罕见病诊疗规范-湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征20011.pdf

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1、重庆市罕见病诊疗规范604湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征一、诊疗规范（一）概述湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）是一种 X 连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现，同时患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤。如不经造血干细胞移植，WAS 蛋白表达阴性患者平均生存期仅 15 岁左右。根据 WAS 基因不同突变形式，临床可表现为典型 WAS、X 连锁血小板减少症（X-linked thrombocytopenia，XLT）、间歇性 X 连锁血小板减少（intermittent X-linked throm

2、bocytopenia，IXLT）和 X 连锁粒细胞减少症（X-linked neutrapenia，XLN）几种不同临床类型。其中 XLN 无血小板减少和血小板体积减小等特点，主要表现为先天性中性粒细胞减少。（二）病因和流行病学目前 WAS 的估计发病率约 1/100 000 活产儿，该病几乎只影响男性，北美地区发病率为1/250000 活产男婴。我国尚无流行病学资料。湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征致病基因为 WAS，定位于 X 染色（Xp11.22-11.23）。该基因包括 12 个外显子，编码含 502 个氨基酸的 WAS 蛋白（WASp）。WASp 通过发夹状结构呈非活化状态。多种信

3、号可活化 WASp，打开发夹结构，促进下游肌动蛋白的多聚化和细胞骨架重塑。WASp 是一种造血系统特异表达的细胞内信号传导分子和骨架蛋白，调节肌动蛋白多聚化，促进细胞骨架及免疫突触形成。目前已有超过 300 种 WAS 基因致病突变报道。错义突变是最常见的突变类型，其次为拼接位点突变、缺失突变、无义突变、插入突变和复合突变。大多数错义突变重庆市罕见病诊疗规范605位于第 1 4 外显子，拼接位点突变多位于第 6 10 内含子，无义突变和插入/缺失、复合突变分布于整个 WAS 基因。近年报道 GBD 区的错义突变（L270P、S272P、I294T）常致 X连锁中性粒细胞减少症。推测上述错义突变

4、影响 VCA 区与 GBD 区的结合，WASP 自抑制的发夹结构解除，WASp 自活化，诱发粒细胞过度凋亡而产生特殊疾病类型。（三）临床表现1.出血倾向为 WAS 患者常见表现，超过 80的 WAS 和 XLT 患儿存在早发出血倾向，尤其血丝便多见，大部分患儿在新生儿期即可发病。其次表现为瘀斑、瘀点、咯血和血尿等出血倾向，部分严重者可出现威胁生命的消化道大出血或颅内出血等。患者出血由血小板减少引起，同时伴有血小板体积减小，但仅约 25的病例同时具有典型三联症表现。2.感染 WAS 患儿存在 T 细胞、B 细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞功能缺陷，归类于伴特征性表现的联合免疫缺陷。WAS

5、 患儿易患各种感染，包括单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、肺炎链球菌、真菌等。患者免疫缺陷随年龄增长而加重，因此小年龄 WAS 患儿感染发生频次和程度可不重，多以上呼吸道感染为主。而年长儿可能肺炎等严重感染则较多见。3.湿疹 约 80的 WAS 患儿可出现湿疹，范围和严重程度差异很大。可有典型严重、难治性湿疹，也可非常轻微，甚至无湿疹表现。4.自身免疫性疾病 除经典三联征表现外，WAS 和 XLT 患儿均常发生自身免疫性疾病，发生率可高达 40 70，最常见为自身免疫性溶血性贫血。其他包括血管炎、关节炎、肾脏疾病、炎症性肠病、中性粒细胞减少症和自身免疫性血小板减少性紫癜等。5.恶性肿瘤 WAS 和 X

6、LT 患儿发生淋巴系统恶性肿瘤的风险明显增高，尤其是淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、精原细胞瘤等均有报道。6.其他 WASp 的 Cdc-42 结合位点突变导致 X 连锁中性粒细胞减少症，该病患儿可具有完全正常的血小板水平，但中性粒细胞持续或反复减少。（四）辅助检查1.血常规 主要出现血小板减少，血小板平均体积减小。需注意不能依赖自动血球分析仪判断血小板体积，建议人工观察。体液免疫 WAS 患儿血清免疫球蛋白水平可呈现特征性变化，IgG 水平可正常或升高，大部分患儿 IgM 水平降低，而 IgA 和 IgE 水平升高。湿疹严重者 IgE水平尤高。外周血 B 细胞水平

7、正常。3.细胞免疫 随年龄增长，较多患者出现淋巴细胞减少症和 T 细胞数量减少。T 细胞增增殖、分化功能均降低。4.WASp 蛋白表达 通过商品化的抗体和流式细胞术分析外周血单个核细胞胞浆内 WASp表达是一种快速诊断手段，可在数小时内确诊 WAS。不仅如此，如 WASp 完全缺失，患儿临床重庆市罕见病诊疗规范606表现通常为典型 WAS，预后较差，一般需要尽早接受造血干细胞移植。XLT 患儿 WASp 可有表达，但表达水平较正常同龄儿低；携带者 WASp 表达正常。5.基因分析 WAS 基因突变为确诊依据。部分患者外显子区域或调控区域基因突变其基因筛查可正常。（五）诊断诊断基于病史、体格检查

8、和实验室检查。根据湿疹、血小板减少、反复感染三联征伴血小板体积减少可初步诊断典型 WAS。WAS 蛋白缺乏或表达水平降低、WAS 基因检测可明确诊断。1.诊断早期男性婴儿若出现出血倾向、血小板减少伴有血小板体积减小即应该怀疑 WAS 可能。若伴有不同程度的湿疹表现，则更应该疑诊。早期患儿感染及免疫功能轻重不一，甚至可以没有明显感染。而淋巴细胞减少在婴幼儿前可能存在，但在儿童期间则多持续存在。流式细胞仪对于快速诊断 WAS 有意义，但部分患者可能存在 WAS 的表达，因而基因分析也必不可少，典型 WAS 患者也应该进行。另外，对于表现为 XLT 患者利于鉴别 ITP，两种疾病在治疗上并不一致。由

9、于 X 染色体非随机失活，已经发现数例女性 WAS 患者，对于典型 WAS 表现的女性患者应该进行基因蛋白分析。同时应注意假两性畸形的存在可能。2.诊断标准本病尚无国内诊断标准，一般沿用泛美免疫缺陷组和欧洲免疫缺陷学会于 1999 年发表的国际诊断标准。（1）确定：男性，先天性血小板较少（70 000/mm3），血小板体积小，具备以下至少1 项。WAS 基因突变；Northern 杂交证实淋巴细胞 WAS mRNA 缺失；淋巴细胞不表达 WAS 蛋白；母系表亲具有血小板较少及血小板体积小。（2）可能：男性，先天性血小板较少（70 000/mm3），血小板体积小，具备以下至少1 项。湿疹；对多糖

10、抗原的抗体应答不正常；反复细菌或病毒感染；淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。重庆市罕见病诊疗规范607（3）疑似：男性，先天性血小板较少（70 000/mm3），血小板体积小，或男性患者因血小板减少症行脾切除术，具备以下至少 1 项。湿疹；对多糖抗原的抗体应答不正常；反复细菌或病毒感染；自身免疫性疾病；淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。3.临床评分系统WAS 患者根据临床特点可进行病情评分，指导预后判断及治疗。国际通行按照血小板数量、血小板体积、湿疹、感染严重度、有无自身免疫性疾病和（或）恶性肿瘤 6 项指标评分。1 分：仅有血小板减少、MPV 减小，无其他临床表现。2 分：血小板减少，MPV 减小；轻度、短暂湿

11、疹；伴或不伴轻症感染。3 分：血小板减少、MPV 减小；持续但治疗有效的湿疹；反复发生需抗生素治疗的感染。4 分：除血小板异常，有持续、难以控制的湿疹和可能危及生命的感染。5分：除血小板异常、湿疹及反复感染外，出现自身免疫性疾病和（或）恶性肿瘤。5A：伴自身免疫性疾病；5M：伴恶性肿瘤。由于 WAS 患者免疫缺陷等随年龄进展，2 岁以下幼儿临床评分虽为 1 2 分，部分病例仍可进展为典型 WAS。（六）鉴别诊断特发性血小板减少性紫癜可发生于婴儿期，男女均可患病，无出血性疾病家族史，血小板体积正常，可检测到抗血小板抗体，不伴有顽固湿疹和感染易感倾向，对激素和大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗应答良好。

12、个别 WAS 或 XLT 患儿在最初使用激素或 IVIG 有一定疗效，应注意其后续疗效。骨髓穿刺对二者鉴别意义有限。因此，男性、早发、顽固血小板减少伴血小板体积减小是进行 WAS 蛋白表达分析和基因分析的重要指征。（七）治疗WAS 患者需进行积极综合治疗。根据临床评分、严重程度，病程，WAS 基因突变和 WASp 的表达情况而定。典型 WAS 患儿若未行根治治疗，终将死于感染、出血和恶性肿瘤等并发症，平均生存期仅 15 岁。1.一般治疗改善营养状态，可补充必需的维生素、微量元素及其他营养素。宜接种灭活疫苗，忌接种活疫苗，包括卡介苗和减毒脊髓灰质炎活疫苗等。2.感染防治WAS 患儿易发生各种感染

13、，对细菌、真菌、病毒、卡氏肺囊虫等病原体易感性增高。需使用复方新诺明预防感染。因血小板水平难以维持，出血倾向明显而行脾切除的患儿应终身使用抗重庆市罕见病诊疗规范608生素预防感染。感染发生时，宜先经验性抗感染，仔细寻找病原学依据，争取针对性使用抗感染药物。一般情况下，切脾应十分慎重。3.替代治疗尽管 WAS 患儿血清总免疫球蛋白可正常，但典型 WAS 患儿通常具有对多糖抗原的抗体产生缺陷，对其他抗原的抗体应答不充分，抗体亲和力也降低，IgG 抗体的代谢速度可高于正常同龄儿。故典型 WAS 患儿应给予足量 IVIG 输注，即每次 300 600mg/kg，每 3 4 周输注 1 次。该手段大幅度

14、延长了 WAS 患儿生存期，使其获得造血干细胞移植机会。需要根据患儿个体特征调整治疗剂量及间隔时间。4.湿疹治疗轻微湿疹不需治疗，严重湿疹需局部使用激素或短期全身激素治疗。近来，外用他克莫司软膏等治疗取得良好效果。湿疹伴感染需局部使用抗生素制剂。如有食物过敏证据，应避免相应饮食。5.血小板输注WAS 患者应尽量避免血小板输注，仅在发生颅内出血、消化道大出血等严重出血情况下考虑输注血小板，不应以血小板水平作为判断是否进行血小板输注的指标，皮肤瘀斑、瘀点、血丝便等出血情况也不应输注血小板。所使用的任何血液制品均应经过辐照。对于等待 HSCT 或基因治疗的严重难治性血小板减少症病例，血小板生成素受体

15、激动剂可用于增加血小板数量。6.造血干细胞移植是本病目前唯一的根治方法。婴儿期或儿童期进行造血干细胞移植成功率可高达 85 90，已成为造血干细胞移植根治 PID 的典型病种。可采用骨髓或脐带血干细胞，HLA 同型同胞供体移植效果最佳。预处理方案一般采用环磷酰胺、白消安及抗胸腺细胞球蛋白。HLA 同型无关供体（MUDS）移植后 5 年存活率也可达 71 81，造血干细胞移植是否成功与患者年龄显著相关，5 8 岁后移植成功率明显下降。在缺乏 HLA 匹配供体的年轻重型患者中，采用单倍体相合供体进行 HSCT 对预后有益。7.基因治疗目前处于临床试验阶段，已在 2 例 WAS 患者取得成功，但其中

16、 1 例由于插入突变发生白血病，因而基因治疗的安全性还有待进一步提高。近来以自灭活型病毒载体为代表的二代基因治疗正在进行临床试验，有望大幅度提高基因治疗的安全性。是最具潜力的新的根治手段。（八）遗传咨询与产前诊断WAS 是一种 X 连锁隐性遗传疾病。女性携带者将致病突变位点传递给其男性后代的概率为 50。不除外发生一些新生突变。当先证者致病突变已知时，可对男性胎儿行产前诊断。可行羊毛膜、羊水细胞 DNA 测序、脐带血 WASp 流式检测等。重庆市罕见病诊疗规范609二、诊疗流程湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征诊疗流程三、质控指标（一）诊断重庆市罕见病诊疗规范6101.临床诊断依据：早期男性婴儿

17、若出现出血倾向、血小板减少伴有血小板体积减小即应该怀疑 WAS 可能。若伴有不同程度的湿疹表现，则更应该疑诊；早期患儿感染及免疫功能轻重不一，甚至可以没有明显感染。而淋巴细胞减少在婴幼儿前可能存在，但在儿童期间则多持续存在。2.实验室确诊标准：确定：男性，先天性血小板较少（70 000/mm3），血小板体积小，具备以下至少 1 项。（1）WAS 基因突变；（2）Northern 杂交证实淋巴细胞 WAS mRNA 缺失；（3）淋巴细胞不表达 WAS 蛋白；（4）母系表亲具有血小板较少及血小板体积小。（二）治疗1.应给予足量 IVIG 输注，每次 300 600mg/kg，每 3 4 周输注 1

18、 次。2.需予以复方新诺明预防卡氏肺囊虫感染。3.宜接种灭活疫苗，忌接种活疫苗，包括卡介苗和减毒脊髓灰质炎活疫苗等。4.仅在发生颅内出血、消化道大出血等严重出血情况下考虑输注血小板，应尽量避免血小板输注。5.WAS 唯一根治方法为造血干细胞移植（HSCT）。（三）疗效评价1.感染频率及严重程度明显减少减轻，包括住院时间和次数明显减少。2.生长发育维持在正常水平。3.维持临床缓解，尽早安排骨髓抑制。四、转诊标准1.适合在上级医院治疗或符合上转条件的患者：（1）怀疑 WAS 患者，但当地医院无法完善相关检查，需要明确诊断的患者。（2）确诊 WAS 患者，合并严重感染和/或自身免疫性疾病，如败血症，重症肺炎，呼吸衰竭，慢性肺病伴感染，颅内感染，严重关节炎等。（3）WAS 患者，怀疑疫苗接种异常反应者。2.符合下转条件的患者：（1）明确诊断 WAS，病情稳定，感染基本控制，已制定好治疗方案后。（2）自愿转回基层医疗卫生机构的病人。