肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其对策优秀PPT.ppt

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1、肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其对策面临的若干问题及其对策南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心南方医科高校南方医院肿瘤中心南方医科高校南方医院肿瘤中心罗荣城罗荣城 luorc01163 /nfhoc 我们我们20岁了！？岁了！？我们我们20岁了！？岁了！？内内 容容n n肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗的的定义与分类定义与分类n n肿瘤体细胞治疗与细胞因子治疗肿瘤体细胞治疗与细胞因子治疗n n肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n肿瘤分子靶向治疗的展望肿瘤分子靶向治疗的展望南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心何谓肿瘤分子靶向治疗？何谓肿瘤分子靶向治疗？南方

2、医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心n n肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑从分

3、子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。的生物治疗模式。的生物治疗模式。的生物治疗模式。n n分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞；对正常组胞，不作用或仅很少作用于正常细

4、胞；对正常组胞，不作用或仅很少作用于正常细胞；对正常组胞，不作用或仅很少作用于正常细胞；对正常组织细胞的毒性很小。织细胞的毒性很小。织细胞的毒性很小。织细胞的毒性很小。肿瘤分子靶向治疗的分类肿瘤分子靶向治疗的分类南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心n n按分子大小分类按分子大小分类按分子大小分类按分子大小分类n n小分子靶向药物小分子靶向药物小分子靶向药物小分子靶向药物n n大分子靶向药物大分子靶向药物大分子靶向药物大分子靶向药物n n按作用机制分类按作用机制分类按作用机制分类按作用机制分类n n激酶阻断靶向治疗（激酶阻断靶向治疗（激酶阻断靶向治疗（激酶阻断靶向治疗（TKITKI）n n抗肿瘤新生

5、血管靶向治疗抗肿瘤新生血管靶向治疗抗肿瘤新生血管靶向治疗抗肿瘤新生血管靶向治疗n n凋亡激烈靶向治疗凋亡激烈靶向治疗凋亡激烈靶向治疗凋亡激烈靶向治疗n n放射免疫靶向治疗放射免疫靶向治疗放射免疫靶向治疗放射免疫靶向治疗n n肿瘤分子靶向治疗的分类肿瘤分子靶向治疗的分类n n按靶点多少分类按靶点多少分类按靶点多少分类按靶点多少分类n n单靶点靶向药物单靶点靶向药物n n多靶点靶向药物多靶点靶向药物n n按治疗模式分类按治疗模式分类按治疗模式分类按治疗模式分类n n单用靶向药物单用靶向药物n n联合靶向药物联合靶向药物n n生物化疗生物化疗/生物放疗生物放疗n n放射免疫靶向治疗放射免疫靶向治疗南

6、方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心已上市的分子靶向药物已上市的分子靶向药物南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心已上市的分子靶向药物已上市的分子靶向药物南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心小分子与大分子靶向药物的不同点小分子与大分子靶向药物的不同点n n与大分子靶向药物相比，小分子化合物的与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小、可口服给药、并且易优势在于分子量小、可口服给药、并且易于化学合成、生产成本比较低廉；缺点在于化学合成、生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时、需每天服用。于其半衰期只有几小时、需每天服用。n n大分子靶向药物也有其自身优势，例如对大分子靶向药物也有其自身优势，例如

7、对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每每14周给药周给药1次。次。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心n n肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗的的定义与分类定义与分类n n肿瘤体细胞治疗与细胞因子治疗肿瘤体细胞治疗与细胞因子治疗n n肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n肿瘤分子靶向治疗的展望肿瘤分子靶向治疗的展望内内 容容南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心体细胞治疗与细胞因子治疗体细胞治疗与细胞因子治疗南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心体细胞治疗体细胞治疗 通过分别

8、获得的患者自身免疫细胞，在细胞因通过分别获得的患者自身免疫细胞，在细胞因通过分别获得的患者自身免疫细胞，在细胞因通过分别获得的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内。此类细胞包括疫细胞，再回输到患者体内。此类细胞包括疫细胞，再回输到患者体内。此类细胞包括疫细胞，再回输到患者体内。此类细胞包括LAKLAK细细细细胞、胞、胞、胞、CIKCIK细胞、细胞、细胞、细胞、TIL TIL细胞细胞细胞细胞CD3AKCD3A

9、K细胞、细胞、细胞、细胞、AKMAKM细胞、细胞、细胞、细胞、DC/CTLDC/CTL细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非霍奇金淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤（NHLNHL）等多种肿瘤及癌性胸）等多种肿瘤及癌性胸）等多种肿瘤及癌性胸）等多种肿瘤及癌性胸（腹）水具有很好的疗效，且毒副反应稍微。（腹）水具有很好的疗效，且毒副反应稍微。（腹）水具有很好的疗效，且毒副反应稍微。（腹）水具有很好的疗效，且毒副反应稍微。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心DCDC的成熟过程的成

10、熟过程 收集收集树突状细胞树突状细胞（DC）前体前体前列腺癌前列腺癌患者患者前列腺酸性磷酸酶前列腺酸性磷酸酶(PAP)和和GM-CSF 融合融合形成的抗原与形成的抗原与DC孵育孵育MHC携有前列腺特异携有前列腺特异抗原的抗原的DC细胞细胞回输给前列回输给前列腺癌患者腺癌患者树突状细胞治疗南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Ag/MHC Class IIAg/MHC Class IIBA46,Her-2,Bcg-1 and cytokineBA46,Her-2,Bcg-1 and cytokine introduction by rAAV introduction by rAAV virus inf

11、ection virus infectionAg/MHC ClassAg/MHC Class I IActivationActivationBreast CA,BA46,Breast CA,BA46,Her-2,Bcg-1 positiveHer-2,Bcg-1 positiveCytokinesCytokinesTUMOR LYSISTUMOR LYSIS ActivationActivationDendritic cellDendritic cellCD40CD40SV40p5 Her-2 NeoTR TR Genetically modified dendritic cell-based

12、Genetically modified dendritic cell-basedadoptive immunotherapy for BREAST CAadoptive immunotherapy for BREAST CA integrated AAV provirus gives integrated AAV provirus gives continuous Ag,cytokine expressioncontinuous Ag,cytokine expression南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 K562 +anti-class I fullyautologous706050403

13、02010 0%CTL killingA B A B r-AAV/Her-2Her-2 proteinr-AAV/Her-2 pulsing of DC results in a high killing of Breast cancer cell(two patients)南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心52%48%48%43%K-cells A Liver B C B-cells D Lung r-AAV/BA46-pulsing of DC results in a high killing of primary breast cancer cell(A,B,C&D patients)南

14、方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心体细胞治疗与细胞因子治疗体细胞治疗与细胞因子治疗细胞因子疗法细胞因子疗法 是一类由活化的免疫细胞（单核是一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬巨噬细胞、细胞、T细胞、细胞、B细胞、细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌，具细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌，具有调整细胞生有调整细胞生长、分化成熟、调整免疫应答、参与炎症长、分化成熟、调整免疫应答、参与炎症反应、促进伤反应、促进伤口愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多口愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子。肽类活性分子。临床应用较多的主要

15、包括干扰素（临床应用较多的主要包括干扰素（IFN-,IFN-,IFN-)、白介素（、白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等）、造血刺激因子（等）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等）、等）、肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF-）、修复因子）、修复因子（GMl、EGF、BFGF等）。等）。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心内内 容容n n肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗的的定义与分类定义与分类n n肿瘤体细胞治疗与细胞因子治疗肿瘤体细胞治疗与细胞因子治疗n n肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n肿瘤分子靶向治疗的

16、展望肿瘤分子靶向治疗的展望南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n分子靶向治疗的疗效预料分子靶向治疗的疗效预料n n分子靶向药物的耐药性分子靶向药物的耐药性n n分子靶向治疗与中医药的有机结合分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n体液免疫体液免疫 n n细胞免疫细胞免疫南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n

17、早期的靶向治疗主要是利用抗体干脆封闭早期的靶向治疗主要是利用抗体干脆封闭肿瘤细胞膜表面相关抗原，如肿瘤细胞膜表面相关抗原，如 CD20、CD33、CD52等，但这些抗原在正常淋巴等，但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗细胞中也有表达，所以抗CD20抗体等药抗体等药物会严峻影响机体的免疫功能。物会严峻影响机体的免疫功能。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心利妥昔单抗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗（利妥昔单抗（利妥昔单抗（利妥昔单抗（rituximabrituximab，美罗华）：一种抗，美罗华）：一种抗，美罗华）：一种抗，美罗华）：一种抗CD20CD20的

18、人的人的人的人/鼠嵌合型鼠嵌合型鼠嵌合型鼠嵌合型IgG1IgG1单克隆抗体，主要用于单克隆抗体，主要用于单克隆抗体，主要用于单克隆抗体，主要用于B B细胞细胞细胞细胞NHLNHL。CD20CD20抗原在全部正常抗原在全部正常抗原在全部正常抗原在全部正常B B细胞均表达，干细胞细胞均表达，干细胞细胞均表达，干细胞细胞均表达，干细胞表面无表面无表面无表面无CD20CD20抗原表达。抗原表达。抗原表达。抗原表达。n n多项探讨结果均显示，利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞多项探讨结果均显示，利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞多项探讨结果均显示，利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞多项探讨结果均显示，利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞膜表面膜

19、表面膜表面膜表面CD20CD20抗原的同时，可以导致正常抗原的同时，可以导致正常抗原的同时，可以导致正常抗原的同时，可以导致正常B B淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞的削减，出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的的削减，出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的的削减，出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的的削减，出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的增加。增加。增加。增加。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Lim SH,et al.Leuk Lymphoma.2008,49(1):152-3.Lim SH,et al.Leuk Lymphoma.2008,49(1):152-3.Prajapati V,e

20、t al.Skin Therapy Lett.2007,12(6):6-9.Prajapati V,et al.Skin Therapy Lett.2007,12(6):6-9.Fanale MA,Fanale MA,et alet al.Drugs.2007,67(3):333-50.Drugs.2007,67(3):333-50.利妥昔单抗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n国内一项探讨视察了国内一项探讨视察了国内一项探讨视察了国内一项探讨视察了rituximabrituximab联合化疗治疗联合化疗治疗联合化疗治疗联合化疗治疗B B细细细细胞胞胞胞NHLNHL的疗效

21、和毒副反应，共的疗效和毒副反应，共的疗效和毒副反应，共的疗效和毒副反应，共2525例患者接受治例患者接受治例患者接受治例患者接受治疗，其中疗，其中疗，其中疗，其中2 2例出现低免疫球蛋白血症（其中例出现低免疫球蛋白血症（其中例出现低免疫球蛋白血症（其中例出现低免疫球蛋白血症（其中1 1例持例持例持例持续达半年），续达半年），续达半年），续达半年），3 3例因免疫功能受损并发肺部感染例因免疫功能受损并发肺部感染例因免疫功能受损并发肺部感染例因免疫功能受损并发肺部感染（2 2例发生真菌感染）；出现免疫系统毒副反应例发生真菌感染）；出现免疫系统毒副反应例发生真菌感染）；出现免疫系统毒副反应例发生真菌

22、感染）；出现免疫系统毒副反应（低免疫球蛋白血症）和肺部感染主要考虑与（低免疫球蛋白血症）和肺部感染主要考虑与（低免疫球蛋白血症）和肺部感染主要考虑与（低免疫球蛋白血症）和肺部感染主要考虑与rituximabrituximab封闭正常封闭正常封闭正常封闭正常B B淋巴细胞表面的淋巴细胞表面的淋巴细胞表面的淋巴细胞表面的CD20CD20抗原，抗原，抗原，抗原，造成浆细胞的削减有关。造成浆细胞的削减有关。造成浆细胞的削减有关。造成浆细胞的削减有关。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心张明智张明智,等等.肿瘤基础与临床肿瘤基础与临床,2008,21(2):129-30.,2008,21(2):129-30

23、.阿仑单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗（阿仑单抗（阿仑单抗（阿仑单抗（Alemtuzumab,Campath-1HAlemtuzumab,Campath-1H）：一种抗）：一种抗）：一种抗）：一种抗CD52CD52的人源化单克隆抗体，美国的人源化单克隆抗体，美国的人源化单克隆抗体，美国的人源化单克隆抗体，美国FDAFDA批准其用于难批准其用于难批准其用于难批准其用于难治性治性治性治性CLLCLL。CD52CD52抗原几乎在人类全部的淋巴细胞、抗原几乎在人类全部的淋巴细胞、抗原几乎在人类全部的淋巴细胞、抗原几乎在人类全部的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞表明都表达

24、，但在红细胞、血单核细胞和巨噬细胞表明都表达，但在红细胞、血单核细胞和巨噬细胞表明都表达，但在红细胞、血单核细胞和巨噬细胞表明都表达，但在红细胞、血小板或骨髓干细胞表面不表达。小板或骨髓干细胞表面不表达。小板或骨髓干细胞表面不表达。小板或骨髓干细胞表面不表达。n n目前，阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随目前，阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随目前，阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随目前，阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随B/TB/T淋巴淋巴淋巴淋巴细胞削减的同时，出现明显的免疫抑制和机会性感细胞削减的同时，出现明显的免疫抑制和机会性感细胞削减的同时，出现明显的免疫抑制和机会性感细胞削减的同时，出现明

25、显的免疫抑制和机会性感染风险的增加，特殊须要留意的是巨细胞病毒染风险的增加，特殊须要留意的是巨细胞病毒染风险的增加，特殊须要留意的是巨细胞病毒染风险的增加，特殊须要留意的是巨细胞病毒（CMVCMV）的再激活。）的再激活。）的再激活。）的再激活。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Keating MJ,et al.Blood,2002,99:3554-61.Keating MJ,et al.Blood,2002,99:3554-61.Rai KR,et al.J Clin Oncol,2002,20:3891-7.Rai KR,et al.J Clin Oncol,2002,20:3891-7.阿仑

26、单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄氨嘧啶氨嘧啶氨嘧啶氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔洛韦），以降低发生严峻机会性感染的风险。洛韦），以降低发生严峻机会性感染的风险。洛韦），以降低发生严峻机会性感染的风险。洛韦），以降低发生严峻机会性感染的风险。n n阿仑单抗治疗的患者也

27、有发生真菌感染的可能，但阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但目前不举荐预防性应用抗真菌药物。目前不举荐预防性应用抗真菌药物。目前不举荐预防性应用抗真菌药物。目前不举荐预防性应用抗真菌药物。n n由于正常淋巴细胞和单核细胞都表达由于正常淋巴细胞和单核细胞都表达由于正常淋巴细胞和单核细胞都表达由于正常淋巴细胞和单核细胞都表达CD52CD52，因此与，因此与，因此与，因此与利妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用利妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用利妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用利

28、妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更明显。更明显。更明显。更明显。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Keating MJ,et al.Clin Lymphoma,2004,4:220-7.Keating MJ,et al.Clin Lymphoma,2004,4:220-7.Enblad G,et al.Blood,2004,103:2920-4.Enblad G,et al.Blood,2004,103:2920-4.伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响n n伊马替尼（伊马替尼（伊马替尼（伊马替尼（imatinibimatinib）：一种选择性抑制）：一种选

29、择性抑制）：一种选择性抑制）：一种选择性抑制bcr-ablbcr-abl酪酪酪酪氨酸激酶，同时还是氨酸激酶，同时还是氨酸激酶，同时还是氨酸激酶，同时还是PDGFRPDGFR和干细胞因子受体和干细胞因子受体和干细胞因子受体和干细胞因子受体c-c-KitKit的强抑制剂。的强抑制剂。的强抑制剂。的强抑制剂。n n目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤（和胃肠间质瘤（和胃肠间质瘤（和胃肠间质瘤（GISTGIST）。）。）。）。n n由于依靠于由于依靠于由于依靠

30、于由于依靠于ablabl蛋白的信号通路与蛋白的信号通路与蛋白的信号通路与蛋白的信号通路与T T淋巴细胞激活淋巴细胞激活淋巴细胞激活淋巴细胞激活相关，因此伊马替尼有可能影响到体内的相关，因此伊马替尼有可能影响到体内的相关，因此伊马替尼有可能影响到体内的相关，因此伊马替尼有可能影响到体内的T T淋巴淋巴淋巴淋巴细胞反应。细胞反应。细胞反应。细胞反应。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响n n目前国外有两项试验探讨了伊马替尼在体外对目前国外有两项试验探讨了伊马替尼在体外对目前国外有两项试验探讨了伊马替尼在体外对目前国外有两项试验探讨了伊马替

31、尼在体外对T T淋淋淋淋巴细胞的作用，结果均显示，伊马替尼可以明显巴细胞的作用，结果均显示，伊马替尼可以明显巴细胞的作用，结果均显示，伊马替尼可以明显巴细胞的作用，结果均显示，伊马替尼可以明显抑制抑制抑制抑制CD8+CD8+和和和和CD4+TCD4+T淋巴细胞的增殖，同时削减淋巴细胞的增殖，同时削减淋巴细胞的增殖，同时削减淋巴细胞的增殖，同时削减了了了了IFN-IFN-的分泌和的分泌和的分泌和的分泌和CD3+TCD3+T淋巴细胞表面活性标记淋巴细胞表面活性标记淋巴细胞表面活性标记淋巴细胞表面活性标记的表达，伊马替尼对的表达，伊马替尼对的表达，伊马替尼对的表达，伊马替尼对T T淋巴细胞的抑制作用

32、呈剂量淋巴细胞的抑制作用呈剂量淋巴细胞的抑制作用呈剂量淋巴细胞的抑制作用呈剂量依靠性，但并不诱导依靠性，但并不诱导依靠性，但并不诱导依靠性，但并不诱导T T淋巴细胞的凋亡，因此，在淋巴细胞的凋亡，因此，在淋巴细胞的凋亡，因此，在淋巴细胞的凋亡，因此，在停药后这种抑制作用可以复原。停药后这种抑制作用可以复原。停药后这种抑制作用可以复原。停药后这种抑制作用可以复原。Cwynarski K,et al.Leukemia,2004,18(8):1332-9.Cwynarski K,et al.Leukemia,2004,18(8):1332-9.Seggewiss R,et al.Blood,2005

33、,105(6):2473-9.Seggewiss R,et al.Blood,2005,105(6):2473-9.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响n n另外有两项试验探讨了伊马替尼对树突状细胞另外有两项试验探讨了伊马替尼对树突状细胞另外有两项试验探讨了伊马替尼对树突状细胞另外有两项试验探讨了伊马替尼对树突状细胞（DCDC）的影响作用：）的影响作用：）的影响作用：）的影响作用：n n一项结果显示，一项结果显示，一项结果显示，一项结果显示，伊马替尼在体外可作用于伊马替尼在体外可作用于伊马替尼在体外可作用于伊马替尼在体外可作用于CD3

34、4+CD34+造血干细胞，抑制造血干细胞，抑制造血干细胞，抑制造血干细胞，抑制CD34+CD34+细胞分化为细胞分化为细胞分化为细胞分化为DCDC细胞，同细胞，同细胞，同细胞，同时降低了时降低了时降低了时降低了DCDC细胞表面细胞表面细胞表面细胞表面CD1aCD1a以及共刺激分子以及共刺激分子以及共刺激分子以及共刺激分子CD80CD80和和和和CD40CD40的表达，进而抑制了细胞毒性的表达，进而抑制了细胞毒性的表达，进而抑制了细胞毒性的表达，进而抑制了细胞毒性T T淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞（CTLCTL）介导的免疫反应。）介导的免疫反应。）介导的免疫反应。）介导的免疫反应。n n另一

35、项试验同样证明，另一项试验同样证明，另一项试验同样证明，另一项试验同样证明，伊马替尼不仅仅抑制了转伊马替尼不仅仅抑制了转伊马替尼不仅仅抑制了转伊马替尼不仅仅抑制了转染染染染bcr-ablbcr-abl基因的基因的基因的基因的DCDC细胞的分化和成熟，同时还降细胞的分化和成熟，同时还降细胞的分化和成熟，同时还降细胞的分化和成熟，同时还降低了其介导的低了其介导的低了其介导的低了其介导的T T淋巴细胞增殖反应。淋巴细胞增殖反应。淋巴细胞增殖反应。淋巴细胞增殖反应。Appel S,et al.Blood,2004,103(2):538-44.Appel S,et al.Blood,2004,103(2

36、):538-44.Boissel N,et al.J Leukoc Biol,2006,79(4):747-56.Boissel N,et al.J Leukoc Biol,2006,79(4):747-56.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响n n以上探讨结果均证明，以上探讨结果均证明，伊马替尼具有较明伊马替尼具有较明显的细胞免疫抑制作用，这点须要我们高显的细胞免疫抑制作用，这点须要我们高度重视。度重视。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Dasatinib对机体细胞免疫功能的影响对机体细胞免疫功能的影响n nDasatinibDas

37、atinib（BMS-354825BMS-354825）：一种选择性抑制）：一种选择性抑制）：一种选择性抑制）：一种选择性抑制n n src-abl src-abl酪氨酸激酶的小分子化合物，它对酪氨酸激酶的小分子化合物，它对酪氨酸激酶的小分子化合物，它对酪氨酸激酶的小分子化合物，它对ablabl蛋蛋蛋蛋白的抑制作用显著高于白的抑制作用显著高于白的抑制作用显著高于白的抑制作用显著高于imatinibimatinib，目前主要用于慢，目前主要用于慢，目前主要用于慢，目前主要用于慢性粒细胞白血病，对部分性粒细胞白血病，对部分性粒细胞白血病，对部分性粒细胞白血病，对部分imatinibimatinib

38、耐药的患者同样耐药的患者同样耐药的患者同样耐药的患者同样有效。有效。有效。有效。n n多项探讨结果均显示，多项探讨结果均显示，多项探讨结果均显示，多项探讨结果均显示，dasatinibdasatinib可以显著抑制可以显著抑制可以显著抑制可以显著抑制T T淋淋淋淋巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌，对机巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌，对机巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌，对机巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌，对机体的免疫功能具有较明显的抑制作用。体的免疫功能具有较明显的抑制作用。体的免疫功能具有较明显的抑制作用。体的免疫功能具有较明显的抑制作用。Blake S,et al.Cl

39、in Immunol,2008,127(3):330-9.Blake S,et al.Clin Immunol,2008,127(3):330-9.Schade AE,et al.Blood,2008,111(3):1366-77.Schade AE,et al.Blood,2008,111(3):1366-77.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心舒尼替尼舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响对机体细胞免疫功能的影响n n舒尼替尼（舒尼替尼（舒尼替尼（舒尼替尼（sunitinibsunitinib）：一种多靶点的小分子酪）：一种多靶点的小分子酪）：一种多靶点的小分子酪）：一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑

40、制剂，可竞争性抑制氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制VEGFRVEGFR、PDGFRPDGFR及及及及c-Kitc-Kit等。等。等。等。n n目前，目前，目前，目前，舒尼替尼主要用于转移性肾透亮细胞癌、舒尼替尼主要用于转移性肾透亮细胞癌、舒尼替尼主要用于转移性肾透亮细胞癌、舒尼替尼主要用于转移性肾透亮细胞癌、GISTGIST等的治疗。等的治疗。等的治疗。等的治疗。n n一项最新的探讨结果显示，一项最新的探讨结果显示，一项最新的探讨结果显示，一项最新的探讨结果显示，sunitinibsunitinib能够明显抑能够明显抑能够明显抑能够明显抑制人

41、制人制人制人T T淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均可以发觉。可以发觉。可以发觉。可以发觉。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Motzer RJ,et al.JAMA,2006,295(21):2516-24.Motzer RJ,et al.JAMA,2006,295(21):2516-24.舒尼替尼舒尼替尼对机体

42、细胞免疫功能的影响对机体细胞免疫功能的影响n nSunitinibSunitinib并不诱导并不诱导并不诱导并不诱导T T淋巴细胞的凋亡，它主要通过淋巴细胞的凋亡，它主要通过淋巴细胞的凋亡，它主要通过淋巴细胞的凋亡，它主要通过促进细胞周期阻滞在促进细胞周期阻滞在促进细胞周期阻滞在促进细胞周期阻滞在G0/G1G0/G1期、抑制细胞因子的期、抑制细胞因子的期、抑制细胞因子的期、抑制细胞因子的分泌、下调细胞表面活性标记的表达以及阻断分泌、下调细胞表面活性标记的表达以及阻断分泌、下调细胞表面活性标记的表达以及阻断分泌、下调细胞表面活性标记的表达以及阻断Zap-70Zap-70蛋白信号肽，从而抑制蛋白信

43、号肽，从而抑制蛋白信号肽，从而抑制蛋白信号肽，从而抑制T T淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的增殖。因此，这种抑制作用是可逆性的，在停药后可以因此，这种抑制作用是可逆性的，在停药后可以因此，这种抑制作用是可逆性的，在停药后可以因此，这种抑制作用是可逆性的，在停药后可以复原。复原。复原。复原。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心小小 结结n n以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，须以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，须以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，须以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，须要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制要高度重视分子靶向药物对患

44、者免疫功能的抑制要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基础上同时联合细胞免疫治疗，如础上同时联合细胞免疫治疗，如础上同时联合细胞免疫治疗，如础上同时联合细胞免疫治疗，如CIK/IL-2CIK/IL-2等，将等，将等，将等，将是值得探讨的重要课题之一。是值得探讨的重要课题之一。是值得探讨的重要课题之一。是值得探讨的重要课题之一。n n当然，分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面当然，分子靶

45、向治疗对机体免疫功能的影响方面当然，分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面当然，分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面的探讨还处于初步阶段；随着探讨的深化，分子的探讨还处于初步阶段；随着探讨的深化，分子的探讨还处于初步阶段；随着探讨的深化，分子的探讨还处于初步阶段；随着探讨的深化，分子靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以及对机体免疫功能的影响，将会更为清晰，对临及对机体免疫功能的影响，将会更为清晰，对临及对机体免疫功能的影响，将会更为清晰，对临及对机体免疫功能的影响，

46、将会更为清晰，对临床应用的指导作用将更为明确。床应用的指导作用将更为明确。床应用的指导作用将更为明确。床应用的指导作用将更为明确。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n分子靶向治疗的疗效预料分子靶向治疗的疗效预料n n分子靶向药物的耐药性分子靶向药物的耐药性n n分子靶向治疗与中医药的有机结合分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心胃肠间质瘤（胃肠间质瘤（GIST）n nGISTGIST是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因是软组织肉瘤的一种

47、病理亚型，大多数起因是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因于一种蛋白酪氨酸激酶受体于一种蛋白酪氨酸激酶受体于一种蛋白酪氨酸激酶受体于一种蛋白酪氨酸激酶受体c-Kit c-Kit（即（即（即（即CD117CD117）的）的）的）的突变，突变，突变，突变，85859595 GIST GIST出现出现出现出现CD117CD117阳性，而阳性，而阳性，而阳性，而5 5 GISTGIST表现为表现为表现为表现为 CD117 CD117阴性。阴性。阴性。阴性。n nGISTGIST中中中中c-Kitc-Kit基因的突变主要涉及基因的突变主要涉及基因的突变主要涉及基因的

48、突变主要涉及1111号、号、号、号、9 9号、号、号、号、1313号和号和号和号和1717号四个外显子，其中以号四个外显子，其中以号四个外显子，其中以号四个外显子，其中以1111号外显子为最常号外显子为最常号外显子为最常号外显子为最常见；除见；除见；除见；除c-Kitc-Kit之外，部分之外，部分之外，部分之外，部分GISTGIST有有有有PDGFRPDGFR基因的激基因的激基因的激基因的激活突变，突变的活突变，突变的活突变，突变的活突变，突变的PDGFRPDGFR具有不依靠配体的自磷酸具有不依靠配体的自磷酸具有不依靠配体的自磷酸具有不依靠配体的自磷酸化功能，从而导致肿瘤的发生。化功能，从而导

49、致肿瘤的发生。化功能，从而导致肿瘤的发生。化功能，从而导致肿瘤的发生。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心GIST中中c-Kit和和PDGFR突变突变外显子 9(11%)外显子 11(67.5%)外显子 13(0.9%)外显子 17(0.5%)c-Kitc-KitPDGFR总突变率:87.4%外显子 12(0.9%)外显子 14(0.3%)细胞膜细胞质外显子 18(6.3%)南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44.Abstract R44

50、47.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心基因型指导伊马替尼的治疗剂量基因型指导伊马替尼的治疗剂量外外显显子子9 9突突变变的患者的患者应应用用GlivecGlivec治治疗疗的的剂剂量量应为应为每日每日800mg800mg。而。而外外显显子子1111突突变变的患者可的患者可为为每日每日400mg400mg。总体上：总体上：400mg仍是治疗初治的转移性GIST患者的标准剂量，出现疾病进展时可加量。检测突变有助于选择治疗剂量。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心吉非替尼与吉非替尼与EGFR突变突变n n吉非替尼（吉非替尼（吉非替尼（吉非替尼（gefitinibgefitinib）：一种口服的）：一种口