血管炎治疗中免疫抑制剂的应用课件.ppt

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1、关于血管炎治疗中免疫抑制剂的应用现在学习的是第1页，共51页主要内容 免疫抑制治疗方案的不确定性 免疫抑制剂的分类 免疫抑制剂的作用机制 血管炎中免疫抑制剂的应用血管炎治疗中免疫抑制剂的应用现在学习的是第2页，共51页一、血管炎的复杂性 疾病的分类不同疾病 疾病的严重程度同一疾病 受累器官的差异同一疾病 机体的反应性同一疾病不同个体一、治疗方案的不确定性现在学习的是第3页，共51页二、循证医学(Evidence-Based Medicine)的尴尬 循证医学与经验医学：推翻了太多的推断、假说，改变了我们的临床实践 科学研究中的急功近利：荷兰学者的造假使得欧洲心脏病协会的一个指南致80余万人死亡

2、；美国贝尔实验室一名研究人员四年内的17篇论文全是水货；美国妇女健康协会雌激素的替代疗法被紧急叫停 循证医学的证据被不恰当的利用：制药企业资助的研究结果较其它资金资助的平均被夸大4倍一、治疗方案的不确定性现在学习的是第4页，共51页三、大数据(big data)时代的来临 沃尔玛尿布与啤酒的故事 医疗大数据：历史、现状与未来 医疗大数据对统计学的要求：样本=全体，统计方法=穷举一、治疗方案的不确定性现在学习的是第5页，共51页四、精准医疗(Precision Medicine)基础：个体化医疗+基因测序技术进步+大数据 我国的精准医疗已经起步 精准医疗的实质=精确诊断+精确治疗一、治疗方案的不

3、确定性现在学习的是第6页，共51页分类方法 根据生物特性分类 根据作用机制分类 按代分类 根据合成方法分类二、免疫抑制剂的分类现在学习的是第7页，共51页根据生物特性分为两大类：非生物性制剂：免疫亲合素结合类包括神经钙蛋白抑制剂如环孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白抑制剂如雷帕霉素等；抑制细胞分裂核酸代谢包括非选择细胞毒药物如硫唑嘌呤、环磷酰胺和淋巴细胞选择性如霉酚酸酯、来氟米特等；自然物质如皮质激素类和雷公藤内酯醇；虫草提取物FTY720。二、免疫抑制剂的分类现在学习的是第8页，共51页根据生物特性分为两大类：生物性制剂：抗体类包括多克隆抗淋巴细胞如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、鼠单抗如

4、抗CD3及人体化单抗如抗IL一2R链；融合蛋白质如CTLA4 Ig细胞因子及其受体IL-10、IL一4、TGF、IFN、IFN受体。二、免疫抑制剂的分类现在学习的是第9页，共51页根据作用机制又可分为五类：细胞因子合成抑制剂：CSA类、FK506 细胞因子作用抑制剂：RPM、Leflunomide DNA/RNA合成抑制剂：MMF、BQR 细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素 非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685二、免疫抑制剂的分类现在学习的是第10页，共51页根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为四类：微生物酵解产物：环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其衍生物咪唑立宾等 完全有机合成物：烷化剂和抗代

5、谢药二大类。包括激素类(肾上腺皮质激素、糖皮质激素)、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等 半合成化合物：霉酚酸酯、脱氧精瓜素等 生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、各种单克隆抗体等。二、免疫抑制剂的分类现在学习的是第11页，共51页根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为第一代 如强的松、雷公藤、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白等第二代 包括环孢素类和他克莫司第三代 主要药品为雷帕霉素、霉酚酸酯第四代 主要为生物制剂包括各种单克隆抗体等二、免疫抑制剂的分类现在学习的是第12页，共51页近几年出现的新免疫抑制剂，有的已被FDA批准：大环内酯类：依维莫斯(Everolimus),作用机制类似于雷帕霉素

6、 生物制剂：贝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞外区融合蛋白，阿法赛特(Alefacept),与人IgG1Fc区连接的淋巴细胞功能相关抗原3CD2结合部分,蛋白酶体抑制物：硼替佐米(Bortezomib)单克隆抗体：依库丽(Eculizumab),针对C5a，ASKP1240，新的CD40单抗 来氟米特活性代谢产物类似物FK778(manitimus)JAK3 抑制剂二、免疫抑制剂的分类现在学习的是第13页，共51页糖皮质激素的药理作用 抗炎作用：抑制特异性和非特异性炎症，减轻急性炎症期的渗出、水肿和炎性细胞浸润减轻炎症后期的纤维化、硬化 免疫抑制作用：抑制炎症细胞反应、抑制炎

7、症介质抑制细胞免疫、减少抗体、补体产生 其它三、免疫抑制剂的作用机制现在学习的是第14页，共51页雷公藤作用机制 诱导T淋巴细胞的凋亡 抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应 抑制淋巴细胞的增殖 抑制核细胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制细胞粘附因子等三、免疫抑制剂的作用机制现在学习的是第15页，共51页免疫亲和素类作用机制：三、免疫抑制剂的作用机制现在学习的是第16页，共51页MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATASEBLOCKCsAFK506FKBP12CYCLOPHILINNFAT Activation *NFAT*NFAT现在学习的是第17页，共51页雷帕霉素

8、作用机制：三、免疫抑制剂的作用机制现在学习的是第18页，共51页Action of rapamycinRapamycinNo RapamycinReceptor ligationPSTORTORSActive siteTOR autophosporylationactivates downstream events,e.g.P70 S6 kinaseactivates translationSteric hindrance of function(autophosporylation?)prevents activation oftranslationFK-bindingprotein(FKB

9、P)SerineRapamycin:FKBPcomplex现在学习的是第19页，共51页硫唑嘌呤作用机制 通过在细胞分裂的S期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成而发挥抑制T及B淋巴细胞的增殖作用三、免疫抑制剂的作用机制现在学习的是第20页，共51页环磷酰胺作用机制 通过对核酸复制的影响而发挥细胞毒作用，主要作用于S期，使细胞分裂受阻于G2期之前，对静止期细胞无影响三、免疫抑制剂的作用机制现在学习的是第21页，共51页霉酚酸酯作用机制：MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性 的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成淋巴细胞的嘌呤合成完全

10、依靠经典合成途径，细胞将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此骁悉不会引起骨髓抑制及肝肾毒性三、免疫抑制剂的作用机制现在学习的是第22页，共51页下图总结了各种免疫抑制剂的主要作用环节三、免疫抑制剂的作用机制现在学习的是第23页，共51页TherapeuticmonoclonalsT-cellDrugsandothertreatmentsIL-2RG0G0G1SG2/MG1/0STEROIDCTLA-4-FcFUSIONPROTEINU.V.CYCLOSPORINFK506STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMI

11、ZORBINEMYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYSActivationby antigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2RTOXINSIL-2RCytokinesynthesis现在学习的是第24页，共51页儿童期血管炎是一类复杂的多系统疾病，临床表现及严重性取决于受累血管的大小、部位、损伤的严重程度及基础病理学发病机制除了遗传背景及环境因素外，还与免疫包括体液免疫及细胞免疫功能异常有关，而感染往往是重要的诱因其治疗往往需要包括皮肤

12、科、风湿免疫科、心脏科、肾脏科、神经科、消化科等多科协作四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用现在学习的是第25页，共51页用不用？用什么？单用还是联用？怎么用？免疫抑制剂的应用原则：根据疾病的种类选择 根据疾病的严重性选择 根据药物的作用靶点选择四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用现在学习的是第26页，共51页IgA血管炎川崎病结节性多动脉炎ANCA相关性血管炎多发性大动脉炎原发性中枢神经系统血管炎四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用现在学习的是第27页，共51页诊断以下肢为主的紫癜或瘀斑，加下列任何一条可诊断 关节炎或关节痛 腹痛 病理证实IgA沉积 肾脏受累（蛋白尿和/或血尿）IgA血管炎(Henoch S

13、chnlein Purpura)现在学习的是第28页，共51页治疗 轻型病例：皮质类固醇应用有争议，焦点在于能不能预防肾脏损害？关键在于剂量、疗程，推荐：初始足量，总疗程3个月 严重病例：甲强龙冲击(30 mg/kg,1g)后足量强的松口服，总疗程根据病情决定 威胁生命的病例(可能需要血浆置换)：甲强龙+环磷酰胺(750mg/m2)双冲击，总疗程同上(CTX总量150mg/kg),IgA血管炎现在学习的是第29页，共51页典型川崎病的诊断(AHA)：发热持续至少5天，加下列标准中的4条 双侧结膜充血 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹 四肢末端或会阴部改变排除类似表现的其它疾病川崎病(K

14、awasaki disease)现在学习的是第30页，共51页不完全(Incomplete)川崎病诊断发热持续至少5天，下列标准4条 双侧结膜充血 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹 四肢末端或会阴部改变超声心动图发现冠脉异常川崎病现在学习的是第31页，共51页不典型(atypical)川崎病的诊断发热持续至少5天，下列标准符合4条或10%4.单个或多个神经病变 5.迁移性肺部侵润 6.副鼻窦痛或X线片透光降低 7、活检证实血管腔外嗜酸细胞侵润。ANCA相关性血管炎现在学习的是第40页，共51页治疗 诱导缓解：儿童资料很少，主要参考成人：糖皮质激素+CTX，近来的研究表明，生物制剂及血浆

15、置换效果不错 维持治疗：霉酚酸酯、硫唑嘌呤 难治病例：英夫利昔5 mg/kg，每月2次；利妥昔375 mg/M2/每周一次，共4次；IVIG2g/kg每月一次ANCA相关性血管炎现在学习的是第41页，共51页诊断(2009EULAR标准)主动脉或其主要分支及肺动脉血管造影的典型改变，加下列标准之一：周围脉搏缺如或跛行 四肢血压差10mmHg 主动脉或主要分支血管杂音 高血压(收缩压或舒张压95百分位)急性期反应蛋白升高(ESR/CRP)多发性大动脉炎现在学习的是第42页，共51页治疗 糖皮质激素的诱导缓解率在60%，推荐剂量1mg，1-3月改为隔日顿服，维持1年以上，但在减量过程中50%复发

16、器官严重受累或威胁生命：CTX冲击 存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗等的散在报道多发性大动脉炎现在学习的是第43页，共51页附：血管外科治疗适应症 Hypertension from stenotic coarctation of theaorta or renovascular disease.End organ ischaemia or peripheral limbischaemia.Cerebral ischaemia.Aortic or arterial aneurysms,or aorticregurgitation.多发性大动脉炎现在学习的是第44页，共51页原发性中枢神经

17、系统血管炎（Childhood primarycentral nervous system vasculitis，cPACNS），对儿童来说，往往是灾难性的，如果早期诊断，中枢神经系统的损害可能被逆转。原发性中枢神经系统血管炎现在学习的是第45页，共51页目前使用的是2006年Benseler等改良的1988年Calabrese的成人诊断标准：健康儿童新出现的神经系统损害和/或精神症状+血管造影或中枢神经系统血管炎的组织学证据，而没有可以解释的系统性疾病。原发性中枢神经系统血管炎现在学习的是第46页，共51页根据受累血管的大小和病程，将cPACNS分成三个亚型：血管造影阳性的非进行性的cPAC

18、NS血管造影阳性的进行性的cPACNS(诊断以后3个月内出现新的损害为进展性)。这两型患儿均为中等和大血管受累，临床出现典型的神经定位表现如一侧感觉或运动神经缺陷等，全身炎性标记物及脑脊液前者多正常，后者多升高。颅脑MRI见病变血管区域的缺血性改变，血管造影可以狭窄、扭曲、串珠状改变甚至闭塞。原发性中枢神经系统血管炎现在学习的是第47页，共51页血管造影阴性的cPACNS本型患儿受累的小血管，除了弥漫或局灶神经症状外，还可能有发热倦怠等，炎性标记物正常，但脑脊液细胞增多，蛋白增加。MRI表现为单侧或双侧单发或多灶性改变，白质及灰质均可受累。原发性中枢神经系统血管炎现在学习的是第48页，共51页非进展性的cPACNS的患儿，3-6月的肝素抗凝，然后持续阿司匹林预防卒中，强的松用否还有争议后两种类型患儿的治疗除了抗凝外，包括每月CTX500750 mg/m2+强的松（初始计量2mg/kg/d），然后MMF或硫唑嘌呤18月。原发性中枢神经系统血管炎现在学习的是第49页，共51页基础医学和临床医学的发展日新月异，我们的年代正在进入大数据精准医学的年代，精确诊断、精确治疗已经指日可待，不必迷信书本、不必迷信权威，但却需要不断更新自己的知识并且做出明晰的判断！结语现在学习的是第50页，共51页感谢大家观看现在学习的是第51页，共51页