天然产物第七章萜类化合物二讲稿.ppt

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1、天然产物课件第七章萜类化合物二第一页，讲稿共六十六页哦第七章第七章 萜类化合物（二）萜类化合物（二）第二页，讲稿共六十六页哦主要内容主要内容 一、概述 二、单萜化合物 三、倍半萜化合物 四、挥发油 五、二萜化合物 六、二倍半萜 七、四萜及多萜化合物 八、重要的萜类化合物 第三页，讲稿共六十六页哦八、重要萜类化合物（一）虾青素（四萜）（一）虾青素（四萜）（二）橡胶（多萜）（二）橡胶（多萜）（三）青蒿素（三）青蒿素（单环倍半萜）（四）紫杉醇（二萜）（四）紫杉醇（二萜）第四页，讲稿共六十六页哦（一）虾青素（四萜）1.1.概念：从河螯虾概念：从河螯虾(Astacus gammarus)(Astacus

2、 gammarus)外壳，牡蛎和外壳，牡蛎和鲑鱼中发现的一种红色类胡萝卜素，在体内可与蛋白鲑鱼中发现的一种红色类胡萝卜素，在体内可与蛋白质结合而呈青、蓝色。有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、质结合而呈青、蓝色。有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、预防心脑血管疾病作用。预防心脑血管疾病作用。第五页，讲稿共六十六页哦第六页，讲稿共六十六页哦2.来源途径虾青素的生产具有人工合成和生物获取两种方式（1）人工合成虾青素不仅价格昂贵，而且同天然虾青素在结构，功能，应用及安全性等方面差别显著人工合成虾青素的稳定性低 由于人工合成虾青素分子两端的羟基（-OH)没有被酯化、且以游离态存在导致其稳定性差。合成虾青素必须要进行包埋才

3、能稳定。人工合成虾青素的抗氧化性低：合成虾青素由于只有1/4左右的左旋结构，因此其抗氧化性也只有天然的1/4左右。第七页，讲稿共六十六页哦人工虾青素的生物吸收效果也较天然虾青素差，喂食浓度较低时，人工虾青素在虹鳟鱼血液中浓度明显低于天然虾青素，且在体内无法转化为天然构型，其着色能力和生物效价更比同浓度的天然虾青素低的多第八页，讲稿共六十六页哦（2 2）天然虾青素）天然虾青素生物来源一般有生物来源一般有3 3种种：水产品加工工业的废弃物、红发夫酵母水产品加工工业的废弃物、红发夫酵母(Phaffiarhodozyma)(Phaffiarhodozyma)和微藻和微藻(雨生红球藻雨生红球藻)。其中，

4、。其中，废弃物中虾青废弃物中虾青素素含量较低，且提取费用较高，不适于进行大规模生产。天然含量较低，且提取费用较高，不适于进行大规模生产。天然的红发夫酵母中虾青素平均含量也仅为的红发夫酵母中虾青素平均含量也仅为0 040%40%。相比之下，。相比之下，雨雨生红球藻生红球藻中虾青素含量为中虾青素含量为1 15%5%3 30%0%，被看作是天然虾青，被看作是天然虾青素的素的“浓缩品浓缩品”。当前，雨生红球藻被公认为自然界中生产天然虾青素的最好当前，雨生红球藻被公认为自然界中生产天然虾青素的最好生物，因此，利用这种微藻提取虾青素无疑具有广阔的发展生物，因此，利用这种微藻提取虾青素无疑具有广阔的发展前景

5、，已成为国际上天然虾青素生产的研究热点。前景，已成为国际上天然虾青素生产的研究热点。第九页，讲稿共六十六页哦第十页，讲稿共六十六页哦（3 3）雨生红球藻）雨生红球藻A.分类地位：雨生红球藻又称湖生红球藻或湖生血球藻，是一种普遍存在的绿藻，属于团藻目，红球藻科。我们现在知道，这种藻在适宜生长的条件下广泛存在于自然界中。在与红球藻相关的文献中没有任何有毒性的报道。第十一页，讲稿共六十六页哦雨生红球藻：小虫体、长有鞭毛的大虫体、没有运动能力的胶鞘体、带有坚硬细胞壁的红色大细胞红孢囊（haematocysts）。在有充足营养的清洁环境中，大虫体占主导 地位；一旦环境恶化就会转化为胶鞘体，之后转化为具有

6、抵抗力的红孢囊，并开始积累虾青素。随后，当周围的环境又变得营养充足适宜的时候，红孢囊变成可运 动的小虫体，这些小虫体长成胶鞘体或者大虫体。B.雨生红球藻几种不同形态的生长阶段第十二页，讲稿共六十六页哦C.工厂化养殖第十三页，讲稿共六十六页哦扩种阶段第十四页，讲稿共六十六页哦绿藻生长阶段（游动阶段）第十五页，讲稿共六十六页哦第十六页，讲稿共六十六页哦室外红色积累虾青素阶段（休眠阶段）第十七页，讲稿共六十六页哦养殖车间半面图第十八页，讲稿共六十六页哦第十九页，讲稿共六十六页哦3.应用虾青素的推出导致抗氧化剂市场的革命，有人甚至说：21世纪将是抗氧化剂的世纪。天然藻源的虾青素及其提取物在欧美、日本、

7、东南亚等发达国家已经得到广泛应用，中国知道虾青素的人还很少，只是科学界和时尚美容界少数人士知晓。哈佛研究人员Preston Mason称，Astaxanthin（虾青素）这种天然类胡萝卜素成份极具潜力成为新型【抗氧化/消炎】制剂，并且有望在他汀类和抗血小板药之后掀起第三次预防性药物的浪潮。第二十页，讲稿共六十六页哦（1）化妆品由于其强大的抗氧化性，全球差不多一线的化妆品品牌均添加了天然虾青素作为其超强抗氧化剂的成分，包括雅诗兰黛、欧莱雅的DermaE，尤其是日本的品牌高丝（KOSE）、芳凯（FancL)、JUJU、FUJI，DHC以及曼秀雷登等推出了专门的虾青素系列保湿霜、抗皱眼霜、面膜、口红

8、等。只要看到那些红色或橙色的宣称抗氧化的，且售价数百上千元的化妆品都是加的虾青素这一类物质。第二十一页，讲稿共六十六页哦第二十二页，讲稿共六十六页哦（2）保健品全球的保健品企业也推出了大约200多款虾青素软、硬胶囊、口服液的保健食品。尤其是在韩国最为受到欢迎的健康产品，近3年来虾青素成为韩国最火爆的健康产品。东南亚包括日本、新加坡深受其影响。我国也有一些企业相继跟进。第二十三页，讲稿共六十六页哦第二十四页，讲稿共六十六页哦（3）饲料 虾青素呈艳丽的红色，具有极强的色素沉积能力，作为一种功能性色素，鱼类和禽类对虾青素的吸收和积累要比其他类胡萝卜素如角黄质、叶黄素和玉米黄质有效得多。虾青素主要应用

9、于饲料工业,可用作鲍鱼、鲟鱼、鲑鱼、虹鳟鱼、真鲷、甲壳类动物及观赏鱼类和各种禽类、生猪的饲料添加剂,其主要作用有:抗氧化、消除自由基方面的能力均强于类胡萝卜素,可以促进抗体的产生、增强动物的免疫功能。英国MAG的兽医专家在多年的研究中指出，在红色及棕红色的犬类饲养中添加15mg/kg的虾青素，可改善毛发颜色，提高其观赏价值。第二十五页，讲稿共六十六页哦（4）我国现状来自天然安全的雨生红 球藻提取物天然虾青素（英文称Astaxanthin，简称ASTA）经过天然虾青素行业几年不懈的努力，雨生红球藻于 在2010年11月11日“中华人民共和国卫生部第17号公告”中获得“准生证”。从此在抗氧化剂行业

10、，天然虾青素的生产及其研发将进入快车道，天然虾青素将对氧化应激类疾病，如糖尿病、痛风、高血压等的防治产生革 命性的改变。第二十六页，讲稿共六十六页哦（5）世界现状 与螺旋藻、小球藻等人类常用保健的微藻相比，雨生红球藻有着更加令人惊异的抗氧化作用，同时也有着更加高难度的养殖与保存技术，因此只有少数企业掌握。虾青素的生产一般倾向于开发天然虾青素的生物(植物)来源，并由此进行大规模生产。有能力商业化养殖雨生红球藻生产天然虾青素的公司逐渐兴起，有代表性的为：美国Cyanotech、日本富士化工、以色列Algatech、中国云南石林的云彩金可（GingkoAsta）与爱生行（AstaBiotec），上述

11、企业与其他国家新兴企业，2014年预计总投入3亿美元，扩大雨生红球藻生产规模。第二十七页，讲稿共六十六页哦（6 6）含虾青素的食物）含虾青素的食物A.A.藻类藻类经常食用的藻类含虾青素的食物，海产藻类如礁膜、石莼、海带、裙带菜、紫菜、石花菜等。食用淡水藻类有雨生红球藻、地木耳、发菜等。含虾青素的食物的仅是少数几种藻类和浮游生物产生的，多数只含有虾青素的中间体-胡萝卜素、维生素E等。雨生红球藻是自然界中含虾青素的食物最丰富的生物，其虾青素含量可达干重的3.0%，甚至更高，被誉为天然虾青素的“浓缩品”。第二十八页，讲稿共六十六页哦B.B.虾类虾类（从海洋及淡水藻类、浮游生物等摄取虾青素）a含虾青素

12、的食物淡水虾类：有克氏鳌虾（小龙虾）、青虾、河虾、草虾、基围虾等淡水虾。b含虾青素的食物海水虾类：有龙虾（中国龙虾）、海虾（红虾、大红虾）、对虾（明虾）、基围虾、琵琶虾等海水虾。c半咸水虾如白虾等。第二十九页，讲稿共六十六页哦C.C.蟹类蟹类（摄取虾青素同虾）a 蟹类含虾青素的食物 中90%为海产，可食用的有三疣梭子蟹（海蟹）、远海梭子蟹、青蟹（又称黄甲蟹、蝤蛑）等。b蟹类含虾青素的食物10%为淡水产，可食用蟹类含虾青素的食物有中华绒螯蟹也称毛蟹、螃蟹、河蟹、清水大闸蟹（如梁子湖、阳澄湖大闸蟹等举世闻名）等。一般虾、蟹类含虾青素的食物1000克的虾壳中含80-100毫克虾青素，鳌虾类含虾青素的

13、食物是所有虾、蟹类虾青素含量最高的，鳌虾类含虾青素的食物1000克的虾壳中约含800-1000毫克虾青素。不过除了油闷大虾等少数烹饪方法能把虾青素从虾、蟹壳中滤出一部分，其大多数虾青素随虾壳、蟹壳被丢弃了。第三十页，讲稿共六十六页哦D.D.贝类贝类（摄取虾青素同虾）大部分贝类是海产，少数在淡水，含虾青素的食物有：淡菜、蚶、海蚌、田螺、鲍鱼、牡蛎、环文蛤（青蛤）、河蚬、蛤仔、扇贝、青口等；贝类含虾青素的食物1000克中含虾青素在10毫克以下。但对如糖尿病、痛风、自身免疫性疾病等部分病人来说，通过食用虾、蟹、贝类等含虾青素的食物摄取虾青素是不可取的，因为虾、蟹、贝类等含虾青素的食物中同时也含糖尿病

14、忌的多糖、痛风病人忌的高蛋白质等，虾头含有毒物质砷等，对免疫性疾病的病人来说，虾、蟹、贝类等中的部分多糖和蛋白酶是引起过敏的过敏原。这类人群最好是食用雨生红球藻提纯的虾青素。虾、蟹类、贝类等也不能和富含维生素C的水果等同食，VC等与虾、蟹类、贝类类的矿物质发生复杂的变化，不但不利于营养的吸收，还有可能造成中毒（如虾的砷中毒）。避免的办法是VC类食物与 虾、蟹类、贝类等含虾青素的食物隔餐交叉进补。第三十一页，讲稿共六十六页哦E.E.鱼类鱼类（捕食虾、蟹、贝类等摄取虾青素）三文鱼、鲑鱼、鳟鱼、鱼籽、大马哈鱼、金枪鱼、鲤鱼、梭鱼、鳕鱼、沙丁鱼等。鱼类含虾青素的食物：1000克中含虾青素约10-40毫

15、克。第三十二页，讲稿共六十六页哦F.F.其他其他（摄食海洋及淡水藻类、浮游生物或捕食虾、蟹、贝类等传递虾青素）野生禽类蛋黄（禽类摄入了藻类和菌类等含虾青素的食物）、乌龟（中华草龟）、鳖（王八）、海胆、海星、海参等。其他类含虾青素的食物：1000克中含虾青素均在10毫克以下。虾、蟹等甲壳类，扇贝、青口等贝壳类，这些动物都食用含虾青素的食物的藻类和浮游生物，甲壳类和贝壳类等含虾青素食物的动物又被鱼（三文鱼，鳟鱼）和鸟（火烈鸟，朱鹭）捕食，通过食物链传递虾青素成为人类含虾青素的食物。果（上品）：藕实茎 大枣 葡萄 蓬蔂 鸡头实第三十三页，讲稿共六十六页哦（二）橡胶（多萜）1.概念：提取橡胶树、橡胶草

16、等植物的胶乳，加工后制成的具有弹性、绝缘性、不透水和空气的的高分子化合物。橡胶一词来源于印第安语cau-uchu，意为“流泪的树”。天然橡胶就是由三叶橡胶树割胶时流出的胶乳经凝固、干燥后而制得。1770年，英国化学家J.普里斯特利发现橡胶可用来擦去铅笔字迹，当时将这种用途的材料称为rubber，此词一直沿用至今。橡胶制品广泛应用于工业或生活各方面。用于制造轮胎、胶管、胶带、电缆及其他各种橡胶制品。第三十四页，讲稿共六十六页哦发泡橡胶海绵第三十五页，讲稿共六十六页哦2.分类按原料来源分为天然橡胶与合成橡胶二种。按原料来源分为天然橡胶与合成橡胶二种。天然橡胶天然橡胶是从橡胶树、橡胶草等植物中提取胶

17、质后加工制成。天然橡胶主要来源于是从橡胶树、橡胶草等植物中提取胶质后加工制成。天然橡胶主要来源于三叶橡胶树，当这种橡胶树的表皮被割开时，就会流出乳白色的汁液，称为胶乳，三叶橡胶树，当这种橡胶树的表皮被割开时，就会流出乳白色的汁液，称为胶乳，胶乳经凝聚、洗涤、成型、干燥即得天然橡胶。胶乳经凝聚、洗涤、成型、干燥即得天然橡胶。合成橡胶合成橡胶则由各种单体经聚合反应而得。则由各种单体经聚合反应而得。19001900年年19101910年化学家年化学家C.D.C.D.哈里斯哈里斯(Harris)(Harris)测定了天然橡胶的结构是异戊二烯的高聚物，这就为人工合成橡胶开测定了天然橡胶的结构是异戊二烯的

18、高聚物，这就为人工合成橡胶开辟了途径。辟了途径。19101910年俄国化学家年俄国化学家SVSV列别捷夫列别捷夫(Lebedev(Lebedev，187418741934)1934)以金属钠为引以金属钠为引发剂使发剂使1 1，3 3丁二烯聚合成丁钠橡胶，以后又陆续出现了许多新的合成橡胶品丁二烯聚合成丁钠橡胶，以后又陆续出现了许多新的合成橡胶品种，如顺丁橡胶、氯丁橡胶、丁苯橡胶等等。合成橡胶的产量已大大超过天然种，如顺丁橡胶、氯丁橡胶、丁苯橡胶等等。合成橡胶的产量已大大超过天然橡胶，其中产量最大的是丁苯橡胶。橡胶，其中产量最大的是丁苯橡胶。第三十六页，讲稿共六十六页哦3.不同通用型橡胶的来源及应

19、用特点通用型橡胶的综合性能较好，应用广泛。主要有：天然橡胶。从三叶橡胶树的乳胶制得，基本化学成分为顺-聚异戊二烯。具有很好的耐磨性、很高的弹性、扯断强度及伸长率。在空气中易老化，遇热变粘，在矿物油或汽油中易膨胀和溶解，耐碱但不耐强酸。是制作胶带、胶管、胶鞋的原料，并适用于制作减震零件、在汽车刹车油、乙醇等带氢氧根的液体中使用的制品。异戊橡胶。全名为顺-1，4-聚异戊二烯橡胶，由异戊二烯制得的高顺式合成橡胶，因其结构和性能与天然橡胶近似，故又称合成天然橡胶。第三十七页，讲稿共六十六页哦丁苯橡胶。简称SBR，由丁二烯和苯乙烯共聚制得。与天然胶比较，品质均匀，异物少，具有更好耐磨性及耐老化性，但机械

20、强度则较弱，可与天然胶掺合使用。广泛用于轮胎业、鞋业、布业及输送带行业等。顺丁橡胶。全名为顺式-1，4-聚丁二烯橡胶，简称BR，由丁二烯聚合制得。与其他通用型橡胶比，硫化后的顺丁橡胶的耐寒性、耐磨性和弹性特别优异，动负荷下发热少，耐老化性能好，易与天然橡胶、氯丁橡胶、丁腈橡胶等并用。第三十八页，讲稿共六十六页哦4.4.橡胶与其他行业的关系橡胶与其他行业的关系（1）橡胶与交通运输橡胶工业是随着交通运输业发展起来的。原料胶消耗在交通运输方面占有相当大的比重。例如：一辆解放牌4吨载重汽车，需要橡胶制品200多公斤，一节硬座车厢需装配橡胶制品总重300多公斤，一艘万吨巨轮就需橡胶制品近10吨重，一架喷

21、气式客机需要将近600公斤的橡胶。在海、陆、空交通运输上，哪一个都离不开橡胶制品。作为运输工具，轮胎是个主要的配件。除生产普通轮胎外，还大力发展子午线轮胎、无内胎轮胎，地下铁道有的也采用了橡胶轮胎。大型商店、车站、地铁也在采用载人运输带。此外，还有用橡胶制做的“气垫船”、“气垫车”等。第三十九页，讲稿共六十六页哦（2）橡胶与工业矿山工业部门所需要的大大小小的橡胶制品那就更多了，品种多，用途广，有的还有特殊要求。主要的制品有胶带、胶管、密封垫圈、胶辊、胶板、橡胶衬里及劳动保护用品。在矿山、煤炭、冶金等工业方面应用胶带来运输成品，各地都在不断出现，为了大型生产的需要，还生产出钢丝绳芯运输带和合成纤

22、维运输带。矿用磨机橡胶衬里，以锻胶代替锰钢，使用寿命提高了二至四倍，还减小了噪音，这一产品已在世界范围内推广。第四十页，讲稿共六十六页哦（3）橡胶与农林水利农林水利事业的发展，也需要各种各样的橡胶制品，除拖拉机和农业机械用各种轮胎外，在联合收割机需用的橡胶履带，灌溉用水池、水跟和水库采用的橡胶防渗层及橡胶水坝，橡胶船、救生用品等用品都在增长，在农副产品加工设备和林、牧、渔业技术装备等方面，都有橡胶配件。如一台铁牛一40型轮式拖拉机，需要橡胶制品121件之多。随着农业机械化、农田水利的大发展，所需橡胶制品会愈来愈多。第四十一页，讲稿共六十六页哦（4）橡胶与军事固防橡胶是重要的战略物资，在军事国防

23、上应用更是十分广泛，比如，一辆坦克要用八百多公斤橡胶；一般三万吨级的军舰要用六十八吨橡胶，差不多军事装备、空军设施、国防工程都有橡胶的足迹。使用橡胶制做的船舶、帐篷、仓库以及防护用具、浴水服装等品种也很多。至于国防尖端技术需要的耐高温、耐低温、耐油、耐高度真空等特殊性能的橡胶更是不可缺少。随着国防现代化的发展，要求能耐100 一400的温度范围，并能抵抗各种酸、碱和氧化剂具有特殊性能的橡胶，正在研制生产。第四十二页，讲稿共六十六页哦（5）橡胶与土木建筑现代化建筑，橡胶更是大有用武之地。例如，在建筑物上使用的玻璃窗密封橡胶条，隔音地板、橡胶地毯、防雨材料以及用乳状涂料涂刷墙壁。从六十年代中期开始

24、在建筑物安装大型橡胶弹簧座垫，以减少地铁所造成的震动和噪音。国外还在试制减轻地震对建筑物破坏作用的橡胶座垫，这种橡胶制品的研制具有十分重要的意义。制造混凝土空心构件应用的充气橡胶、软橡胶乳水泥和胶沥青在建筑工程中的应用日趋广泛。把胶乳混入水泥，可以提高水泥的弹性和耐磨性。在沥青中加入3%的橡胶或胶乳铺设马路的路面，可防止路面的龟裂，并提高耐冲击性。在建筑施工中使用的机械，运输设备、防护用品等都有橡胶制品的配件。第四十三页，讲稿共六十六页哦（6）橡胶与电气通讯橡胶的另一特性是绝缘性能好，不易导电。各种电线、电缆多采用橡胶制成。硬质橡胶也多用来制做胶管、胶棒、胶板、隔板以及电瓶壳。此外，还广泛用作

25、防护用品绝缘手套、绝缘胶靴鞋等。第四十四页，讲稿共六十六页哦（7）橡胶与医疗卫生在医疗卫生部门有许多橡胶制品在应用，如医院里的麻醉科、泌尿科、外科、脑外科、骨科、五官科、放射科等用的诊断、输血、导尿、洗肠胃的各种胶管，手术用的手套、冰囊、海绵座垫等多是橡胶制品。作为医疗设备和仪器的配件也有橡胶制品。医用橡胶制品往往对它还有个特殊要求，如无毒、杀菌、生理惰性、耐放射等。橡胶中的丁基橡胶就具有较高的生物惰性、化学稳定性和较微的透水透气性，用来加工橡胶瓶塞，能保证高吸湿抗生素和抗癌制剂的保存。硅橡胶在制造医用制品方面愈来愈广泛，如采用硅橡胶制造人造器官及人体组织代用品有了很大进展，还用它制作药物胶囊

26、，放入体内适当位置，使囊内药物缓慢连续地释放出来，既能提高疗效又比较安全。第四十五页，讲稿共六十六页哦（8）橡胶与商品储存橡胶于储藏水果和蔬菜。自1954年以来气调技术取得很大进展，橡胶薄膜被广泛地应用于硅橡胶窗气调储藏水果。硅橡胶对CO2和02有着优越透气性及适当透气比。从储藏苹果的试验对比来看，采用塑料薄膜包装储藏五个月，自然消耗是o7%以下，末用的自然消耗可达5.83%。用硅橡胶薄膜窗气调保存西红柿经一个月全部保青好果率达 70%以上，失重36%，取出后全部果实都能正常转红成熟。不用气调帐的西红柿一周内就转红成熟，不能再储。第四十六页，讲稿共六十六页哦（9）橡胶与文教体育常见的各种球胆、

27、乒乓球拍海绵胶面、游泳足躁、玩具皮球、金笔笔胆、橡皮、橡皮线、橡胶印、橡皮布、气球以及海绵胶垫等，广泛用于文教机关、办公室、设计绘图以及体育运动器材等。第四十七页，讲稿共六十六页哦（10）橡胶与生活用品日常生活中有不少橡胶制品在为我们服务，遍为城乡居民所穿用，它是B用橡胶制品中消费量很大的一种。其他如雨衣、热水袋、松紧带、儿童玩具、海绵座垫以及乳胶浸渍制品等，在人民生活里都在发挥它的作用。第四十八页，讲稿共六十六页哦（三）青蒿素（单环倍半萜）1.概念：青篙素是中药黄花蒿(Artemisa annua)中提取的一种倍半萜内酯抗疟有效成分，具有抗白血病和免疫调节功能。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘

28、状红斑狼疮。第四十九页，讲稿共六十六页哦2.研究历史中国抗疟新药的研究源于1967年成立的五二三项目，其全称为中国疟疾研究协作项目，成立于1967年的5月23日,因绝密军事项目,遂设代号523。1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国青蒿素的化学研究的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。2011年9月，中国女药学家屠

29、呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。第五十页，讲稿共六十六页哦3.主要来源青蒿素来源主要是从青蒿中直接提取得到；或提取青蒿中含量较高的青蒿酸，然后半合成得到。目前除青蒿外，尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。青蒿虽然系世界广布品种，但青蒿素含量随产地不同差异极大。据迄今的研究结果，除中国重庆东部、福建、广西、海南部分地区外，世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低，无利用价值。据国家有关部门调查，在全球范围内，目前只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才具有工业提炼价值。酉阳是世界上最

30、主要的青蒿生产基地，其青蒿生产种植技术已通过了国家GAP认证，享有“世界青蒿之乡”的美誉，全球有80%的原料青蒿产自酉阳。对这种独有的药物资源，国家有关部委从80年代开始就明文规定对青蒿素的原植物(青蒿）、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口。第五十一页，讲稿共六十六页哦4.生物合成青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步：由乙酸形成FPP（焦磷酸金合欢酯），合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。：FPP4,11-二烯倍半萜青蒿酸二氢青蒿酸二氧青蒿酸过氧化物青蒿素。目前在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用

31、于工业生产。第五十二页，讲稿共六十六页哦（四）紫杉醇（二萜）第五十三页，讲稿共六十六页哦1.紫杉醇简介紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物红豆杉属植物中含有紫杉醇，在目前发现的所有含紫杉醉的红豆杉属植物中仍以欧洲短叶红豆一种含量最高（0.069），而最低含量只有 0 003，约从 38 000棵紫杉树中方可分离提纯得到 99纯度的紫杉醇约 25kg，对于成树：树皮树叶树根树干种子心材。第五十四页，讲稿共六十六页哦（1 1）理化性质）理化性质英文名：Paclitaxel,T

32、axol or TM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg0.7mgmlml稳定性：pH4pH48 8 稳定；pH 4pH 8 pH 8 易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；紫杉醇简介是微管的特异性稳定剂，可促进微管的装配和保持微管稳定。第五十五页，讲稿共六十六页哦（2）市场需求）市场需求 抗癌一线用药抗癌一线用药抗癌一线用药抗癌一线用药销售额销售额年增长率5亿美元 理论需求量理论需求量理论需求量理论需求量 2g/人,500万人/年 1000kg/年 实际销量实际销量实际销量实际销量350 kg/年紫杉醇简介紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差

33、十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊图图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元）第五十六页，讲稿共六十六页哦2.紫杉醇开发的关键问题上游产业药源问题 下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性第五十七页，讲稿共六十六页哦（1）药源问题红豆杉红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 Taxol含量低含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人第五十八页，讲稿共六

34、十六页哦药源问题解决办法（a)人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短 简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂第五十九页，讲稿共六十六页哦药源问题解决办法（b）化学合成全合成 1994年获得成功 现有六种途径半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容

35、易，充分利用再生资源2、产率高3、最具实用价值可以工业化生产4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造第六十页，讲稿共六十六页哦紫杉醇在红豆杉树皮中含量仅为百万分之二，来源极其有限。现在用巴卡亭III III和去乙酰基巴卡亭和去乙酰基巴卡亭III III为母核进行半合成制备紫杉醇。巴卡亭为母核进行半合成制备紫杉醇。巴卡亭III III和和去乙酰基巴卡亭III III在红豆杉针叶和小枝中含在红豆杉针叶和小枝中含量达量达0.1%0.1%第六十一页，讲稿共六十六页哦药源问题解决办法（c）生物方法生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达

36、利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长2、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短5、为半合成提供原料6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定2、工业化放大研究第六十二页，讲稿共六十六页哦（2）药效问题紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀第六十三页，讲稿共六十六页哦药效问题解决办法（a）紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团Kingston DGI.TIBTECH 1994,222-227第六十四页，讲稿共六十六页哦药效问题解决办法（a）前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药修饰紫杉醇开发水溶性前药第六十五页，讲稿共六十六页哦有价值的紫杉醇前药小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物R1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAH第六十六页，讲稿共六十六页哦