氨酚羟考酮癌痛治疗中的应用.ppt

《氨酚羟考酮癌痛治疗中的应用.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《氨酚羟考酮癌痛治疗中的应用.ppt（51页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、氨酚羟考酮癌痛治疗中的应用现在学习的是第1页，共51页氨酚羟考酮氨酚羟考酮在癌痛治疗中的应用在癌痛治疗中的应用 北京军区总医院 刘端祺2013.4北京航空医院现在学习的是第2页，共51页n前言前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚n羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位现在学习的是第3页，共51页阿片药治疗疼痛历史回顾阿片药治疗疼痛历史回顾n3000 3000 多年多年 出现阿片类药物镇痛的记录n200200年前年前 发现吗啡n100100年前年前 世界戒毒大会在中国上海召开 海洛因加入可口可乐n60 60 年年 意识到阿片药的不同反应并节制使用 n40 40 年年

2、 确认内源性阿片和不同的受体类型及其亚类n20 20 年年 设计较完善的镇痛实验、病例报告、临床指南n近近1010年年 试图对止痛机制予以深层次解释 结论：止痛治疗历史悠久，止痛研究刚刚起步结论：止痛治疗历史悠久，止痛研究刚刚起步现在学习的是第4页，共51页同城癌痛多科会诊同城癌痛多科会诊癌症全程充分止痛的经验之谈癌症全程充分止痛的经验之谈 1.不使用药物是万万不行的，只靠药物是远远不够的。2.不使用阿片类药物是万万不行的，只靠阿片类药物是远远不够的。3.没有两个完全相同的癌痛患者，没有两个完全相同的癌痛治疗。4.没有统一的“最佳药物”，没有统一的“最大剂量”。5.一定要在“第一时间”治疗，一

3、定要给予“全程充分”治疗！现在学习的是第5页，共51页循证循证 循效循效 个体化个体化“必需但又不完美地存在着必需但又不完美地存在着”：n循证医学：建立在现代医学统计学（主要是概率）基础上 医生“患者群的可能性”n循效医学：建立在循证医学及传统临床学疗效判断基础上 医生患者“全人”理想正在逐步实现：理想正在逐步实现：个体化：一人一卡，一人一方；施疗“全人”，效可预见。医生患者的共同追求现在学习的是第6页，共51页关键在于合理应用阿片类镇痛药物Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:evidence-based recom

4、mendations from the EAPCEuropean Palliative Care Research Collaborative(EPCRC),on behalf of the European Association for Palliative Care(EAPC)Lancet Oncol 2012;13:e5868n缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊。n阶梯镇痛，即根据疼痛程度按阶梯选择镇痛药物，是1996年WHO癌痛指南的核心，尽管这一方法已获全球性认可，但由于缺乏对有关证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇

5、的困难，妨碍了癌痛的有效缓解。现在学习的是第7页，共51页n前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚与对乙酰氨基酚（APAP）n羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位现在学习的是第8页，共51页癌症止痛癌症止痛：对乙酰氨基酚优于阿司匹林对乙酰氨基酚优于阿司匹林APAP的优势：n 迅速入血，通过血脑屏障，发挥止痛作用n 不损伤胃黏膜，不影响血小板，不增加尿酸n 化学性质稳定n 可通过直肠给药n 可与多种阿片类止痛药合用，发挥协同止痛作用n 可用于阿司匹林过敏者现在学习的是第9页，共51页非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)Nonsteroidal Antiinfla

6、mmatory Drugsn是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDs）不同，故又称为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。n阿司匹林首次合成于1898年，百多年百余种上千个品牌NSAIDs上市。如：对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双 氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。n大约每天有3000万人在使用，是全球使用最多的药物种类之一。现在学习的是第10页，共51页NSAIDs的共同适应症nNSAIDs有轻、中等程度的外周镇痛作用。对慢性疼痛（如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等）效果较好n对创伤引起的锐痛和内脏平滑肌绞痛

7、无效现在学习的是第11页，共51页前列腺素的的致痛作用前列腺素的的致痛作用 n组织损伤或炎症时，局部产生和释放致痛物质。n前列腺素（PGE1、PGE2和PGF2）合成增加，降低痛阈、提高痛觉感受器对致痛物的敏感性，放大炎性疼痛作用，是致痛物质。现在学习的是第12页，共51页现在学习的是第13页，共51页NSAIDs的镇痛的镇痛“路径路径”抑制前列腺素的合成；抑制前列腺素的合成；抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。现在学习的是第14页，共51页对乙酰氨基酚简史n1886年：发明“退热冰”（乙酰苯胺）n1887年：发

8、明非那西丁（乙酰对氨苯乙醚）n1873年：合成 APAP，闲置20年n1893年：在服非那西丁患者尿液发现APAPn1899年：被发现是“退热冰”的代谢产物n1946年:美国止痛与镇静剂研究所（the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs）拨款研究止痛剂n1948年:发现“退热冰”作用归因于其代谢产物APAPn1955年：在美上市，商品名泰诺（Tylenol）n1956年：在英上市500mg/片，名：必理通（Panadol）n1963年：列入英药典，评介：副作用较小，与其它药物相互作用温和，广泛使用半个世纪，经久不衰n1

9、977年：美国、澳大利亚和欧洲报告其对肝脏毒性n2010年：FDA发布公告，“强生公司的泰诺林和美林口服液（含有对成APAP分）禁止用于儿童”现在学习的是第15页，共51页 对乙酰氨基酚是NSAIDs吗？nAPAP是解热镇痛药，而非“解热镇痛抗炎药”。n单独区分出来理由 1.消炎作用很弱 2.药理作用与NSAIDs区别很大（血浆蛋白结合度，PKa值非酸性等）当溶液中药物离子浓度和非离子浓度各占50%时，溶液的pH值称为该药的离解常数，用PKa表示。3.临床效应（不良反应明显区别于NSAIDs，如胃肠影响、心血管、肾毒性等很小，主要体现为肝毒性风险）4.两个NSAIDs药物不主张合用，但是APA

10、P可以和NSAIDs合用。n属非酸性NSAIDs 现在学习的是第16页，共51页 作用机理：非酸类NSAIDs镇痛药，APAP作用的靶区以中枢为主可在大脑中抑制环氧化酶(cyclooxygenase；COX1,COX 2)的功能，尤其与COX3及氧化亚氮样作用有关，发挥解热止痛作用。较少与药物竞争血浆蛋白导避免副作用增加，药物“亲和力”强。对乙酰氨基酚（Paracetamol或Acetaminophen，APAP，扑热息痛、醋氨酚、泰诺、必理通）现在学习的是第17页，共51页慢性非癌性疼痛治疗的首选药物慢性非癌性疼痛治疗的首选药物 多个临床指南以APAP作为慢性疼痛治疗的首选药物：n中华医学会

11、骨科分会 骨关节炎诊治指南n美国风湿病学会(ACR)n欧洲抗风湿联盟(EULAR)n美国老年病学会(AGS)n美国矫形外科医生学会（American Academy of Orthopaedic Surgeons）n美国心脏协会（American Heart Association）现在学习的是第18页，共51页常规剂量下氨酚羟考酮可长期应用n2195患者（31%为癌症患者）接受过超过9个月的氨酚羟考酮治疗，日平均用量3.9片(对乙酰氨基酚1.5g)。Arch Intern Med,2004,164:2361-2366.现在学习的是第19页，共51页n前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚（APAP

12、）n羟考酮与氨酚羟考酮羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位现在学习的是第20页，共51页Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants per day 美国吗啡占全球美国吗啡占全球54.8%，羟考酮占全球，羟考酮占全球81%现在学习的是第21页，共51页Comparison of levels of main narcotic drug consumption

13、 in defined daily dose Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants per dayfor statistical purpose per milliom inhabitants per day 现在学习的是第22页，共51页美国主要麻醉药品消耗量情况Main narcotic drug consumption of the United States（2007-2011

14、）现在学习的是第23页，共51页我国主要麻醉药品消耗量情况我国主要麻醉药品消耗量情况Main narcotic drug consumption of China（2007-2011）现在学习的是第24页，共51页*羟考酮：可以作用于羟考酮：可以作用于阿片受体；吗啡：主要作用于阿片受体；吗啡：主要作用于阿片受体阿片受体羟考酮：呼吸抑制、便秘、成瘾等副作用小于吗啡羟考酮：呼吸抑制、便秘、成瘾等副作用小于吗啡阿片受体分类及效应受受体体分分类类吗啡羟考酮现在学习的是第25页，共51页5种阿片受体的生理效应 中枢神经系统的阿片受体为四种：、。、及型各有两种亚型，型为3种亚型。现在学习的是第26页，共5

15、1页阿片类药物三种受体的生理作用阿片类药物三种受体的生理作用 镇静镇静 强强 弱弱 强强呼吸抑制呼吸抑制 强强 弱弱 强强缩瞳缩瞳 强强 无影响无影响 弱弱胃肠活动胃肠活动 减少减少 无影响无影响 减少减少欣快感欣快感 强强 烦躁不安烦躁不安 强强依赖性依赖性 强强 弱弱 强强现在学习的是第27页，共51页药药 物物受受 体体 类类 型型 吗啡吗啡+羟考酮羟考酮+芬太尼芬太尼+美沙酮美沙酮+-+哌替啶哌替啶+-羟考酮对羟考酮对 受体作用更强受体作用更强现在学习的是第28页，共51页羟考酮：口服生物利用度高，镇痛更强效羟考酮：口服生物利用度高，镇痛更强效羟考羟考酮酮100100808060604

16、04020200 0丁丙诺啡丁丙诺啡哌替啶哌替啶二氢吗啡酮二氢吗啡酮吗啡吗啡生物利用度%Poyhia R,et al.Br J Clin Pharmacol 1992;33:617-621 现在学习的是第29页，共51页 外周神经元外周神经元背角背角脊根神经节脊根神经节疼痛疼痛疼痛疼痛对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚、NSAIDsNSAIDs抑制抑制COXCOX过量表达，过量表达，降低术后痛觉超敏降低术后痛觉超敏传入传入调制调制外周伤害感受器外周伤害感受器损伤损伤损伤损伤羟考酮等与阿片受体结合产生中枢镇痛作用对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚、NSAIDsNSAIDs抑制抑制PEGPEG，外周镇痛，外周镇痛

17、*中华医学会骨科学分会骨科常见疼痛的处理现在学习的是第30页，共51页组方镇痛药的特点组方镇痛药的特点力求疗效力求疗效/副作用比例最大化副作用比例最大化n氨酚羟考酮（泰勒宁）组方：APAP325mg羟考酮5mg (国外其它含量的处方渐被淘汰)n用于中重度镇痛止痛，力求效果优于单一药物n不良反应减少，依赖性极小n处方方便：普通处方管理，患者易接受。APAP是复方制剂大剂量使用的限制因素现在学习的是第31页，共51页口服镇痛药物组方方式口服镇痛药物组方方式n唯一的强阿片组方制剂唯一的强阿片组方制剂 n弱弱阿片类阿片类+NSAIDsNSAIDs 可待因+对乙酰氨基酚 二氢可待因+对乙酰氨基酚 曲马多

18、+对乙酰氨基酚 右丙氧酚+对乙酰氨基酚现在学习的是第32页，共51页羟考酮羟考酮/APAP/APAP和单方羟考酮和单方羟考酮对手术后疼痛镇痛作用的对照试验对手术后疼痛镇痛作用的对照试验6161例例5959例例（J Clin Pharmacol 2003;43:296-304）现在学习的是第33页，共51页 氨酚羟考酮镇痛级别：中、重度镇痛（强阿片类药物可用于所有癌性疼痛，用量不同）重度的疼痛重度的疼痛重度的疼痛重度的疼痛 (=10(=10(=10(=10分分分分)氨酚羟考酮氨酚羟考酮(中、重中、重度，度，4-74-7分分)缓释、即释吗啡缓释、即释吗啡缓释、即释吗啡缓释、即释吗啡(重度，重度，重

19、度，重度，7777分分分分)NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs（轻度，（轻度，（轻度，（轻度，1-41-41-41-4分）分）分）分）轻度的疼痛轻度的疼痛轻度的疼痛轻度的疼痛 (=1(=1(=1(=1分分分分)现在学习的是第34页，共51页药物动力学药物动力学q起效时间1020分钟，口服生物利用度达6070q羟考酮血浆浓度2小时达峰，半衰期23小时qAPAP约1小时达峰，半衰期14小时q6小时后血浆浓度分别为19和16q肝脏代谢，尿液排出现在学习的是第35页，共51页用于癌痛初始治疗：连续用药镇痛疗效稳定用于癌痛初始治疗：连续用药镇痛疗效稳定n病例选择：52例癌症患者，疼痛初始治

20、疗疼痛初始治疗n给药方法：氨酚羟考酮，口服，12片，q6h，根据疼痛程度调整氨酚羟考酮治疗癌症疼痛的临床疗效观察中国新药杂志2008年第17卷第18期现在学习的是第36页，共51页对不同程度疼痛缓解率对不同程度疼痛缓解率疼痛缓解率氨酚羟考酮治疗癌症疼痛的临床疗效观察中国新药杂志2008年第17卷第18期现在学习的是第37页，共51页不同病种及疼痛类型的疗效不同病种及疼痛类型的疗效疼痛缓解率疼痛缓解率氨酚羟考酮治疗癌症疼痛的临床疗效观察治疗癌症疼痛的临床疗效观察中国新药杂志中国新药杂志20082008年第年第1717卷第卷第1818期期现在学习的是第38页，共51页癌痛患者早期用药癌痛患者早期用

21、药连续用药耐受性低，避免阿片药量快速增加连续用药耐受性低，避免阿片药量快速增加567例慢性疼痛（癌痛）患者用药调查：平均连续用药平均连续用药18.49.8天天,连续用药连续用药28天者占天者占14.1%现在学习的是第39页，共51页不良反应发生率低不良反应发生率低氨酚羟考酮片药物依赖性流行病学调查评价567例慢性疼痛患者：疗前疗前VAS 5.911.05，疗后疗后VAS 0.670.82%现在学习的是第40页，共51页n前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚n羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位现在学习的是第41页，共51页APAP对肝脏的影

22、响对肝脏的影响1n90%95%肝脏中代谢，服药0.51h血药浓度达高峰。半衰期14h，平均为2h。服药2h后，血药浓度减半。服药4h后，再次减半。n单次用药剂量肝毒性阈值约为250 mgkg-1（50kg成人单次12.5g）；成人每日服用对APAP的剂量小于10g时，极少发生肝毒性。n1977年已知其对肝脏有毒性，美国、澳大利亚和欧洲关于 APAP的报告：临床上急性肝损伤和功能衰竭的最重要原因之一。Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics(2001)26,257-264现在学习的是第42页，共51页 APAP对肝脏的影响对肝脏的影响2n生物转化

23、过程中产生极具氧化毒性的N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），引起肝细胞氧化应激、线粒体膜损伤以及肝小叶中心细胞的坏死和凋亡，需与还原性谷胱甘肽等保护因子结合降低毒性。n过量使用APAP 或因谷胱甘肽等保护因子减少，NAPQI与其它大分子结合，出现急性肝中毒和肝损伤。现在学习的是第43页，共51页APAP对肝脏的影响对肝脏的影响3n短期服用每日用量4g不会发生肝毒性，长期大剂量连续服用存在肝毒性风险（4g，2周）n可疑毒性反应监测血浓度：服药4h后血浓度应200g/ml，12h后应50g/mln解毒剂：N-乙酰半胱氨酸，轻度肝损伤可24h内恢复。现在学习的是第44页，共51页加重肝损伤的因素加重肝

24、损伤的因素1.饮酒：耗竭谷胱甘肽，增加APAP肝脏损害风险。2.含对APAP的复方中西药物 克感敏、速效伤风胶囊、海王银得菲、泰诺、泰诺林、日夜百服宁、祺尔百服宁、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、可利得、银得菲、康得、柏拉辛、瑞迪菲、快克，999感冒灵、维c银翘片、感冒清胶囊、菲斯特、康利诺等3.西柚：与近40种药发生不同程度的相互作用，降低肝脏代谢能力，导致药物体内蓄积、滞留时间延长。现在学习的是第45页，共51页不必杯弓蛇影不必杯弓蛇影 1.大多与用药剂量和持续时间有关，不难防范。2.肝损伤为较低概率事件 3.肝衰竭为极低概率事件 4.我国有谨慎使用NSAIDs药物包括APAP的传统

25、。现在学习的是第46页，共51页警惕：中毒剂量存在很大变数n中毒剂量（具下列条件）：成年人单次剂量超过10g或150mg/kg、24小时内多次服用小计量累积到4g/日n致死报告：连续摄入剂量稍高于6g/日n儿童：中急性过量比慢性长期过量服用有更高的致病和死亡，单次摄入超过200 mg/kg（高于成人量）可致中毒。（因儿童有相对大的肾脏和肝脏，能够容纳更多的超剂量APAP）n经常忽略复方制剂药品中对乙酰氨基酚，计算所有药品中对APAP总和是否过多。Acetaminophen poisoning:an evidence-based consensus guideline for out-of-ho

26、spital management.Clin Toxicol(Phila).2006年,第第44卷卷(1期):1-18页 现在学习的是第47页，共51页APAP推荐用量与时间用量与时间尚在摸索过程中n常用剂量：美国FDA：成人每日最大推荐剂量为4g 我国：目前倾向每日最大剂量可能为2.63.25g（2g!）n服用时间：感冒：不超过3天；良性疾病镇痛：不超过5天；癌性疼痛：一般不超过2周。n3岁以下及新生儿、孕妇不宜应用现在学习的是第48页，共51页氨酚羟考酮在轻中度癌痛中的应用氨酚羟考酮在轻中度癌痛中的应用n用法用量：每次一片，用法用量：每次一片，q6hq6h。n结果：氨酚羟考酮对轻度癌痛缓解

27、明显，不良反应以恶心、结果：氨酚羟考酮对轻度癌痛缓解明显，不良反应以恶心、呕吐的发生率最高。呕吐的发生率最高。氨酚羟考酮对轻中度癌痛的缓解率氨酚羟考酮对轻中度癌痛的缓解率氨酚羟考酮用于轻中度癌痛的不良反应发生率氨酚羟考酮用于轻中度癌痛的不良反应发生率王鹰，徐安，王鹰，徐安，临床探讨临床探讨，2009年年12月第月第47卷第卷第34期期现在学习的是第49页，共51页n前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚n羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位现在学习的是第50页，共51页APAP在癌痛治疗中的定位在癌痛治疗中的定位1“IBC”“IBC”原则原则I Initial Pain 初发轻、中度疼痛B Breakthrough Pain 爆发痛C Co-administration in Severe Pain 重度疼痛联合应用现在学习的是第51页，共51页