药效学影响因素精选PPT.ppt

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1、关于药效学影响因素第1页，讲稿共64张，创作于星期三1 药物的基本作用药物的基本作用 Basic actions of drugs 一一 、药物作用与药理效应、药物作用与药理效应 Drug action pharmacological effect作用（作用（action）：药物对机体的初始作用。：药物对机体的初始作用。效应（效应（effect）：初始作用引起的机体机能改变。：初始作用引起的机体机能改变。阿托品阿托品（-）M-R 扩瞳扩瞳(mydriasis)actioneffect第2页，讲稿共64张，创作于星期三兴奋（兴奋（excitation）：使机体原有功能水平使机体原有功能水平 Ex

2、citation(兴奋兴奋)is an increase of the function caused by a drug.抑制（抑制（inhibition）：使机体原有功能水平使机体原有功能水平 Inhibition(抑制抑制)is a decrease of the function caused by a drug.第3页，讲稿共64张，创作于星期三 指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。而对其它功能影响很小或没有影响。形成原因形成原因：1 1）药物在体内的分布不均）药物在体内的分布不均 2 2）组织器官的结构不同

3、）组织器官的结构不同 3 3）生化功能差异）生化功能差异意义意义：1 1）药物分类依据）药物分类依据 2 2）临床选药基础）临床选药基础药物作用的选择性（药物作用的选择性（selectivity）:第4页，讲稿共64张，创作于星期三Note:Selectivity is different from specificity.For example,atropine(阿托品阿托品)blocks（阻断阻断）M-R specifically,but it has effects on heart,smooth muscle,eye and glands.选择性不同与特异性，例如，阿托品特异选择性不同

4、与特异性，例如，阿托品特异性阻断性阻断M-R，但却可影响心脏、平滑肌、眼和，但却可影响心脏、平滑肌、眼和腺体。腺体。第5页，讲稿共64张，创作于星期三二二 治疗效果治疗效果（therapeutic effect）1 1、对因治疗：、对因治疗：消除致病因素消除致病因素 Etiological treatment aims to eradicate(消消除除)the pathogenic(致病的致病的)factors2 2、对症治疗：改善症状、对症治疗：改善症状 Symptomatic treatment aims to reduce(减减轻轻)or improve(改善改善)the sympto

5、ms.第6页，讲稿共64张，创作于星期三三三 不良反应不良反应（adverse reaction）1、副作用副作用（side reaction）在治疗量产生的与治疗目的无关的在治疗量产生的与治疗目的无关的作用。作用。Side reaction is unconcerned(无关无关)with the therapeutic(治疗的治疗的)aim and occurs(出出现现)at therapeutic dose(剂量剂量).第7页，讲稿共64张，创作于星期三特点特点（properties）1)1)治疗量产生治疗量产生 (occurs at therapeutic dose.)2)2)不严重

6、不严重 (not serious)3)3)与治疗作用可以互相转化与治疗作用可以互相转化 (can be transited to therapeutic effect)4)4)可预知可预知 (can be forecasted)第8页，讲稿共64张，创作于星期三松驰平滑肌松驰平滑肌扩瞳扩瞳阿托品阿托品(atropine)治疗作用治疗作用副作用副作用缓解胃肠绞痛缓解胃肠绞痛便秘便秘视力模糊视力模糊检查眼底检查眼底副作用副作用治疗作用治疗作用第9页，讲稿共64张，创作于星期三2、毒性反应毒性反应（toxic reaction）用药量过大或用药时间过长引起的危用药量过大或用药时间过长引起的危害性反应

7、。害性反应。1）急性毒性急性毒性（acute toxicity）It occurs immediately and frequently damages(损害损害)the circulation(循环循环),respiratory(呼吸呼吸)and nervous(神经神经)system（系统系统）.第10页，讲稿共64张，创作于星期三2）慢性毒性慢性毒性(chronic toxicity)It commonly damages(损害损害)liver(肝肝),kidney(肾肾),bone marrow(骨髓骨髓)and endocrine(内分泌内分泌)system.Carcinogenes

8、is(致癌致癌),teratogenesis(致畸致畸)and mutagenesis(致突变致突变)also belong to the chronic toxicity.They are also called potential(潜在潜在)toxicity.第11页，讲稿共64张，创作于星期三3、后遗效应后遗效应（residual effect）血药浓度降至有效浓度以下时残血药浓度降至有效浓度以下时残存的效应。存的效应。4 4、停药反应（、停药反应（withdrawal reaction）：）：回跃反应（回跃反应（rebound reaction）：）：突然停药后原有疾病加剧。突然停药后

9、原有疾病加剧。第12页，讲稿共64张，创作于星期三5、变态反应变态反应（allergic reaction）过敏反应过敏反应（hypersensitive reaction）1）与剂量无关与剂量无关 (unconcerned with dose)2）因药而异，因人而异因药而异，因人而异 (vary from drug to drug and person to person)第13页，讲稿共64张，创作于星期三6、特异质反应特异质反应（idiosyncrasy）：）：由于先天遗传异常所致的对某些药物由于先天遗传异常所致的对某些药物高敏。高敏。Patients with genetic(遗传的遗

10、传的)enzyme defects(缺陷缺陷),such as glucose-6-phosphate dehydrogenase(葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸脱氢酶脱氢酶)deficiency(缺乏缺乏).The deficiency will result in haemolysis(溶溶血血)if an oxidant(氧化剂氧化剂)drug,e.g.aspirin(阿司阿司匹林匹林),is taken.第14页，讲稿共64张，创作于星期三2 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系Dose-effect relationship一一 剂量（剂量（dose/dosage）极量：极量：临床允

11、许使用的最大剂量。有一次极临床允许使用的最大剂量。有一次极量或一日极量。量或一日极量。即用药的份量。按药物的效应由小到大，即用药的份量。按药物的效应由小到大，把剂量分为几种。把剂量分为几种。第15页，讲稿共64张，创作于星期三剂量剂量作作用用强强度度最小有效量最小有效量常用量（治疗量）常用量（治疗量）极量极量最小中毒量最小中毒量最小致死量最小致死量第16页，讲稿共64张，创作于星期三二二 量效关系（量效关系（dose-effect relationship）在一定的范围内药理效应与剂量成正比。在一定的范围内药理效应与剂量成正比。量效关系常用量量效关系常用量-效曲线（效曲线（dose-effec

12、t curve，D-E曲线曲线）表示。）表示。（一）量反应的量效曲线（一）量反应的量效曲线量反应量反应（graded response）:药理效应的强弱呈连续增减的变化，可药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。如用具体数量或最大反应的百分率表示。如血压血压(blood pressure)等。等。第17页，讲稿共64张，创作于星期三量反应量效曲线的特点量反应量效曲线的特点 （Properties of dose-effect curve of graded-response）1 1、反映效应的、反映效应的量量随剂量而变化的情况随剂量而变化的情况2 2、效应可用实测值

13、或最大效应百分数表示、效应可用实测值或最大效应百分数表示3 3、剂量为横坐标时，量效曲线呈长尾、剂量为横坐标时，量效曲线呈长尾S形，形，以对数剂量为横坐标时，为对称以对数剂量为横坐标时，为对称S形。形。4 4、可通过测定药物的效价强度和效能来评、可通过测定药物的效价强度和效能来评 价药效。价药效。第18页，讲稿共64张，创作于星期三Log CEEC长尾长尾S型曲线型曲线对称对称S型曲线型曲线100%50%Emax图图3-1 药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线（A）（B）第19页，讲稿共64张，创作于星期三曲线分析曲线分析(analysis of the curve)：几个特定位点：几

14、个特定位点 Log C最小有效浓度（最小有效浓度（minimal effective concentration）效能效能(efficacy)最大效应最大效应(maximal effect,Emax)半最大效应浓度半最大效应浓度 (concentration for 50%of maximal effect,EC50)斜率斜率较陡：药效较剧烈较陡：药效较剧烈较平坦：药效较温和较平坦：药效较温和E第20页，讲稿共64张，创作于星期三最小有效量最小有效量（minimal effective dose）最低有效浓度最低有效浓度 （minimal effective concentration）阈剂量

15、或阈浓度阈剂量或阈浓度 （threshold dose or concentration）能够引起效应的最小药量或最低药物浓度。能够引起效应的最小药量或最低药物浓度。第21页，讲稿共64张，创作于星期三最大效应最大效应（maximal effect,Emax）效能效能(efficacy)随着药物剂量的增加，药物效应增强，当效随着药物剂量的增加，药物效应增强，当效应增加到一定程度后，若继续增加剂量而效应不应增加到一定程度后，若继续增加剂量而效应不再增强，这一药理效应的极限称为最大效应。再增强，这一药理效应的极限称为最大效应。Efficacy(效能效能)refers to the maximal

16、response produced by drug.It depends on drugs intrinsic activity(内在活性内在活性).第22页，讲稿共64张，创作于星期三半最大效应浓度半最大效应浓度 （concentration for 50%of maximal effect,EC50）引起引起50%最大效应的药物浓度。最大效应的药物浓度。The EC50 is the concentration producing 50%of the maximal response.Thus,the lower the EC50,the more potent the drug.第23页

17、，讲稿共64张，创作于星期三效价强度效价强度（potency）能引起等效反应的相对浓度或剂量。能引起等效反应的相对浓度或剂量。(即等效剂量比即等效剂量比)Potency means the relative concentrations or doses of drugs at which the equal effect is produced.The lower the concentration or dose,the higher the potency.Potency is related to the affinity(亲和力亲和力)of drug.第24页，讲稿共64张，创作于星

18、期三剂量剂量每每日日尿尿排排钠钠量量 mmmmo ol l 效价强度：效价强度：氢氯噻嗪氢氯噻嗪 呋噻米呋噻米效能：效能：呋噻米呋噻米 氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪呋噻米呋噻米第25页，讲稿共64张，创作于星期三图图3-2 各种利尿药的效价强度和最大效应比较各种利尿药的效价强度和最大效应比较环戊噻嗪环戊噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪呋噻米呋噻米氯噻嗪氯噻嗪第26页，讲稿共64张，创作于星期三（二）质反应的量（二）质反应的量-效曲线效曲线 质反应（质反应（quantal response）药理效应以阳性或阴性，全或无药理效应以阳性或阴性，全或无（all-or-none）的方式表示，如死亡或生）的方式表

19、示，如死亡或生存，惊厥或不惊厥。存，惊厥或不惊厥。第27页，讲稿共64张，创作于星期三质反应量质反应量-效曲线的特点效曲线的特点(Properties of dose-effect curve of quantal-response)1 1、表示效应的、表示效应的性质性质随剂量变化的情况，随剂量变化的情况，剂量由小到大，效应从无到有。剂量由小到大，效应从无到有。2 2、观察各剂量组中某效应出现的百分率、观察各剂量组中某效应出现的百分率 （频数）（频数）3 3、求得所测指标的中值剂量（、求得所测指标的中值剂量（median dose），进行药效及安全性评价。），进行药效及安全性评价。第28页，讲

20、稿共64张，创作于星期三图图 3-3 质反应的量质反应的量-效曲线效曲线第29页，讲稿共64张，创作于星期三质反应的量质反应的量-效曲线效曲线第30页，讲稿共64张，创作于星期三半数有效量半数有效量（median effect dose,ED50）引起引起50%的实验动物出现阳性反应的药物的实验动物出现阳性反应的药物剂量。剂量。ED50 is the dose of a drug at which 50%of the population occur positive reaction.The lower the ED50,the more potent the drug.第31页，讲稿共64

21、张，创作于星期三反反应应数数%死死亡亡数数%对数剂量对数剂量对数剂量对数剂量半数有效量半数有效量（median effective dose,ED50)半数致死量半数致死量（median lethal dose,LD50)第32页，讲稿共64张，创作于星期三半数致死量半数致死量（median lethal dose,LD50）引起引起50%实验动物死亡的药物剂量实验动物死亡的药物剂量 LD50 is the dose of a drug to cause 50%of the experimental animals to die.The lower the LD50,the more toxi

22、c the drug.LD50 is the index to measure the toxicity of drug,but it is not a exactly one,the therapeutic index should be considered.第33页，讲稿共64张，创作于星期三治疗指数治疗指数（therapeutic index,TI）Therapeutic index is the ratio of LD50 to ED50.TILD50ED50 3药物的半数致死量与半数有效量的比值。药物的半数致死量与半数有效量的比值。第34页，讲稿共64张，创作于星期三EDED505

23、0LD50对数剂量对数剂量效效应应A药药ED曲线曲线A药药LD曲线曲线B药药ED曲线曲线B药药LD曲线曲线A药与药与B药的药的TI相等。相等。但是否同样安全呢？但是否同样安全呢？第35页，讲稿共64张，创作于星期三可靠安全系数可靠安全系数（certain safety factor,CSF)CSF=LD 1/ED 99 1安全范围安全范围：ED 95 LD 5 之间的距离之间的距离结论：结论：TI 评价药物安全性不完全可靠评价药物安全性不完全可靠对数剂量对数剂量效效应应A药药ED曲线曲线A药药LD曲线曲线第36页，讲稿共64张，创作于星期三图图 3-4 药物效应和毒性的量效曲线药物效应和毒性的

24、量效曲线第37页，讲稿共64张，创作于星期三(三三)量效曲线的意义量效曲线的意义 (significance of dose-effect curve)1、评价药效评价药效：半数有效量半数有效量（ED50）效能效能（efficacy）效价强度效价强度（potency）2、评价药物的安全性评价药物的安全性 半数致死量（半数致死量（LD50）治疗指数（治疗指数（therapeutic index,TI）可靠安全系数（可靠安全系数（certain safety factor,CSF）第38页，讲稿共64张，创作于星期三3 药物与受体药物与受体（drug receptor）一一 受体受体（recept

25、or）1、定义定义（definition）受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能与特异性配体结合，并产生效应。能与特异性配体结合，并产生效应。A receptor is a specific protein molecule that is usually located in the cell membrane.Endogenous or exogenous ligands bind to the receptors,thereby causing activation or inactivation of the cell and a subse

26、quent cellular response.第39页，讲稿共64张，创作于星期三配体配体（ligands）内源性配体内源性配体(endogenous ligands)神经递质神经递质(neurotransmitters)激素激素（hormones）自体活性物质自体活性物质（autocoid）外源性配体外源性配体（exogenous ligands）:drug第40页，讲稿共64张，创作于星期三 Neurotransmitters are chemicals that are released from nerve terminals,diffuse across the synaptic

27、cleft,and bind to pre-or postsynaptic receptors.Hormones are chemicals that,after released into the bloodstream from specialized cells,can act at neighbouring or distant cells.第41页，讲稿共64张，创作于星期三 In many cases there is more than one receptor for each messenger,so that the messenger often has differen

28、t pharmacological specificity and different functions according to where it binds(e.g.adrenaline.)Receptor number and responsiveness to messengers can be modulated.第42页，讲稿共64张，创作于星期三2、受体特性受体特性（characteristics）灵敏性灵敏性（sensitivity）:剂量小剂量小特异性特异性（specificity）：）：结构要求高结构要求高饱和性饱和性（saturability）：）：数目有限数目有限可逆

29、性可逆性（reversibility）：）：结合后可解离结合后可解离多样性多样性（multiple-variation）：）：分布不同，效应不同分布不同，效应不同第43页，讲稿共64张，创作于星期三二二 受体与药物相互作用受体与药物相互作用Drug-receptor interactions 药物与受体结合并产生效应需要二个条件：药物与受体结合并产生效应需要二个条件：1）亲和力（）亲和力（affinity）；）；2）内在活性（）内在活性（intrinsic activity,）(一一)亲和力与效价强度亲和力与效价强度(affinity potency)亲和力亲和力（affinity）即药物与受

30、体结合的能力，反映药物的即药物与受体结合的能力，反映药物的效价强度，亲和力大，效价强度高。效价强度，亲和力大，效价强度高。第44页，讲稿共64张，创作于星期三D RDR-Ek1k2 根据受体占领学说，药物与受体的相互根据受体占领学说，药物与受体的相互作用可用以下公式表示：作用可用以下公式表示：平衡时的解离常数为平衡时的解离常数为KDKDk2k1DRDR 当全部受体被占领时，效应达最大值当全部受体被占领时，效应达最大值Emax，当，当50%受体与药物结合时，受体与药物结合时，KD D第45页，讲稿共64张，创作于星期三 KD表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔，表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔，

31、其意义其意义是引起最大效应的一半时是引起最大效应的一半时（即（即50%受体受体被占领）被占领）所需的药物剂量。所需的药物剂量。KD越大，药物与越大，药物与受体的亲和力越小。受体的亲和力越小。The affinity(亲和力亲和力)is defined by the dissociation constant(解离常数解离常数)which is given the symbol KD.The higher the KD,the lower the affinity.第46页，讲稿共64张，创作于星期三亲和力指数（亲和力指数（pD2）(affinity index)pD2lgKD In this

32、way,KD can be expressed without using mol units.pD2 and affinity are in direct ratio(呈正比呈正比).在量效曲线上，亲和力指数是产生在量效曲线上，亲和力指数是产生50%最最大效应所对应的浓度的负对数。大效应所对应的浓度的负对数。KD的负对数称为亲和力指数，其值与的负对数称为亲和力指数，其值与亲和力成正比。亲和力成正比。第47页，讲稿共64张，创作于星期三（二）（二）内在活性与效能内在活性与效能 （intrinsic activity efficacy）内在活性内在活性（intrinsic activity）药物

33、与受体结合后激动受体的能力。内药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的效能成正比。常用在活性与药物的效能成正比。常用表示，表示，0 0 1 1。当两药亲和力相等时，其效应强度取决当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。取决于亲和力大小。第48页，讲稿共64张，创作于星期三-lgCE(%)pD2abc亲和力亲和力：ab=c 内在活性内在活性：a b c第49页，讲稿共64张，创作于星期三-lgCE(%)10050 xyzpD2xpD2ypD2z亲和力亲和力：x y z 内在活性内在活性：x=y=z第50页

34、，讲稿共64张，创作于星期三三三 作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类classification of drugs acting on the receptor（一）激动药（一）激动药（agonist）完全激动药完全激动药（full agonist）具有高亲和力和高内在活性（具有高亲和力和高内在活性（1 1）Full agonists have high affinity and high efficacy（i.e.=1）.They are able to produce a maximal response when they occupy only a small percentag

35、e of the receptors.第51页，讲稿共64张，创作于星期三部分激动药部分激动药（partial agonist）具有高亲和力和较低的内在活性具有高亲和力和较低的内在活性 （0 1 ）Partial agonists have high affinity and lower intrinsic activity(0 1 ).They cannot bring about the same maximum response as full agonists,even if their affinity for the receptor is the same.第52页，讲稿共64张

36、，创作于星期三(二二)拮抗药拮抗药（antagonist）具有较强的亲和力而无内在活性具有较强的亲和力而无内在活性(=0)的药的药物。物。Antagonists bind to receptors but do not activate them.However,because antagonists occupy the receptor,they prevent agonists from binding and therefore block their action.Two types of antagonist exist,competitive and non-competitiv

37、e.第53页，讲稿共64张，创作于星期三竞争性拮抗药竞争性拮抗药（competitive antagonist）特点特点（properties）1 1、与激动剂可逆性竞争同一受体、与激动剂可逆性竞争同一受体2 2、降低激动药与受体的亲和力，、降低激动药与受体的亲和力，而不降低内在活性。而不降低内在活性。3 3、产生何种效应取决于两者浓度、产生何种效应取决于两者浓度4 4、使激动剂的量效曲线平行右移，、使激动剂的量效曲线平行右移，但但Emax不变不变5 5、可用拮抗参数（、可用拮抗参数（pA2 ）表示其作用强度）表示其作用强度第54页，讲稿共64张，创作于星期三10mg20mg拮抗剂拮抗剂0.1

38、mol0.1molpA2=-log 0.1拮抗参数拮抗参数（pA2）激动药与拮抗药合用时，若激动药与拮抗药合用时，若2倍倍浓度激动药浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则加入的拮抗药的摩尔浓度的所引起的效应，则加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为负对数值为pA2。pA2越大越大，拮抗作用越强拮抗作用越强。第55页，讲稿共64张，创作于星期三非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 （non-competitive antagonist）特点（特点（properties）1 1、与激动剂作用于不同受体、与激动剂作用于不同受体2 2、使激动药的

39、亲和力与内在活性均、使激动药的亲和力与内在活性均 3 3、使激动剂的量效曲线右移，、使激动剂的量效曲线右移，EmaxEmax第56页，讲稿共64张，创作于星期三Log CEAA+BLog CEAA+B第57页，讲稿共64张，创作于星期三四四 受体类型受体类型 Types of receptors1 1、G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 （G protein-coupled receptor）2 2、配体门控离子通道受体、配体门控离子通道受体 （ligand-gated ion channel）3 3、酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶受体4 4、细胞内受体、细胞内受体5 5、其他酶类受体、其他酶类受体第58

40、页，讲稿共64张，创作于星期三五五 细胞内信号转导细胞内信号转导第一信使（第一信使（first messenger ）:多肽类激素、神经递质、细胞因子多肽类激素、神经递质、细胞因子第二信使（第二信使（second messenger）：cAMP cGMP 肌醇磷脂肌醇磷脂 钙离子钙离子第三信使（第三信使（third messengers ）：生长因子生长因子 转化因子转化因子第59页，讲稿共64张，创作于星期三Chapter 4影响药物效应的因素影响药物效应的因素Factors affecting the effects of drugs第60页，讲稿共64张，创作于星期三 1 1 药物因素药

41、物因素一一 、药物制剂和给药途径、药物制剂和给药途径二、药物相互作用（二、药物相互作用（drug interaction）药物药物相互相互作用作用体外相互作用：配伍禁忌体外相互作用：配伍禁忌体内相体内相互作用互作用药效学：协同、拮抗药效学：协同、拮抗药动学药动学吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄第61页，讲稿共64张，创作于星期三2 机体因素机体因素1 1、年龄、年龄2 2、性别、性别3 3、遗传因素、遗传因素4 4、特异质、特异质5 5、病理状态、病理状态6 6、心理因素：安慰剂（、心理因素：安慰剂（placeboplacebo）第62页，讲稿共64张，创作于星期三7 7、长期用药引起的机体反

42、应性变化、长期用药引起的机体反应性变化 耐受性耐受性（tolerance）机体与药物反复接触后对药物的敏感机体与药物反复接触后对药物的敏感性降低性降低,使药效减弱或消失。使药效减弱或消失。耐药性耐药性（resistance）病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低。病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低。习惯性习惯性：精神依赖性（主观依赖性）：精神依赖性（主观依赖性）（psychological dependence)成瘾性成瘾性：躯体依赖性（客观依赖性）：躯体依赖性（客观依赖性）（physical dependence）戒断症状）戒断症状第63页，讲稿共64张，创作于星期三感谢大家观看第64页，讲稿共64张，创作于星期三