国内实用妇科与产科杂志微信专栏评论-妊娠静脉血栓栓塞症防治策略及实践.doc

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1、【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之 172 妊娠相关静脉血栓栓塞症防治策略及中国实践本文刊于 中国实用妇科与产科杂志 2017 年 6 月 第 33卷 第 6 期如需转载，请注明出处！作者姓名：顾蔚蓉，李笑天作者单位：复旦大学附属妇产科医院摘要：妊娠期和产褥期是静脉血栓栓塞症（VTE）明确的危险因素。妊娠相关 VTE 主要根据临床症状和体征、加压超声、肺通气/灌注扫描和 CT 肺动脉造影确诊。其防治首选低分子肝素，少数特殊患者使用普通肝素优于低分子肝素，溶栓治疗或放置下腔静脉滤器应严格把握指征。其中 VTE的分娩期处理极具挑战性，需要产科、麻醉科、新生儿科以及血液科多科协作。近年来中国的 V

2、TE 发生率有增高趋势，但缺乏实际的发病率数据以及有关 VTE 防治策略的研究，因此建立适合中国孕产妇的防治策略并采取多学科协作诊治的方式尤为重要。关键词：静脉血栓栓塞症；血栓防治；低分子肝素；妊娠期；产褥期静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE） ，妊娠期和产褥期为两者明确的危险因素。VTE 在妊娠期可表现为孤立的一侧下肢深静脉血栓形成，或者血栓脱落移行至肺动脉引起 PE，后者是孕产妇死亡的主要原因之一。国外报道孕产妇中 VTE 的患病率为1/1600，DVT 的发病率是 PE 的 3 倍，PE 占孕产妇死亡原因的 9%1 。 我国 2006 年有报道孕产妇 DV

3、T 的发病率为 0.052%，PE 的发病率为 0.003%，孕产妇 DVT 的死亡率为 0.002%2 。而近年来，我国妊娠相关 VTE 的发病率有增高趋势，可能的原因包括：与 VTE 相关的危险因素如肥胖、高龄孕妇增加；检查手段如加压超声、CT 肺血管造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA） 、MRI 等的逐渐普及，对 VTE 的识别和诊断也起到了一定作用。虽然目前已有不少妊娠相关 VTE 的临床资料报道，但缺乏有关中国的妊娠相关 VTE 危险因素、防治策略的高级别证据的研究。 因此，本文仅采用极少的国内研究证据，主要引用国外的

4、研究证据，阐述妊娠相关 VTE 的危险因素、预防方法、诊治措施。而建立适合中国孕产妇的 VTE 防治策略是降低我国孕产妇 VTE 发病率并最终预防 PE 导致的死亡的关键。 1 危险因素 妊娠本身即是发生VTE 的一项危险因素，妊娠期和产褥期母体存在静脉血流淤滞、血管内皮损伤和高凝状态的特点，这些均可能造成VTE 风险增加。 妊娠妇女中 VTE 的发病率是非妊娠妇女的 450 倍，产褥期风险最高，发病率为产前的 25倍，尤以产后 6 周内风险最高3 。 VTE 的风险评估可分为既往存在的危险因素、产科危险因素和暂时性或潜在可逆的危险因素 3 大类，不同的危险因素其评分也不同（见表 1） 4-5

5、 。 其中值得注意的是：选择性剖宫产术后 VTE 风险较阴道分娩高 2 倍，而急诊剖宫产术后发生 VTE 的风险比选择性剖宫产者高 2 倍，比阴道分娩高 4 倍6 。 另外，非分娩原因住院治疗（特别是住院时间3 d）也是产前 VTE 发生的危险因素，这一点值得重视。 研究表明，妊娠期间住院患者与门诊患者相比 VTE 风险增加 18 倍，及时出院后风险仍增加，出院后 28 d 内 VTE 风险增加 6 倍。该风险在妊娠晚期和 35岁以上孕妇中更高。住院3 d 者住院期间和出院后 vte 风险增加 4 倍，住院时间3=“ 我国的妊娠相关VTE 危险因素有以下特点：（1）随着生活水平提高，孕妇肥胖现

6、象增加。有报道 20 例 VTE 患者，BMI 为27.52.5，均在超重和肥胖范围。 （2）高龄孕妇增加，尤其是在二胎政策开放后。有报道 45% VTE 患者年龄35岁。 （3）妊娠并发症和合并症增加，75%的 VTE 患者有妊娠合并症或并发症存在。 （4）剖宫产比例高。虽然近年来采取各项措施降低剖宫产率，但既往剖宫产史仍是目前各家医院剖宫产指征中的首位。有报道产褥期的 VTE 中高达81%为剖宫产术后发病，是妊娠相关 VTE 发病的重要危险因素。 （5）此外，孕产妇住院时间长，存在因先兆流产、早产、胎膜早破等卧床保胎的误区，产褥期长期卧床“坐月子”等陋习，也是造成妊娠相关 VTE 发病的因

7、素8-9 。2 预防 妊娠期和产褥期都是发生 VTE 的危险因素，因此所有妊娠期和产褥期妇女都应重视血栓预防，包括妊娠期保持一定活动量、合理饮食、杜绝单一高脂高糖饮食，避免肥胖；产后充分补充水分防止脱水，及早下床活动促进血液流动等。2.1 药物性血栓预防适应证 对发生 VTE 风险评分较高的患者，推荐药物性血栓预防。产前、产后妇女进行血栓预防的适应证有所不同，产后使用药物抗凝的阈值较低，主要是由于产褥期 VTE 风险更高于妊娠期，且产后抗凝不再需要考虑会引起严重不良反应如胎盘早剥、脊髓血肿和胎儿出血。各国指南均推荐根据产前、产后所存在的血栓形成危险因素级别、数目进行分层管理1，4-5，10-1

8、1 。以 2015 RCOG 指南为例，根据表 1 中所示危险因素的评分决定是否需药物性预防：产前VTE 危险因素总评分4 分，从孕早期即开始血栓预防；产前 VTE 危险因素总评分为 3 分，从 28 周起开始血栓预防；产后 VTE 危险因素评分2 分，血栓预防至少至产后 10 d；产前住院即予以血栓预防；产褥期住院时间3 d 或再次入院予以血栓预防。对于有明确出血风险的患者，应与血液科专家讨论，权衡出血和血栓栓塞的风险。2.2 药物性预防方法 临床用以抗凝预防 VTE 的药物首选低分子肝素（LMWH） ，其半衰期长、生物利用度高、出血风险小。其副反应如肝素所致的血小板减少（HIT） 、骨质疏

9、松发生率也明显低于普通肝素（UFH） 。对于出血风险高或严重肾功能损害的患者，UFH 优于 LMWH。因静脉用 UFH的半衰期短，且其抗凝作用几乎可被鱼精蛋白完全逆转，故当需要快速逆转抗凝作用时（如分娩或围手术期） ，UFH是 LMWH 的合理替代品。对于严重肾功能不全的患者，因LMWH 只通过肾脏代谢，而 UFH 通过肾脏和肝脏代谢，因此后者优于前者。 根据 VTE 的风险程度和对抗凝治疗的期望程度，可采用不同剂量的肝素方案。一般进行血栓预防采用的是预防剂量或中等剂量，前者是指使用低剂量的肝素，如依诺肝素 40 mg 皮下注射，每日 1 次，旨在减少 VTE 风险的同时最大程度地减少出血并发

10、症；后者是指根据妊娠期间体重的增长调整预防剂量抗凝，如依诺肝素剂量从 40 mg 每日 2 次皮下注射，最大可调整至 1 mg/kg 每日 1 次。对于一些 VTE 风险极高的患者，预防剂量或中等剂量不足以预防时，可采用治疗剂量，如依诺肝素 1 mg/kg 皮下注射，每日 2 次。 使用 LMWH 预防 VTE 需要重视其风险管理，对于以下情况，LMWH 应禁用或慎用：出血性疾病（如血友病、von Willebrand 病，获得性凝血病） ；产前或产后活动性出血；大出血风险增加的患者（如前置胎盘） ；血小板减少（75109 30=“ ml/（min1.73=“ m2） ） ；严重肝脏疾病（凝血

11、酶原时间高于正常范围或有血管曲张） ；以及未控制的高血压（收缩压=“200 mmHg 或舒张压 120 mmHg） 4 。2.3 机械性血栓预防 包括梯度加压弹力袜或间歇气压装置，两者均可促进静脉回流，减轻血液淤滞和水肿，是非妊娠人群预防 VTE 发生和复发的重要措施。虽然这些预防措施对于妊娠期和产褥期妇女来说都是安全的，但目前尚无充分证据表明妊娠期或产褥期进行机械性血栓预防的有效性。 针对肥胖孕产妇增多的现象，我国已开展较多的妊娠期体重管理的临床研究，以建立适合中国人群的妊娠期体重增长范围，许多医院也开设了营养门诊，指导孕妇合理饮食，避免过度肥胖。此外，在严格把握剖宫产指征同时，临床医生也开

12、始重视对孕产妇进行避免长期卧床、产后及早下床活动的宣教。但是，目前国内尚无有关妊娠相关 VTE 预防的临床研究报道，亦无指南或共识供临床医生使用。针对妊娠相关 VTE 产褥期发病率高的特点，笔者单位自 2014 年起参照加拿大妇产科医师学会（SOGC）指南结合中国孕产妇的特点制定了产后 VTE 高危因素评估表，之后又参照 2015RCOG 指南增加了妊娠期VTE 风险评估表，所有孕产妇均在住院后、产时或产后即刻评估是否存在 VTE 的危险因素，根据不同风险级别使用预防剂量、中等剂量或治疗剂量 LMWH，配合使用弹力袜、指导及早下床活动、缩短平均住院天数。自实施以来，2014 年至 2016 年

13、共分娩 47 210 人次，产褥期 VTE 发病率仅 0.01%。因此，做好预防工作可切实降低妊娠相关 VTE的发病风险。 3 监测和诊断 所有妊娠期和产褥期的妇女均应予以临床监测，以发现是否出现 VTE 的症状和体征。对疑似 VTE 的患者进一步评估时需侧重于迅速而准确地做出诊断，同时在排除抗凝治疗禁忌证后即开始抗凝治疗。3.1 监测是否出现 VTE 的症状、体征 妊娠妇女发生 DVT 和（或）PE 时的临床表现与非妊娠妇女相同，但妊娠时腿部肿胀很常见，呼吸困难、心动过速也是正常妊娠妇女的常见特征。因此，妊娠期 VTE 的临床表现更缺乏特异性，诊断也更为困难。妊娠期下肢 DVT 大多见于左侧

14、，是由右髂动脉压迫左髂静脉使左下肢静脉血流淤滞加重以及妊娠子宫压迫下腔静脉所致。因此，如出现单侧、尤其是左侧下肢肿胀且小腿围与健侧相差2 cm 需怀疑 DVT。尽管 DVT 最常见于近端静脉（如股静脉） ，但妊娠期和产褥期盆腔静脉血栓形成的发病率较非孕人群也显著升高，孤立的髂内静脉血栓形成可伴随臀部、腹股沟、侧腹或腹部疼痛。急性发作的呼吸困难、胸痛可能更支持急性肺栓塞而非妊娠相关症状。3.2 监测 D-二聚体水平 通常对疑似 DVT 的患者进行 D-二聚体水平检测，其阴性结果与非妊娠患者具有相同临床意义，可基本排除 VTE。D-二聚体水平随妊娠进展生理性增高，在分娩时达到高峰。目前缺乏妊娠期和

15、产褥期 D-二聚体水平的正常参考值范围，因此其阳性预测价值有限4-5 。3.3 胸片检查 所有疑似 PE 的患者都应做胸片检查。PE 导致的异常胸片表现包括肺不张、渗出、局部浸润阴影、局部肺缺血或肺水肿，缺乏特异性，典型的 PE 放射征象外周楔形的浸润（Hampton 峰） 、肺血管减少（Westermark 征）很少见。但胸片检查仍存在优势：可能发现其他肺部疾病，例如肺炎、气胸或局部萎缩；胸片结果可指导临床医生进一步选择何种影像学检查手段以确诊 PE。妊娠期任何阶段行胸片检查，胎儿所接触的放射剂量（0.013.4 确诊 VTE 的影像学检查 没有确凿的影像学检查结果不能确诊 VTE。加压超声

16、检查（CUS）是用于诊断 DVT 的首选方法。肺通气/灌注扫描（V/Q）和 CTPA 是两种可直接诊断 PE 的影像学检查。增强肺血管造影（DSA）曾经是金标准，但随着CTPA 的出现及 V/Q 扫描对于疑似肺栓塞的妊娠女性诊断准确性的提高，DSA 已很少用于妊娠人群。3.4.1 加压超声检查 近端静脉加压超声对于妊娠妇女来说是一项灵敏度、准确性均较高的诊断工具，是妊娠期 DVT 诊断的首选方法。加压超声显示近端静脉不能被压陷或静脉内无血流信号为 DVT 的特定征象。如结果阴性但临床高度怀疑，应在第 3 天和第 7 天复查超声。然而，加压超声对于盆腔静脉血栓形成和腓肠静脉血栓形成（妊娠期较少见

17、）的诊断敏感性较低。如加压超声结果为阴性，行多普勒超声检查显示髂静脉血流信号减弱可帮助诊断盆腔静脉 DVT；使用连续性加压超声检测腓肠静脉 DVT 的作用也已得到了充分验证。对于超声无法确诊的疑似孤立的髂静脉 DVT 的孕妇，推荐行磁共振静脉血管成像（magnetic resonance venography） 。 孕妇怀疑 PE 者同时有 DVT 的症状和体征，应行双侧下肢加压超声检查。确定 DVT 诊断可间接证实 PE 诊断，两种情况的抗凝治疗是相同的，无需进一步检查，从而减少了母儿的放射线接触。如果加压超声检查结果阴性，仍然怀疑有 PE，应进一步行其他影像学检查。3.4.2 V/Q 扫描

18、 对胸片正常的患者，V/Q 扫描仍是诊断妊娠期肺栓塞的首选。典型征象为与通气显像不匹配的肺段分布灌注缺损。妊娠期的 V/Q 扫描结果被分为不同的风险类别：正常/极低可能、低度可能、中度可能和高度可能。一般而言，只有当扫描结果为正常/极低可能或高度可能时才可排除或确认诊断。当 V/Q 扫描正常但临床仍怀疑PE 时，应重复或更换检查。3.4.3 CTPA 当胸片异常且临床怀疑 PE，CTPA 优于肺通气灌注扫描，因此时行V/Q 扫描结果易获得中度可能结果而无法排除或确诊PE。CTPA 显示肺动脉的任何分支有充盈缺损可诊断肺栓塞。 CTPA 较 V/Q 有以下优点：CTPA 更易获得；可识别其他疾病

19、包括肺炎、肺水肿和罕见的主动脉夹层；胎儿射线暴露量与 V/Q 相似或更低，但这两种技术的射线剂量远低于造成胎儿畸形、胎儿死亡和 FGR 的阈值。与CTPA 相比，V/Q 扫描可能轻度增加儿童期癌症的风险，而母体乳腺癌风险较 CTPA 低，但这两种情况的绝对风险非常低。 对于妊娠相关 VTE 的诊断，目前国内多根据临床症状和体征、彩色多普勒超声诊断 DVT；PE 诊断大多数由 CTPA 检查确诊，但也有因在基层医院 CTPA 未普及或家属恐惧放射线暴露拒绝行该检查而仅做临床诊断，少有 V/Q 检查用于诊断 PE 的报道。国内文献中髂血管血栓形成仅见个案报道，其实际的妊娠期患病率未知。髂血管血栓形

20、成诊断率低可能与近端静脉加压超声诊断盆腔静脉血栓形成的敏感性较差、磁共振静脉血管成像远未普及有关。 因此，重视妊娠相关 VTE 的危害性，提高其诊断率，除了提高影像诊断技术以外，临床医生也需正确认识各项放射性检查对胎儿及母体的射线暴露潜在风险，引导患者完善必要的影像学检查。 4 治疗 妊娠相关 VTE的初始治疗取决于临床怀疑程度、是否有抗凝禁忌证、是疑似 PE 还是 DVT 或是二者皆有。4.1 抗凝 抗凝是VTE 的基本治疗措施，可抑制血栓继续蔓延、加速血栓自溶、及时复通血管，从而缓解症状、降低 DVT 的血栓脱落风险，减少 PE 等恶性事件发生。4.1.1 药物 一旦确定需要进行抗凝治疗，

21、初始治疗应采用皮下注射 LMWH、静脉用 UFH 或者皮下注射普通肝素（subcutaneous unfractionated heparin，SCUFH） 。与 VTE 的预防相同，LMWH 为 VTE 治疗的优先选择。4.1.2 给药方案及监测指标 4.1.2.1 低分子肝素 应根据体重给药。初始治疗剂量：达那肝素 200 U/kg，1 次/d；亭扎肝素 175 U/kg，1 次/d；或达那肝素 100 U/kg，每 12 h1 次；或者依诺肝素 1 mg/kg，每 12 h 1 次。是否通过监测抗a 因子活性水平（aa）调整 LMWH 治疗剂量尚存在争议。2015RCOG 以及 2016

22、 血栓与止血学会女性健康工作组（GTH）共识仅推荐妊娠期对于极端体重的孕妇，如50 kg 或=“100 kg，或有其他合并症如肾功能损害、严重血小板减少、虽经抗凝治疗仍有 VTE 复发，可考虑监测aa 峰值水平。一般可在给药后 46h 检测 aa 峰值，逐渐调整剂量至 aa 达到 0.61.0 kU/L。初始治疗后是否需要根据妊娠进展调整剂量尚须进一步研究，鉴于 LMWH 安全性高，推荐在整个妊娠期持续使用基于患者体重的LMWH 治疗剂量。4.1.2.2 普通肝素 静脉用 UFH 的初始剂量推荐应用负荷量（如 80 U/kg） ，继以连续静脉滴注如 18 U/（kgh） ，每 6h 调整静脉给

23、药速度。通过活化部血凝血活酶时间（APTT）对 UFH 进行监测。注射后 6 h 检测 APTT，调整 UFH 的剂量以维持 APTT 为平均对照值或患者基线 APTT 值的 1.52.5 倍。每日 1 次监测 APTT值，一旦位于治疗范围内，改成每 12 周监测 1 次。如果患者计划长期抗凝，或计划门诊抗凝治疗，可将静脉用UFH 转换至皮下注射 UFH 或 LMWH。皮下注射 UFH 的合理初始剂量为每 12 h 17 500 U，随后按 10%30%加量或减量来调整剂量以达到目标 APTT 值。妊娠期肝素诱导血小板减少症（HIT）风险低，不必常规行血小板计数监测。但是，外科患者 HIT 的

24、发生率高于内科患者，尤以使用 UFH时更多见。因此推荐术后接受 UFH 治疗超过 5 d 的产妇在第 414 天每 23 d 监测血小板计数。4.1.3 临产和分娩时抗凝治疗 临产和分娩时的抗凝治疗颇具挑战性，需要产科、麻醉科、新生儿科以及血液科多科协作。一旦分娩发动，应立即停用 LMWH。计划分娩者应在引产或剖宫产前 24 h 停药。大多数产科医生倾向于在妊娠第 3637 周时或有早产风险时将治疗剂量 LMWH 改为 UFH。椎管内麻醉仅在治疗量 LMWH 停用 24 h 或静脉用 UFH 至少停用46 h、皮下用 UFH 至少停用 812 h 后进行。治疗量抗凝治疗的孕妇接受椎管内麻醉应密

25、切监测脊髓血肿的发生。拔管 4h 后可恢复 LMWH 治疗，拔管 1 h 后或分娩 46 h 后如无出血可恢复 UFH 治疗。当足月发生 VTE 时，如因计划引产或剖宫产停止抗凝治疗，则复发血栓形成的风险增加，可置入临时性的下腔静脉滤器（IVCF） 。4.1.4 产后抗凝治疗 阴道分娩后 612 h、剖宫产术后 1224 h 即可恢复抗凝治疗。肝素和华法林均可用于哺乳期。如患者选择产后继续 LMWH 治疗，应维持产前使用的剂量和用法。如患者选择产后换成华法林治疗，应避免在产后 5d 内使用。应同时使用华法林与肝素至少 5 d，期间每日监测国际标准化比值（INR） ，当连续 2 d INR 达到

26、 2.03.0 的目标范围时可停用 LMWH 或 UFH。有产后出血风险的患者应推迟使用华法林。妊娠期相关 VTE 的抗凝治疗应至少持续至产后 6 周，以使整个治疗阶段至少 3 个月。在停止治疗前应评估血栓形成的持续风险。4.2 溶栓治疗 目前还没有溶栓剂如尿激酶、链激酶致畸性的报道，但是母体出血的风险很高。因此，妊娠期溶栓治疗的惟一指征为危及生命的 DVT或严重 PE11 。如患者不适合溶栓治疗或濒死，应与心胸外科专家讨论考虑行紧急血栓清除术。4.3 下腔静脉滤器 除非经抗凝治疗仍有 PE 复发或有抗凝治疗绝对禁忌证存在，妊娠期相关的 VTE 不推荐使用 IVCF。急性期（730 国内妊娠相

27、关 VTE 的治疗均首选 LMWH，不常规行溶栓治疗，有报道 20 例妊娠相关VTE 中仅 1 例大面积 PE 患者采用大剂量尿激酶溶栓治疗 3 d 后，以剖宫产术终止妊娠，术后 48 h 开始给予小剂量尿激酶溶栓治疗，未出现出血并发症及 PE 复发9 。但也有报道 2 例 PE 行溶栓治疗后其中 1 例出现持续呼吸道出血，抢救无效死亡8 。故溶栓治疗需严格掌握指征，仅限于大面积 PE。有关妊娠期使用 IVCF 的安全性和有效性也有报道，对近期发生 PE、抗凝时间30 d 而面临分娩者，在分娩前放置可回收 ivcf，均在产后 12=“ 妊娠相关 VTE 已成为影响围产期母儿生命安全的重要危险因素之一，应引起临床医生的高度重视。探讨适合中国孕产妇的方法、积极有效防治 VTE 尤为迫切和重要。产科医生应担当起责任和挑战，与麻醉科、新生儿科以及血液科等多学科协作联合诊治，切实降低妊娠相关 VTE 的发生率并最终预防 PE 导致的孕产妇死亡。参考文献：略