罕见病诊疗规范-强直性肌营养不良20154.pdf

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1、重庆市罕见病诊疗规范396强直性肌营养不良一、诊疗规范（一）概述强直性肌营养不良（myotonic dystrophy，DM）是以肌强直现象（主动或被动肌肉收缩后无法及时放松）和肌肉进行性无力萎缩为主要特点的进行性肌营养不良类型。除肌肉受累外，强直性肌营养不良累及全身多个器官系统，包括眼、心脏、内分泌系统和中枢神经系统。强直性肌营养不良分为 1 型和 2 型，1 型（DM1）由 DMPK 基因 3端非编码区 CTG 三核苷酸重复序列异常增多所致，2 型（DM2）由 ZNF9（CNBP）基因 1 号内含子 CCTG 四核苷酸重复序列异常增多所致。1 型较为常见，2 型相对少见且病情较轻，患者间差

2、异较小。（二）临床表现强直性肌营养不良因 RNA 毒性作用导致多系统受累，主要临床表现如下：1.肌肉DM1 型常表现为四肢远端起始并逐渐向近端进展的无力萎缩，影响手部精细动作，造成垂足。面肌亦可受累，常具有特征性面容：面部狭长，腭部高拱，面颊凹陷，颌部下垂。同时有明显肌强直现象，累及肢体肌、咽喉肌等。查体可发现大力握拳后手指不能立即展开，用力闭目后不能立即睁开。叩击手部大鱼际肌、舌肌等，可引出肌强直，称为叩击性肌强直或“肌球”现象。肌强直存在“热身”现象，反复活动后，肌强直减轻。下肢肌痛和全身疲乏感也是常见临床表现。DM2 型肌无力颈部屈肌和指屈肌最早受累，骨盆带肌无力为常见症状，常影响患者从

3、蹲位站起、从座椅站起或爬楼梯的能力。2.心脏强直性肌营养不良与心肌病、心力衰竭、心脏传导障碍和心律失常的风险显著增加有关。心脏传导系统常有受累，出现不同程度的房室传导阻滞和室内传导异常，严重时可造成猝死。确诊患者需定期监测心电图，必要时植入起搏器。少数患者出现结构性心脏异常。3.中枢神经系统嗜睡、日间睡眠增多、阻塞性睡眠呼吸暂停等睡眠障碍多见。可伴有认知及情绪障碍。DM1 强直性肌营养不良新生儿可出现与精神发育迟滞一致的认知功能障碍。头MRI 检查可见弥漫性脑白质病变及皮层萎缩。4.眼随着年龄增长，几乎所有患者均会出现白内障。常在 30 40 岁影响视力。5.内分泌系统可出现多种内分泌疾病，包

4、括糖尿病、甲状腺功能异常、钙磷代谢异常、性激素异常、睾丸萎缩（造成不育）等。此外，还可有过早额秃、胃肠道动力不足、限制性通气障碍等。重庆市罕见病诊疗规范397DM1 型随着 CTG 重复数增多，病情逐渐加重。一般从轻到重分为轻型、经典成人型、儿童型、先天型。在同一家族中常呈现“遗传早现”，即子代发病更早、症状更重。DM2 临床表现与 DM1 类似，通常程度较轻，婴幼儿起病或重症患者罕见，无“遗传早现”。颈肌和肢体近端肌肉受累更早、更明显。（三）辅助检查1.肌电图针极肌电图可见肌强直放电，同时合并肌源性损害电生理表现，对诊断具有重要意义。并非所有肌肉均显示肌强直的证据，因此全面的肌电图检查应包括

5、对多个远端手臂和面部肌肉进行评估。2.血清肌酶谱检测肌酸激酶（CK）可正常或轻度升高，可达正常上限的 3 4 倍。3.肌肉活检病程不同时期的肌肉病理改变有很大差异，早期可仅见肌纤维大小不等。典型的肌肉病理改变包括中央核明显增多、大量肌纤维含有肌浆块、型纤维优势及萎缩。目前根据临床特点、肌肉电生理改变和基因检测基本可以明确诊断，肌肉活检并非必要。4.心电图或 Holter 疑诊患者需行心电检测，明确有无房室传导阻滞或其他类型传导异常。确诊后也需定期随诊心电图，如出现逐渐进展的心律失常，如度房室传导阻滞，需考虑起搏器植入。5.眼科检查通过眼科裂隙灯等检查，明确有无白内障，并予针对性治疗。6.内分泌

6、检测对血糖、甲功、钙磷代谢、性激素等方面做全面评估，明确有无内分泌异常，并予相应随诊治疗。7.其他方面如有认知、情绪、睡眠等方面问题，应行头 MR、睡眠监测、认知及情绪量表评估等，并予对症处理。8.基因检测根据临床特点判断分型，然后分别对致病基因 DMPK、ZNF9 进行检测。因重复数可能高达数千，对重复序列的检测一般采用特殊的 TP-PCR 方法，重复数特别大时，可采用Southern blot 法检测。（四）诊断强直性肌营养不良的诊断依靠病史（常染色体显性遗传家族史、遗传早现”现象和肌强直现象）、特征性体征（远端或轴位为主肌肉无力萎缩、肌病面容、肌球现象、额秃等）、肌电图、心电图、眼科、内

7、分泌检查发现多系统损害，最终通过基因检测确诊。（五）鉴别诊断强直性肌营养不良主要需要与其他强直性肌病或遗传性肌病相鉴别。1.先天性肌强直（myotonia congenita）患者通常儿童早期起病，有明显肌强直现象，常有肌肉肥大，呈运动员体型，强直症状经反复运动热身后减轻。病程更为良性，不伴进行性肌肉无力和肌萎缩。肌电图检查可见肌强直放电，但无肌源性损害。为 CLCN1 基因缺陷所致。重庆市罕见病诊疗规范3982.先天性副肌强直（paramyotonia congenita）：患者亦有肌强直现象，肌电图可见肌强直放电，但一般无肌源性损害。症状以面肌、颈肌和上肢肌肉受累为主，在活动和反复动作后加

8、重（无“热身”现象），遇冷时强直现象亦明显加重。运动员体型一般不明显。患者常有发作性无力，持续数分钟至数小时。为 SCN4A 基因缺陷所致。3.远端型肌病：GNE 包涵体肌病、Miyoshi 肌病等远端型肌病肌肉无力萎缩特点与 DM1相似，但前两者没有典型肌强直现象，肌电图也没有典型肌强直放电以及缺少强直性肌营养不良多系统受累特点可资鉴别。4.先天性肌病：先天性 DM1 患者病情严重，出生即表现为“松软儿”和呼吸困难，需与良性先天性肌病、先天性肌营养不良、普拉德-威利综合征等鉴别。（六）治疗强直性肌营养不良是多系统受累疾病，随诊治疗需要多学科协作完成。治疗主要包括以下方面：1.神经科治疗如肌强

9、直明显影响生活时，可应用美西律等药物减少肌强直现象。患者肌痛问题也与肌强直有关，应用美西律后还可加用非甾体抗炎药（NSAIDs）对症治疗。对于肌肉无力萎缩，应在康复医师指导下要保持适量康复训练，必要时采用支具辅助运动和矫形支具。对于睡眠障碍、认知与情绪障碍，可考虑对症药物治疗。2.心脏科治疗密切监测心脏传导阻滞情况，符合指征后应行心脏起搏器植入。3.眼科治疗根据白内障发展情况，予手术治疗。4.内分泌科治疗针对糖尿病、甲状腺功能异常、性激素异常和钙磷代谢疾病给予相应药物治疗。诊疗流程：重庆市罕见病诊疗规范399强直性肌营养不良诊疗流程二、质控指标1.诊断质控指标1)对于临床表现为进行性肌无力、肌

10、萎缩伴肌强直现象或有典型特征性体征（肌病面容、肌球现象、额秃等）的患者，详细询问家族史，必须完善肌酶谱和针电极肌电图检查（特别注意有无肌强直放电现象）。2)对于临床疑诊强直性肌营养不良的患者，应对致病基因 DMPK、ZNF9 进行检测；对重复序列的检测一般采用特殊的 TP-PCR 方法，重复数特别大时，可采用 Southern blot 法检测。3)对于临床疑诊强直性肌营养不良的患者，应常规行眼科裂隙灯检查明确有无白内障；常规行心电图检测，必要时行 24 小时动态心电图检查，明确有无房室传导阻滞或其他类型传导异常；常规查血糖、甲功、钙磷代谢、性激素等，对内分泌功能做全面评估，明确有无内分泌异常

11、。重庆市罕见病诊疗规范4004)对于临床疑诊强直性肌营养不良的患者如有认知、情绪、睡眠等方面问题，应行头 MRI、睡眠监测、认知及情绪量表评估。5)对于临床疑诊强直性肌营养不良的患者无法行基因检测或确实诊断困难时，可行肌肉活检协助诊断。2.治疗质控指标1)确诊强直性肌营养不良的患者，主要以对症治疗、提高生活质量为主。2)应行日常生活能力评定（ADL）量表评估患者生活自理能力。如肌强直明显影响生活时，可应用美西律等药物减少肌强直现象。可加用非甾体抗炎药(NSAIDs)对症治疗肌痛。对于肌肉无力及萎缩，应在康复医师指导下要保持适量康复训练，必要时采用支具辅助运动和矫形支具。对于睡眠障碍、认知与情绪障碍，可考虑对症药物治疗。3)心脏科治疗：确诊强直性肌营养不良的患者必须定期随诊心电图，如出现逐渐进展的心律失常，如 III 度房室传导阻滞，需考虑起搏器植入。4)眼科治疗：根据白内障发展情况，予手术治疗。5)内分泌科治疗：针对内分泌系统异常给予相应药物治疗。3.肌营养不良为遗传性疾病，应进行优生优育指导。三、转诊标准1.无神经科专科或无条件行肌电图检查时。2.无条件行基因检测时。3.鉴别诊断有困难时。4.无条件进行康复指导时。5.出现严重并发症如严重心律失常无条件进行治疗时。