MCL治疗进展.ppt

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1、王王华庆天津医科大学肿瘤医院中美淋巴瘤诊治中心H套套细胞淋巴瘤的治胞淋巴瘤的治疗进展展定定 义义套细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤（MCL）是近年来才被独立分类的一种预后极差的非霍奇金淋巴瘤（NHL），中位OS仅4-5年。流行病学流行病学西方约占所有淋巴瘤的4-9%其他淋巴瘤MCL在中国约占所有在中国约占所有淋巴瘤的淋巴瘤的5%MCL其他淋巴瘤男女发病比例约为2:1形态学形态学MCL目前已确认有4种细胞学亚型，包括1）小细胞小细胞亚型亚型、2）套区亚型套区亚型、3）弥漫亚型弥漫亚型和4）母细胞亚母细胞亚型型。其中，典型的MCL形态学为高核质比中小型细胞，核轮廓不规则；而母细胞型的细胞体积则中到大，细胞

2、质丰富，可见一个或多个核，染色体分散。典型典型母细胞型母细胞型分子生物学及遗传学分子生物学及遗传学MCL具有标志性的染色体转位 t(11:14)(q13;32)，导致cyclin D1过度表达。转录因子SOX11过表达是其诊断因子。此外，高Ki-67增殖指数或p53突变和p16删失也与MCL的侵袭性亚型有着高度关联。诊断断必查项目必查项目病史，包括病史，包括B症状症状体能状态体能状态体格检查：体格检查：注意淋巴结区，尤其是韦氏环；以及肝、脾是否肿胀；肿瘤组织块检查：肿瘤组织块检查：包括至少一份代表性肿瘤组织块活检，如果不具诊断性则重新活检；实验室检查实验室检查：血细胞计数、分型级血小板检查，L

3、DH，考虑利妥昔单抗治疗的患者必查HBV，考虑化疗的育龄女性患者必须验孕；骨髓活检和骨髓活检和/或穿刺或穿刺影像学检查影像学检查：胸、腹、盆腔 CT；MUGA扫描：扫描：处方蒽环类药物必查；免疫表型检测免疫表型检测：免疫组化：CD20、CD21、CD3、CD5、CD10、CD23、bcl-2、bcl-6、Ki-67；或流式细胞仪：/，CD19、CD20、CD5、CD23、CD10；个别检查个别检查内窥镜内窥镜/肠镜检查肠镜检查影像学检查影像学检查颈部CT；PET-CT扫描实验室检查实验室检查尿酸、2-微球蛋白检查分子生物学分析：抗原受体基因重排、CCND1重排；细胞遗传学FISH检查：t(11

4、;14)、t(14;18)、CLL检查。国际指南现状国际指南现状lESMO目前目前ESMO尚未推出针对尚未推出针对MCL的诊疗指南的诊疗指南lNCCN在最新版的在最新版的NCCN指南中，指南中，MCL的治疗分层依然是基于的治疗分层依然是基于Ann Arbor分期系统分期系统E Hoster,et al.Anew prognostic index(MIPI)for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma.Blood.2008;111:558-565套细胞淋巴瘤国际预后指数套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）制定制定MIPI的背景的背景l

5、目目前前现现行行的的Ann Arbor分分期期系系统统最最初初是是为为为为霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤(HL)制制定定，最最后后修修订订时时间间是是1990年年(Cotswolds修修订订)。然然而而HL和和NHL的的疾疾病病发发展展进进程程有有所所不不同同，因因此此Ann Arbor系系统用于统用于NHL时，对不同预后亚组的区分并不精确。时，对不同预后亚组的区分并不精确。lMCL的的概概念念于于1992年年被被提提出出，1994年年在在欧欧美美淋淋巴巴瘤瘤修修订订分分类类(REAL)中中被被正正式式列列为为独独立立类类别别。由由于于MCL的的低低发发病病率率和和高高恶恶性性度度，关关于于它它的的

6、预预后后因因子子报报道道样样本本量量一一般般低低于于130患患者者，且存在一定的争议。且存在一定的争议。l用用于于DLBCL中中的的侵侵袭袭性性NHL的的预预后后指指数数(IPI)以以及及针针对对FL的的预后指数预后指数(FLIPI)用于用于MCL的预后分层结果都不理想。的预后分层结果都不理想。研究简介研究简介l目的：目的：寻找一种对晚期MCL患者适用的预后指数l方法：方法：汇集德国低度恶性淋巴瘤研究组（GLSG）和欧洲MCL网络的最新随机临床研究，对IPI、FLIPI和其他预后因子进行逐一验证，如果皆不适用则开发一种全新的预后工具l研究：研究：GLSG1996、GLSG2000、欧洲MCL试

7、验l患者：患者：入组标准：未经治疗的III、IV期MCL患者（欧洲MCL试验要求年龄65岁）排除标准：严重共患疾病、体能状况不佳、显著器官功能受损纳入分析：1996年5月至2004年10月进入上述临床试验接受治疗的共455名晚期MCL患者结果结果1：IPI的局限性的局限性l4种风险因子中，结外受累位点数不具预后价值种风险因子中，结外受累位点数不具预后价值风险因子风险比（95%CI）P值年龄(60岁 vs 60岁)1.7(1.2 2.3)0.002ECOG体能评分(2-4 vs 0-1)2.8(1.8 4.5)1 vs 1)1.2(0.8 1.6)0.33结果结果1：IPI的局限性的局限性l中低

8、风险组（中低风险组（LIR）和中高风险组（）和中高风险组（LHR）占总患者超过三）占总患者超过三分之二，生存预后却无法很好地区分分之二，生存预后却无法很好地区分1.00.80.60.40.20.0OS率01224364860728496时间(月)低风险，中位OS未达到中低风险，中位OS=61中高风险，中位OS=45高风险中位OS=20P0.0001结果结果2：FLIPI的局限性的局限性l4种风险因子中，血红蛋白和受累淋巴结区数不具预后价值种风险因子中，血红蛋白和受累淋巴结区数不具预后价值风险因子风险因子风险比（风险比（95%CI）P值值年龄（60岁 vs 60岁）1.8(1.3 2.5)0.0

9、01LDH（升高 vs 正常）1.8(1.3 2.5)0.001血红蛋白血红蛋白g/L（1 vs 1）1.1(0.7 1.6)0.80结果结果2：FLIPI的局限性的局限性l低风险组（低风险组（LR）和中等风险组（）和中等风险组（IR）未能区分，而高风险）未能区分，而高风险组的预后结局又相对较好组的预后结局又相对较好1.00.80.60.40.20.0OS率01224364860728496时间(月)低风险，中位OS未达到中低风险，中位OS未达到高风险，中位高风险，中位OS=48P=0.0009结果结果3：新的预后指数：新的预后指数MIPIl多重多重Cox回归分析发现回归分析发现4个独立风险因

10、子个独立风险因子lMIPI指数计算公式：指数计算公式：MIPI指数=(0.03535 x )+0.6978(如果 )+1.367 x log10()+0.9393 x log10()风险因子风险因子风险比（风险比（95%CI）P值值年龄（每增加1岁）1.04(1.02 1.06)0.001ECOG（2-4 vs 0-1）2.01(1.19 3.39)0.009LDH（每升高10倍）3.92(1.48 10.37)0.006白细胞计数（每升高10倍）2.56(1.66 3.95)1LDH/正常上限值正常上限值白细胞计数白细胞计数/10-6L结果结果4：MIPI指数的预后区分效果指数的预后区分效果

11、l低风险组：低风险组：MIPI5.7l中等风险组：中等风险组：5.7MIPI6.21.00.80.60.40.20.0OS率01224364860728496时间(月)低风险，中位OS未达到中低风险，中位OS=51高风险，中位OS=29临床实用性：简化临床实用性：简化MIPI指数指数(sMIPI)l4种独立风险因子的简单评分法种独立风险因子的简单评分法lsMIPI总分总分=四项独立因子评分之和四项独立因子评分之和低风险组：sMIPI3中等风险组：36简化简化评分评分年龄年龄（岁）（岁）ECOG评分评分LDH/正常上限值正常上限值白细胞计数白细胞计数x 109/L0500-10.67670015

12、0-590.67-0.996700-9999260-692-41.000-1.4910000-149993701.500015000结果结果6：细胞增殖的预后相关性：细胞增殖的预后相关性l细胞增殖的两个指标：细胞增殖的两个指标：Ki-67阳性细胞百分率每平方毫米有丝分裂细胞数lKi-67阳性率与阳性率与OS预后显著相关预后显著相关Ki-67阳性细胞增加10%：RR=1.29(95%CI:1.16-1.44,P.001)l有丝分裂细胞数有丝分裂细胞数/mm2与与OS预后显著相关预后显著相关有丝分裂细胞数增加10/mm2：RR=1.27(95%CI:1.09-1.48,P=.003)结果结果7：M

13、IPI生物指数（生物指数（MIPIb）lMIPIb=MIPI+0.02142 x 低风险组：低风险组：MIPIb5.7中等风险组：中等风险组：5.7MIPIb6.5Ki-67阳性细胞百分率阳性细胞百分率(%)1.00.80.60.40.20.0OS率01224364860728496时间(月)低风险，中位OS未达到中低风险，中位OS=58高风险，中位OS=37MIPI小结小结l1）年龄年龄（每增加1岁）、2）ECOG（2-4 vs 0-1）、3）LDH（每升高10倍）和4）白细胞计数白细胞计数（每升高10倍）是MCL的4个独立预后因子l细胞增殖细胞增殖对MCL的预后也有显著相关性lMIPI能够

14、有效对晚期MCL患者进行预后分层，有助于不同预后的患者获得最佳治疗。MCL的风险分层治疗策略的风险分层治疗策略风险分层的依据风险分层的依据l套细胞淋巴瘤国际预后指数（套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）IPI来自于大样本量的荟萃分析，包括1）年龄、2）体能状况、3）血清LDH以及4）白细胞计数等四个风险因子，在修定版MIPI中还加入了5）Ki67作为第五个独立风险因子。l年龄年龄在同样风险组的患者中，还要考虑对年龄对治疗方案的耐受性和应答程度的影响。l症状症状MCL目前还是无法治愈的疾病，因此对于无症状的MCL患者而言，观察等待是一种可行的治疗选项。一旦出现症状，则根据风险分层选择合适的治疗方

15、案。MCL的分层治疗策略的分层治疗策略确确诊诊患患者者未经治疗未经治疗观察等待观察等待初发无症状是无症状症状MCL的分层治疗策略的分层治疗策略确确诊诊患患者者未经治疗未经治疗年龄年龄65岁R-CHOP观察等待观察等待初发无症状是无症状症状MR有有症状是高龄MR=利妥昔单抗维持治疗MCL的分层治疗策略的分层治疗策略确确诊诊患患者者未经治疗未经治疗年龄年龄65岁R-CHOP观察等待观察等待初发无症状是无症状症状MR有有症状是高龄MR=利妥昔单抗维持治疗正在进行中的正在进行中的III期临床结果：期临床结果：R-CHOP诱导治疗优于诱导治疗优于R-FC（4年年OS率：率：65%vs 50%,P=0.0

16、032）R-CHOP+MR治疗效果最佳治疗效果最佳（4年年OS率为率为87%）Blood.2011;118:Abstract 439MCL的分层治疗策略的分层治疗策略确确诊诊患患者者未经治疗未经治疗年龄年龄65岁R-CHOP观察等待观察等待初发无症状是无否低低MIPI症状症状MR有有症状是高龄年轻是MR=利妥昔单抗维持治疗低危MCL的分层治疗策略的分层治疗策略确确诊诊患患者者未经治疗未经治疗年龄年龄65岁R-CHOP观察等待观察等待Nordic方案方案初发无症状是无否低低MIPI症状症状MR有有症状是高龄年轻是否ASCTMR=利妥昔单抗维持治疗低危高危MCL的分层治疗策略的分层治疗策略确确诊诊

17、患患者者未经治疗未经治疗年龄年龄65岁R-CHOP观察等待观察等待Nordic方案方案初发无症状是无否低低MIPI症状症状MR有有症状是高龄年轻是否ASCTMR=利妥昔单抗维持治疗Nordic方案（北欧淋巴瘤研究组方案）方案（北欧淋巴瘤研究组方案）R-maxiCHOP21与与R-大剂量阿糖胞苷大剂量阿糖胞苷21交替，各交替，各3疗程；对诱导治疗程；对诱导治疗达到完全缓解的患者进行疗达到完全缓解的患者进行自体干细胞移植自体干细胞移植(ASCT)6年年OS率率70%，6年年PFS率率66%，6年年EFS率率56%Blood.2008;112:2687-2693低危高危MCL的分层治疗策略的分层治疗

18、策略确确诊诊患患者者未经治疗未经治疗年龄年龄65岁R-CHOP观察等待观察等待Nordic方案方案初发复发/难治无症状是否无否低低MIPI症状症状MR有有症状是高龄年轻是否ASCT观察等待观察等待症状症状无无症状MR=利妥昔单抗维持治疗低危高危MCL的分层治疗策略的分层治疗策略确确诊诊患患者者未经治疗未经治疗年龄年龄65岁R-CHOP观察等待观察等待Nordic方案方案初发复发/难治无症状是否无否低低MIPI症状症状MR有有症状是高龄年轻是否ASCT观察等待观察等待BVRASCT症状症状无有无症状有症状MR=利妥昔单抗维持治疗；BVR=l利妥昔单抗+苯达莫司汀+硼替佐米低危高危MCL的分层治疗

19、策略的分层治疗策略确确诊诊患患者者未经治疗未经治疗复发/难治否BVRASCT症状症状有有症状MR=利妥昔单抗维持治疗；BVR=l利妥昔单抗+苯达莫司汀+硼替佐米BVR方案的多中心方案的多中心II期临床期临床结果：结果：利妥昔单抗利妥昔单抗+苯达莫司汀苯达莫司汀+硼替佐米硼替佐米（BVR）MCL总体应答率总体应答率71%（R耐药的患者：75%）2年年PFS率率47%（应答患者的2年PFS率为53%）Blood.2011;117(10):2807-2812将要进行的后续将要进行的后续随机临床随机临床研究研究美国研究：美国研究：BVR治疗一线FL和MCL的疗效德国研究：德国研究：在复发/难治MCL中

20、比较BVR vs BR（利妥昔单抗+苯达莫司汀）总览：总览：MCL的分层治疗策略的分层治疗策略确确诊诊患患者者未经治疗未经治疗年龄年龄65岁R-CHOP观察等待观察等待Nordic方案方案初发复发/难治无症状是否无否低低MIPI症状症状MR有有症状是高龄年轻是否ASCT观察等待观察等待症状症状无有无症状有症状BVRASCTMR=利妥昔单抗维持治疗；BVR=l利妥昔单抗+苯达莫司汀+硼替佐米低危高危MCL一线治疗方案汇总一线治疗方案汇总l高强度高强度R-HyperCVAD（CVAD与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替+利妥昔单抗）Nordic方案CALGB方案（利妥昔单抗+甲氨蝶呤+增强CHOP）序贯R-CHOP/R-ICE交替R-CHOP/R-DHAPl较温和较温和BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）R-CHOPR-CVP剂量调整的EPOCH+R高龄患者：改良R-HyperCVAD+利妥昔单抗维持l巩固治疗巩固治疗大剂量治疗+ASCT不考虑大剂量治疗+ASCT的患者：若接受R-CHOP治疗，则考虑R维持8周一次直至进展MCL二线治疗方案汇总二线治疗方案汇总l二线治疗二线治疗苯达莫司汀R硼替佐米R克拉屈滨R来那度胺RFC RR-FCMR-FMR-PCPEPCR其他DLBCL的二线治疗方案l二线巩固二线巩固自体干细胞移植（ASCT）谢谢 谢谢