醇的两倍。由于诱导量约为投入右旋氨基醇的两倍。由于诱导出右旋氨基醇，母液变为左旋。出右旋氨基醇，母液变为左旋。第62页，此课件共66页哦将合并洗液

37、的左旋母液再次加入氨基醇消将合并洗液的左旋母液再次加入氨基醇消旋体进行拆分，得到左旋氨基醇。之后母旋体进行拆分，得到左旋氨基醇。之后母液又变为右旋，继续拆分右旋氨基醇。液又变为右旋，继续拆分右旋氨基醇。拆分拆分5080次后母液颜色变深，进行脱色再次后母液颜色变深，进行脱色再循环利用，直至无法得到合格品为止。得循环利用，直至无法得到合格品为止。得到的右旋氨基醇干燥到含水量到的右旋氨基醇干燥到含水量0.3%，可进，可进入下步酰化。入下步酰化。第63页，此课件共66页哦(1)工艺原理工艺原理氨基的酰化，酰化试剂为酯氨基的酰化，酰化试剂为酯(酯的氨解酯的氨解)。第64页，此课件共66页哦(2)合成工艺

38、合成工艺在含水量在含水量0.5%的甲醇中加入二氯乙酸甲酯，的甲醇中加入二氯乙酸甲酯，搅拌下加入氨基醇，于搅拌下加入氨基醇，于60左右反应左右反应1h。加活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液加加活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至7过滤洗过滤洗涤，干燥，得氯霉素成品。涤，干燥，得氯霉素成品。(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素水使二氯乙酸甲酯水解，应控制水含量。水使二氯乙酸甲酯水解，应控制水含量。二氯乙酸甲酯应略过量。二氯乙酸甲酯应略过量。第65页，此课件共66页哦作业作业1 由对硝基-胺基苯乙酮盐酸盐制备对硝基-乙酰氨基苯乙酮时，为什么必须先投醋酐再投醋酸钠？2 硝化反应操作时，应注意哪些问题?3 简述诱导结晶拆分法的原理。第66页，此课件共66页哦