生物治疗学抗体治疗.pptx

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1、生物治疗学抗体治疗现在学习的是第1页，共25页抗体抗体ADCC靶向结合特异性结合CDC现在学习的是第2页，共25页鼠源抗体CONTENTS鼠源抗体人源化药物嵌合抗体免疫检查点CAR-T目录现在学习的是第3页，共25页PPT模板下载： 鼠源抗体l杂交瘤技术l抗淋巴瘤单抗l莫罗单抗-CDl单抗17-1A现在学习的是第4页，共25页抗体治疗早期抗体血清：追溯至19世纪末，已有用动物来源的抗血清用于白喉等传染病的早期治疗。1975：杂交瘤技术问世，重新开启抗体治疗的时代。大量生产单克隆抗体。1982：第一次利用单抗治疗肿瘤，制备出一个独特的抗淋巴瘤单抗，使患者瘤体消失，使人们开始热衷于肿瘤的抗体治疗研

2、发。随后：1986年，美国FDA批准抗CD3单抗-莫罗单抗-CD3，OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排异反应。1995年，欧洲批准单抗17-1A上市，这是一个针对17-1A抗原的鼠源IgG2a单抗，主要治疗结直肠癌，但疗效不明显。鼠源抗体现在学习的是第5页，共25页鼠源抗体作为异源蛋白进入人体，会诱发HAMA反应。激发人体产生HAMA，清除鼠源抗体，导致其在人体内半衰期短。大部分的鼠源抗体的Fc段不能激活人体的效应系统，即ADCC和CDC。严重的HAMA反应甚至可能导致过敏性休克。导致很长一段时间内没有新的单抗药物上市。半衰期短效应差HAMA反应副作用鼠源抗体现在学习的是第6页，共25页单

3、抗人源化l嵌合抗体lCDR移植抗体l表面氨基酸残基人源化l人源抗体现在学习的是第7页，共25页单抗人源化0102031997年第一个抗CD20的嵌合抗体利妥昔单抗（美罗华），用于治疗非霍奇金淋巴瘤1998年第一个人源化抗Her2单抗曲妥珠单抗（赫赛汀），用于治疗乳腺癌2000年8月成立的百泰生物是我国唯一一家实现人源化单克隆抗体产业化的企业，研发并成功产业化我国首个人源化单抗药物泰欣生，用于抗肿瘤治疗人源化思路随着分子生物学技术的发展，人们可以对抗体和抗体片段的编码基因进行操作，人们开始对单克隆抗体进行人源化改造。现在学习的是第8页，共25页人-鼠嵌合抗体将异源单抗的轻、重链可变区基因插入含有

4、人抗体恒定区的表达载体中，转化哺乳动物细胞表达出嵌合抗体可变区来自鼠源抗体，恒定区是人源的01保留了鼠单抗结合抗原的特异性和亲和力02消除了大部分的异源性，减少排斥反应03人源化的Fc段更加有利于激活人体的效应系统，介导ADCC、CDC。04单抗人源化现在学习的是第9页，共25页CDR移植抗体1改进方法2存在问题3可变区中主要起作用的为3个CDR，6个CDR形成的平面结构为抗原抗体特异性结合的关键部位。由于骨架区的相对保守性，将鼠单抗的CDR区移植到人单抗（去CDR）的骨架上，可以最大限度的消除异源性。骨架区的氨基酸可能与CDR区形成某些构象，因而对抗体亲和力有影响。单抗人源化现在学习的是第1

5、0页，共25页选择适当的骨架在抗体数据库中选择与要改造的鼠单抗同源性最高的序列。人工构建合适的骨架确定氨基酸残基骨架表达利用分子生物学的方法人工构建一个符合氨基酸残基要求的可变区骨架。利用计算机软件分析抗体可变区的三维构象，分析其中起关键作用的氨基酸残基。如果已有相应的cDNA，则可用基因编辑技术直接组成新的抗体基因进行表达，如果没有，则人工合成完整的可变区基因单抗人源化现在学习的是第11页，共25页表面重塑抗体表面重塑抗体表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基

6、酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。单抗人源化现在学习的是第12页，共25页人源抗体基于抗体库技术的开发人源抗体不是人源化抗体无免疫原性利用抗原即可直接从非免疫动物抗体库中筛选出特异性抗体，并能筛选到针对该物种自身抗原的抗体克隆出人抗体全套可变区基因与有关载体连接导入受体菌系统受体菌蛋白合成分泌抗体表达在细菌、噬菌体等表面筛选与扩增，得到特定的人源抗体2006年第一个抗表皮生长因子的人源抗体帕尼莫单抗被批准治疗结直肠癌单抗人源化现在学习的是第13页，共25页ADC抗体药物偶联物现在学习的是第1

7、4页，共25页ADC何为ADC？将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。首例ADC药物2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病的Mylotarg，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市再次热门2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤的SGN-35，2013年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的T-DM1的研制成功现在学习的是第15页，共25页ADC抗体连接药物放射免疫偶联物 免疫毒素 化学免疫偶联物 抗体导向酶-前药治疗现在学习的是第16页，共25页ADC1234理想的靶点抗原，应在在肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当ADC药物中抗体和靶点结合后，可以有效内化，进入细胞内释放药物，对靶细胞进行杀伤。选择靶点抗体偶联子药物选择抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力指数KD2的效果。现在学习的是第25页，共25页