化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析.wps

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1、化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析主要内容：制剂处方中辅料变更研究总体考虑 制剂处方中辅料变更研究分类 制剂生产工艺变更研究 化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 制剂处方工艺变更不批准原因及分析 总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑 制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类 变更辅料来源、型号及级别 变更辅料用量 变更辅料种类 变更关联 可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行一.制剂处方中辅料变更研究总体考虑 制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响 研

2、究工作应根据以下方面综合进行 变更的具体项目 变更对药品的影响程度 制剂的特性 .一.制剂处方中辅料变更研究总体考虑 研究工作重点关注的方面 辅料的性质 是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料 非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等 释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量 表面活性剂：如吐温-80 等*影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度一.制剂处方中辅料变更研究总体考虑 研究工作重点关注的方面 生产过程 乳剂乳化过程 原料药加入顺序 .一.制剂处方中辅料变更研究总体考虑 研究工作重点方面 制剂特点制剂特点 不同特性制剂，

3、处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响 释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大 一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明一.制剂处方中辅料变更研究总体考虑 研究工作重点方面 药物生物学性质药物生物学性质 治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性 药物药代动力学特点 在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全 药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水

4、平显著波动，需进行全面研究一.制剂处方中辅料变更研究总体考虑 研究工作重点方面 研究用样品研究用样品 变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品 变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前 3 批生产规模样品和变更后 1-3 批样品进行二、制剂处方中辅料变更研究分类 辅料变更分类 类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响 类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响二、制剂处方中辅料变更研究分类 辅料变更分类 类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要

5、进行体内研究 变更辅料来源、型号及级别 变更辅料用量 变更辅料种类二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料来源、型号及级别（类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变 例如：植物源性或合成辅料替代动物源性 辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素 PH200 代替微晶纤维素 PH101 等 （注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料来源、型号及级别（类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作 此类变更一般认为不会对药物质

6、量产生显著影响。如果辅料型号或级别的改变引起药物溶出度或释放行为发生显著变化，可能影响药物在体内的吸收，此时应按照类变更进行研究二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料来源、型号及级别（类变更）此类变更的前提条件此类变更的前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理性性质和指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格 辅料的功能特性一致二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料来源、型号及级别（类变更）此类变更需要的研究验证工作 说明变更的具体情况，对新处方进行相应研究 对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸

7、收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 对连续生产的三批样品进行检验 对至少 1-2 批样品进行 3-6 个月加速及长期稳定性考察，并与原产品稳定性情况进行比较二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）具体变更情况 普通固体制剂 崩解剂：淀粉 6%（w/w）,其他为 2%（w/w）包衣液：组成不变，2%（w/w）润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙 0.5%（w/w），其他 2%（w/w）助流剂：滑石粉 2%（w/w），其他 0.2%（w/w）二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）具体变更情况 普通固体制剂 片剂填充剂：10%（w/w）；对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通

8、透性药物，调整幅度为 5%（w/w）制剂溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量变更 10%（w/w）删除或降低着色剂用量二、制剂处方中辅料变更研究分类 *需要注意的问题：辅料用量变更按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的 100%计算。如片剂：原理论片重，颗粒剂；原每袋理论重量 辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量增加还是减少 辅料变更幅度总和一般在 10%以内二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）具体变更情况 口服释缓/控释制剂，肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方中单

9、剂量理论重量计算：10%（w/w）释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计算：10%（w/w），对于治疗窗窄的药物：5%（w/w）删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种成分二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）例：片芯药物 A 10mg 10mg 微晶纤维素 60mg 65mg（5mg，5%）其他辅料 25mg 25mg 包衣 乙基纤维素：5mg 6mg（1mg，20%）（释药控制性辅料）100mg二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）半固体制剂：包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量 辅助用

10、量变更以及原处方单剂量理论重量计算，一般允许幅度：10%（w/w）稀释剂（如水）用量变更幅度允许超出此范围二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）非无菌液体制剂（包括口服溶液制剂等）删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量 处方中增粘剂变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许幅度：10%（w/w）其他辅料：应不属于可能影响药物吸收的（如聚山梨酯 80、甘露醇、山梨醇等），用量变更幅度参照增粘剂用量变更：一般允许幅度：10%（w/w）注意：注意：混悬型口服液体制剂，需注意辅料变更不引起药物颗粒分布及晶型的改变二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）前提条件：1.变更前后药

11、物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 2.除产品外形外，变更药品质量标准没有改变或更加严格二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）研究验证工作 1.说明变更具体情况。对新处方进行相应研究 2.对变更前后产品进行比较，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 3.队连续生产的三批样品按照现行质量标准进行检验 4.对至少 1-2 批样品进行 3-6 个月加速或长期稳定性考察，并与原产品稳定性情况进行比较二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）研究严重工作重点 变更前后杂质情况对比（个数

12、、含量等）稳定性考察样品批次及时间的考虑 需进行必要的方法学验证 一般不需要进行任意生物等效性实验二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）口服固体制剂体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面 药物溶出行为与体内某些情况下是相关的二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）药物的水溶解性：主要反映药物在生理 PH 条件下的溶解性情况，一般在 371 条件下，PH 值 1-7.5 的水性介质中进行测定，绘制被测药物的 PH-溶解度曲线 可根据药物的离子化特性选择 PH 测定点，例如在药物的pka 为 3-5 时，选择以下 PH 条件下的测定溶解度，

13、PH=pka、pka+1、pka-1、1、7.5。药典收载的缓冲溶剂可用于药物溶解度研究 可根据 PH1-7.5 范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。如单次最大给药剂量的药物可溶解于不多于 250ml 的介质中，则该药物认为是高溶解性的二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）药物的通透性：反应药物透过人体肠壁膜的性能 可采用人体试验方法（如：质量平衡法、绝对生物利用度、小肠灌流法）或其他非人体实验方法（如：动物模型体内或在体灌肠、人或动物肠组织样品进行体外通透性试验、体外表皮单层细胞培养通透性试验等）如果无法判断药物是属于高通透性还是低通透性，建议根据药物的水溶解性，

14、参照以下介绍的原料药属于高溶解性、低通透性或低溶解性、高通透性的情况进行研究判断二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）普通口服固体制剂 原料药属于高溶解性，高渗透性的 1.餐后胃平均保留（排空）T50%是 15-20min 2.当药物在 0.1M 盐酸中 15min 溶出 85%以上时，一般认 为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，除非处方中含显著影响药物吸收的辅料二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）普通口服固体制剂 3.如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察 溶出比较试验 介质：建议首选 900ml，0.1M 盐酸溶液 方

15、法：转蓝法（100r/min）,桨法（50r/min）如果 15min 85%，则不需要在比较其他 PH 条件下或介质中药物溶出情况 如果 15min 85%，则需要按照下述要求比较多种 PH条件下的溶出行为二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）普通口服固体制剂 原料药属于高溶解性、低渗透性的 1.此类药物体内吸收主要限速步骤是药物渗透过程，非药物溶出行为，一般不需要在不同 PH 条件下考察产品变更前后溶出情况 2.溶出比较试验首选标准中溶出度检查条件；如标准中未收载，选择产品申请上市时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法 3.各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天

16、进行二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）普通口服固体制剂 原料药属于高溶解性、低渗透性的 一般每批样品至少用 12 个计量单位（如片剂为 12 片，胶囊 12 粒）进行测定。除 0 时，一般至少选择 3 个时间点，如 5.15.30.45min，或其他事宜的时间间隔取样，直到药物溶出 90%以上或达到溶出平台，计算各时间点溶出百分比，绘制每批样品溶出曲线。除 0 时外，第一个时间点变异系数不得过 20%，第二时间点至最后一个时间点的溶出结果变异系数应小于 10%二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）普通口服固体制剂 原料药属于低溶解性、高渗透性的 此类药物通透

17、性高，药物溶出过程可能成为体内吸收的限速步骤，建议考察不在 PH 条件下变更前后药物溶出情况，可选择水、0.1M 盐酸溶液及 PH4.5-7.5 缓冲液三种介质 胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）普通口服固体制剂 原料药属于低溶解性、高渗透性的 一般不使用含有机溶剂的介质，如有充分依据，介质中可加适量的表面活性物 原料药和处方中辅料属于 PH 非敏感型的，溶出曲线比较可采用 2 种缓冲体系进行 各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）缓释、控释制剂 变更可能对

18、产品质量发生显著影响，需注意对变更前后不同 PH 条件下药物释放情况进行全面考察 质量标准中规定释放度检查方法 另外至少三种不同介质（如水、0.1M 盐酸溶液、PH4.5或 PH6.8 的缓冲液）有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）缓释、控释制剂 一般每批样品至少采用 12 个计量单位进行测定，除 0 时外，建议在开始检查后的 1.2.4 小时（4 小时每间隔 2 小时）取样直到药物释放达到 80%以上或达到平台，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%各批样品测试需采

19、用相同的仪器，尽可能在同一天进行二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）肠溶制剂 变更可能对产品质量产生显著影响，需注意对变更前后人工胃液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察 采用质量标准中规定的释放度检查仪器，依次考察在 0.1M 盐酸溶液（2h）以及 PH4.5-7.5 缓冲药液中药物释放情况 除标准释放度检查规定的转速外，需考虑其他两种转速条件下药物释放情况，如：标准中规定采用转篮法，转速可选择 50、100、150r/min,如标准中规定采用桨法，转速可选择 50、75、100r/min二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料用量（类变更）肠溶制剂 一般每批样品至少采用

20、12 个计量单位进行测定，取样时间除 0 时以及在 0.1N 盐酸中考察 2 小时外，可在 15、30、45、60、120 分钟取样（或其他事宜的时间间隔）直到药物释放达到 80%以上或达到平台，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于 15%各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行二、制剂处方中辅料变更研究分类 相似因子 f2 比较应用条件及注意事项：在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两则所取各时间点必须一致，一般除 0时外，选择 3 点以上，即 n3 普通制剂：除 0 时外，至少还有 3

21、 个，如 5.15.30.45min；缓释/控释制剂：除 0 时外 1.2.4h(4h 外每间隔 2h);肠溶制剂：缓冲液中 15.30.45.60.120min 取样二、制剂处方中辅料变更研究分类 相似因子 f2 比较应用条件及注意事项：f2 计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累计释放度差值 100 时的溶出曲线比较，（如果两者的差值 100，就会得出一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出 90%以上，缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到 80%以上，或达到释放平台二、制剂处方中辅料变更研究分类 相似因子 f2 比较应用条件及注意事项：受试与参比制剂释放曲线上个时间点的平均累计释放度差异，在平

22、台区达到最小 （如果外推到释放 100%，差值将为 0）,在该区域取样点的增加会直接导致 f2 值偏大。因此，受试或参比制剂的药物累积释放度在 85%以上的取样点应不多于一个，否则，将会给判定结果带来误差二、制剂处方中辅料变更研究分类 相似因子 f2 比较应用条件及注意事项：f2 因子比较一般选择每个处方的 12 个剂量单位的测定均值来进行处理。因为不考虑参比和受试试剂每批内样本间差异，所以若参比或受试试剂批内样本间差异较大时，用f2 因子来评价两者溶出曲线的相似性需要谨慎 普通制剂：除 0 时外，第 1 个时间点的变异系数不得过 20%，从第 2 个时间点至最后 1 个时间点溶出结果的变异系

23、数应小于 10%；缓释/控释制剂、肠溶制剂：从第 2个时间点至最后 1 个时间点释放结果的变异系数小于 10%，且各取样时间点变更前后药物释放数据的平均值之差应小于 15%二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料种类（类变更）具体变更情况 增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量不多于 2%（w/w），或 2%（w/v）固体制剂增加水溶性伯母包衣材料或增加制剂外观抛光材料等 前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更前后药品质量标准没有改变或更加严格 研究验证工作 同变更辅料用量二、制剂处方中辅料变更研究分类

24、变更辅料（类变更）具体变更情况 缓释控释制剂中释药控释型辅性用量变化幅度大于 10%，或释药控释性辅料种类发生变化 普通片剂处方中辅料种类、用量发生后重大变化 半固体制剂添加了新的渗透促进剂 制备混悬型半固体制剂原药料的晶型发生改变 注射剂辅料种类、用量发生变更 .*对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面 的研究和验证工作二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料（类变更）研究验证工作主要包括 1.说明处方变更的必要性，详述变更前后的情况，通过详尽的处方研究，证明变更的合理性，涉及生产工艺变更的，需同时对新的生产过程进行研究和验证 2.根据变更的具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项

25、目对变更前后药品进行比较研究，重点证明处方中辅料变更并未引起产品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料（类变更）研究验证工作主要包括 对于口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂，需通过研究证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变 如研究发现变更前后出现新杂质，需注意研究和分析杂志的毒性二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料（类变更）研究验证工作主要包括 3.三批样品符合现行质量标准的检验报告书，如标准其他项目同时变更，需进行有关研究 4.对至少 1-3 批生产规模产品或在 GMP 车间生产的样品进行 3-6 个月加速及长期留样考察，并与原产品

26、稳定性情况进行比较 如变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意防腐效力的考察，稳定性试验一般需要对有效期内产品进行微生物检查，对防腐剂含量进行测定二、制剂处方中辅料变更研究分类 变更辅料（类变更）研究验证工作主要包括 此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究或/及临床性验证。如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供详实的依据 变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定的影响。当影响较显著时，通过体外质量比较研究等可能无法判定变更前后产品的等效性，需考虑进行相关生物学方面研究工作 其他情况下，根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因

27、素，可以考虑比进行生物等效性研究：某些情况下，对于普通口服固体制剂，通过相关试验及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究 对于缓释/控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂，变更通常对药品有显著的影响，一般需要考虑进行生物等效性等研究，某些治疗窗窄的药物一般也需要进行生物等效性研究 一般可考虑免除生物等效性研究的情况 简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但不包括微束、脂质体等“复杂的”注射用水溶液，简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更影不影响药物吸收行为 人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液 不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混

28、悬型口服溶液 活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的 血液透析液或腹膜透析液 维生素类制剂，消化酶类制剂普通口服制剂免除生物等效性研究一般考虑 快速溶出-保证体内溶出不会成为吸收的限速步骤 高溶解性-保证药物的溶解性不会限制药物溶出，进而影响体内药物吸收 高渗透性-保证药物在一定的转运时间内在小肠可以完全吸收 对于高溶解性/高渗透性等药物，药物体内吸收的限速主要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出（15min 85%），其溶出速度同胃排空速率比较要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程 只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，如变更前后溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究 对

29、于低溶解性/高渗透性等药物，药物溶出过程可能是体内吸收的限速步骤。此类药物可能建立明确的体内外相关。如果药物已有明确的体内外相关，可以考虑免除生物等效性研究 对于高溶解性/低渗透性等药物，建立明确的体内外相关关系比较困难，一般不能免除生物等效性研究 缓释、控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂 变更对药品有显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究 只有存在明确的体内外相关的条件下，方以考虑免除生物等效性研究 在变更各项研究工作的基础上，结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品质量、安全性、有效性影响进行综合分析，可免除生物等效性研究的依据进行全面阐述三、制剂生产工艺变更研究 制剂生

30、产工艺变更一般包括 变更制剂生产设备、变更制剂生产工艺、变更制剂生产过程质量控制方法及限度 变更 对产品品质影响较小 类变更 证明变更对产品品质不产生影响 类变更 证明对产品品质不产生负面影响三、制剂生产工艺变更研究 工艺变更可能只涉及上述某一情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。需考虑进行各自相应的研究工作，但总体上应按照技术要求较高的变更类别进行 无菌产品生产工艺更不降低产品的无菌保证水平 制剂生产设备变更通常同时需要对处方进行调整，因此生产工艺变更与辅料变更是密切相连的三、制剂生产工艺变更研究 类变更 变更情况-（1）增加生产过程质量控制方法或严格控制限度 前提条件：药品生产工艺没有

31、改变 除药品外形外，变更后药品质量没有改变或更加严格 研究验证工作 1.说明变更的原因及具体变更情况（生产设备、生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况 2.对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于对制剂外观三、制剂生产工艺变更研究 类变更 具体变更情况-（2）片剂、胶囊、栓剂及阴道栓印记变更 增加、删除或修改印字、标记等 前提条件：药物溶出或释放行为没有改变 研究验证工作 1.说明变更的原因及具体变更情况 2.对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于对制 剂外观三、制剂生产工艺变更研究 类变更 具体变更情况-（3）普通及肠溶片剂、胶囊、栓剂及阴道栓的形状

32、、尺寸变更 前提条件 除药品外形外，变更后药品质量没有改变或更加严格 药物溶出或释放行为没有改变 注意：由于缓控释制剂形状或尺寸变化可能会对药物释放行为产生影响，不属于变更范围三、制剂生产工艺变更研究 类变更 研究验证工作 1.说明变更的原因及具体变更情况（生产设备、生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况 2.对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于对制剂外观 3.对至少一批样品前后药物溶出/释放行为进行比较 4.必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察三、制剂生产工艺变更研究 类变更 变更生产设备 具体变更情况 无菌制剂生产中采用相同设备及

33、生产原理的设备代替另一种设备 非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备代替另一种设备 改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更三、制剂生产工艺变更研究 类变更 变更生产设备 前提条件 药品生产工艺没有根本性改变 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 涉及无菌产品时，变更生产设备不应影响产品的无菌性能三、制剂生产工艺变更研究 类变更 变更生产设备 研究验证工作 1.说明变更的原因及具体变更情况 2.对变更后生产工艺和设备进行验证研究，对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究 3.对变更前

34、后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 4.对连续生产的三批样品进行检验 5.对至少 1-3 批样品进行 3-6 个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较三、制剂生产工艺变更研究 类变更 变更制剂生产过程 具体变更情况 口服固体制剂：物料混合过程的混合时间及混合速度等变更 半固体制剂：混合过程中混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程变更：水相与油相混合过程的变更 无菌制剂：（1）对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消生产中间过程的过滤环节，只采用最终灭菌处理；（2）变更除菌过滤过程中滤过参数（包括流速、压力、

35、时间、或体积。但滤过材料或孔径不变）等三、制剂生产工艺变更研究 类变更 变更制剂生产过程 前提条件：同生产设备类变更 研究验证工作：同生产设备类变更 此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变，不引起产品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。无菌产品生产过程变更应不降低产品的无菌保证水平缓释或控释片剂、胶囊，栓剂或阴道栓形状或尺寸变更，如圆片形变更为菱形等，但制剂处方不变三、制剂生产工艺变更研究 类变更 缓释或控释片剂、胶囊，栓剂或阴道栓形状或尺寸变更，如圆片形变更为菱形等，但制剂处方不变 前提条件 变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 除药品

36、外形外，变更前后药品质量标准没有改变或更加严格三、制剂生产工艺变更研究 类变更 缓释或控释片剂、胶囊，栓剂或阴道栓形状或尺寸变更，如圆片形变更为菱形等，但制剂处方不变 研究验证工作 1.说明变更的原因及具体变更情况 2.对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 3.对连续三批样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限度制剂外观 三、制剂生产工艺变更研究 类变更 此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著影响，例如：制剂生产过程或生产工艺发生重大变化，如口服固体制剂由湿法制粒改为干法制粒，或相反变更，生产过程干燥方法从烘箱干

37、燥变为流化床干燥或相反变更等 制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的，可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的 三、制剂生产工艺变更研究 类变更 无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌变更为终端灭菌，终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度灭菌法；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等 增加、删除或替代原灭菌步骤 不同操作原理的灭菌设备代替原灭菌设备 变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证范畴的 变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径 使用不同容量的冻干设备替代原有冻干设备，或增加不同容量的

38、冻干设备，但该设备与原冻干设备操作参数不同 .三、制剂生产工艺变更研究 类变更 此类变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生较显著影响，需进行全面的研究和验证工作 1.说明制剂生产工艺变更的原因及详细变更情况。通过进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详细变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况 2.对变更后生产工艺进行验证；对于无菌制剂，注意需对灭菌工艺进行相应验证三、制剂生产工艺变更研究 类变更 3.根据变更情况、剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变

39、如研究发现变更前后工艺出现新杂质，须注意研究和分 析杂质的毒性三、制剂生产工艺变更研究 类变更 4.对连续三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，徐按照本指导原则相关章节进行研究，提供充分的验证依据 5.对至少 1-3 批样品进行 3-6 个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较三、制剂生产工艺变更研究 类变更 6.对于治疗窗窄的药物祸水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均产生较显著影响，一般需要考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验 如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分 析，如无法进行生物等效性研

40、究，需考虑进行临床试验四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项项四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 注射剂剂型的特点：直接与人体组织接触或直接入血，原料药、杂质、无菌方面的安全性风险高；使用率高、不良反应发生率相对较高 对注射剂处方工艺研究及变更研究应高度重视 关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知（国食药监办【2007】504 号）关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监办【2008】7 号）目前注射剂类药品变更研究及申报较多，问题也比较多，不批准率相对较高四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 注

41、射剂处方变更包括 变更辅料的种类 变更辅料的用量 变更辅料的来源、型号或级别 变更原料药的来源四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 注射剂辅料选用应遵循的基本原则：应尽量采用符合注射剂要求的辅料。对于注射剂中仅用依据但尚无符合注射剂用标准的国产或进口辅料，可对非注射途径辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准，提供详细的精制工艺及选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究 在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能减少 应尽可能采用常用的注射剂辅料。对于新开发的辅料，首先用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性风险，应按相关要求同时进行辅料注册，提

42、供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性 辅料用量应在合理用量范围内。一般可结合已有制剂的用量，参考相关文献（如出版物辅料大全、FDA、EMA 等网站的相关信息）等确定四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 举例：聚山梨酯 80（吐温 80）中国药典 2010 年版与 2005 年版相比，增加了过氧化值（10）、环氧乙烷（1ppm）、二氧六环（10ppm）和砷盐（2ppm）但与其他发达国家、地区相比，还有一定得差距：四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 举例：聚山梨酯 80（吐温 80）EP 规定：如果直接用于静脉制剂，应检查热原，方法：剂量按家兔体重每 1kg 注射 5

43、ml（用生理氯化溶液配成 2mg/ml 浓度），应符合规定 高纯度的聚山梨酯 80 应近乎无色，颜色过深可能与所含杂质有关，JP 对颜色控制较为严格，可供参考 EP 收载的标准为可供注射用的标准四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 举例：聚山梨酯 80（吐温 80）注射剂使用的本品，建议在 CP 基础上，参照 EP、BP增加以下项目：增加 2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查，限度为 10ppm 和 0.25%增加含量测定：油酸含量限度为 60.0%以上，对所含的其他脂肪酸予以必要的控制，具体可参考 BP四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 举例：某注射剂，变更灭菌条件，为解决主药

44、不稳定问题，拟加入依地酸二钠需详细分析加入的必要性和引人的风险 发生质量问题的原因：是否为金属离子催化氧化反应？金属离子的来源？如何避免？必须在处方中加入金属离子络合剂？四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 依地酸二钠与钙离子形成络合物，静脉注射剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，需密切关注和严格控制静脉给药制剂处方中依地酸二钠使用及其用量 静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起的血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量、临床适应症和给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时还需要提供相应的资料证明四、化学药品注射剂处方工艺变更

45、研究注意事项 静脉给药制剂，尤其是输液产品中如必须使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钙钠，输液参考用量 0.01%，小水针参考用量 0.01 0.48%依地酸钙钠不会螯合钙离子，不致产生低血钙的情况四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 注射剂原料药的变更 不同生产商生产的同一原料药的生产工艺（合成路线、反应条件等）、生产环境、生产设备、技术人员等不可能完全相同，会对原料药的质量产生不同的影响 应首先选用符合注射用要求的原料药 对于非注射级别原料药，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达注射用的质量要求。除提供相关的证明性文件外，还应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及验证资料，精致

46、前后的质量对比研究资料等。精制的主要目的是降低杂质含量，使其符合注射用要求，精制后的样品应按照化学药品杂质研究的技术指导原则进行规范的杂质研究四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 注射剂辅料的变更可能影响药品的质量或安全，需要进行较为全面的研究工作，证明变更前后产品质量和安全有效性不低于原批准的要求 已上市注射剂药品处方工艺变更具体情形较为复杂，可能同时涉及多个变更，也可能存在由一个变更导致的关联变更，需要研究单位深入分析变更的程度，进行相应的研究工作，全面评估处方工艺变更对药品质量的影响，进而评估队产品安全有效性的影响 注射剂处方工艺变更多属于 III 类变更四、化学药品注射剂处方工艺

47、变更研究注意事项注射剂处方变更需要进行的相关研究工作四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项变更情况研究验证工作 变更辅料种类：增加辅料种类或替换原有辅料删除原有辅料1 7，9 101 6，10 辅料用量变更：增加辅料用量减少辅料用量1 6，8 101 6，10 变更辅料来源、型号或级别1 6，9 11 变更原料药来源2 6，111.说明变更具体情况，阐述处方变更依据，提供新处方的研究过程和确定过程。2.对变更前后产品进行质量对比研究，包括方法的再验证。研究变更后对检测方法的影响，如辅料变更是否会干扰原有检查方法等。重点对杂质、无菌、细菌内毒素/热原、分子量分布等项目的变更情况进行研究。对杂

48、质谱的变化应详细分析，说明杂质种类（包括结构）和数量的变化。3.在方法学验证的基础上，对质量标准的影响进行研究和必要的修订，处方中如增加抗氧剂、抑菌剂、稳定剂、增溶剂等可能影响产品安全性、有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查。酌情订入标准；因辅料的干扰或产生新的杂质，进行方法的修订等。4.对 3 批产品按现行质量标准进行检验。5.对至少 1 3 批样品进行 3 6 个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项6、如产生新的杂质，或原有杂质数量增加，则应考虑对新杂质进行安全性试验验证，或提供相关的文献依据。相关技术要求可参见杂质研究的技术指

49、导原则。7、新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，应按照相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。8 辅料的用量超过常用范围时，因可能存在一定的安全性担忧，应进行相应的毒理研究或提供相关文献资料，证明其用量安全。9.进行特殊安全性试验（包括过敏性、溶血性、局部刺激性等）。10.对疗效和安全性产生重要影响的，应考虑进行临床试验，以评估并确保变更后产品的安全有效。11.详细说明变更前后原料药和辅料的生产工艺过程、质量标准、稳定性等变化情况。对变更前后的原料药和辅料进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需要经过验证，重点考察变更后杂质、纯度以及影响制剂质量的质

50、控指标是否一致。四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 注射剂生产工艺变更分类 变更生产设备 变更药品生产过程 增加生产过程质量控制方法或严格控制限度四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 变更生产设备 简单的设备变更：如运送注射剂辅料的非自动或非机械性设备变更为自动或机械性设备，一般认为这种变更对产品质量影响较小，研究验证工作相对比较简单四、化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项 变更生产设备 复杂的设备变更 1.用不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备 2.在原无菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液的新设备，但生产该设备使用的材料与原生产线设备不一致 3.从原无菌生产线中删除生产设