《心脏电生理学》PPT课件.ppt

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1、心心 脏脏 电电 生生 理理 学学Cardiac Electrophysiology硕硕 士士 研研 究究 生生 专专 题题 讲讲 座座刘刘 少少 金金第一章第一章 心心 脏脏 的的 电电 生生 理理 研研 究究 心脏的生理活动主要涉及三个方面：心脏的生理活动主要涉及三个方面：电活动：起搏、兴奋、传导；电活动：起搏、兴奋、传导；机械活动：即收缩和舒张的泵血活动；机械活动：即收缩和舒张的泵血活动；分泌活动：心脏可分泌多种生物活性物质分泌活动：心脏可分泌多种生物活性物质 心房肽、心房肽、Ang?、前列腺素、洋地、前列腺素、洋地 黄样物质等。黄样物质等。本专题主要讨论心脏的电生理活动，包本专题主要讨

2、论心脏的电生理活动，包括电生理研究方法、心脏的离子电流、离子括电生理研究方法、心脏的离子电流、离子运转，为心电图原理和心律失常发病机理的运转，为心电图原理和心律失常发病机理的探讨打下基础。探讨打下基础。第一节第一节 心脏的电生理研究方法心脏的电生理研究方法 1855年，年，Klliker和和Mler将蛙离体神经将蛙离体神经-肌肉肌肉标本的神经一端放在其心脏表面时，骨骼肌可随心标本的神经一端放在其心脏表面时，骨骼肌可随心脏跳动而收缩。其后，在麻醉开胸犬中，将膈神经脏跳动而收缩。其后，在麻醉开胸犬中，将膈神经放在暴露的心脏表面，膈肌也随心跳而收缩。放在暴露的心脏表面，膈肌也随心跳而收缩。1880年

3、，年，Burdon?Sanderson&Pagel 毛细管电毛细管电位计观察了蛙心室肌动作电位，即把一个电极放在位计观察了蛙心室肌动作电位，即把一个电极放在心室表面，另一电极放在烫伤的心尖部，记录到典心室表面，另一电极放在烫伤的心尖部，记录到典型的心室肌动作电位。型的心室肌动作电位。1903年，荷兰年，荷兰Leiden大学生理学教授大学生理学教授 Willem?Einthoven用灵敏的弦线电流计记录完整心脏的电活用灵敏的弦线电流计记录完整心脏的电活动，以观察心脏的兴奋功能，称为心电图动，以观察心脏的兴奋功能，称为心电图（心电图，（心电图，ECG）。但直到）。但直到1910年才用年才用于临床。

4、由于于临床。由于Einthoven在心电研究的卓越贡献，于在心电研究的卓越贡献，于1924年荣获诺贝尔生理学奖。年荣获诺贝尔生理学奖。1936年，年，Goldenberg&Rothberger 利用弦线利用弦线电流计记录到狗浦氏纤维动作电位。电流计记录到狗浦氏纤维动作电位。这些观察应算是心脏电生理研究最早的实验。这些观察应算是心脏电生理研究最早的实验。心心 脏脏 病病 的的 科科 学学 进进 入入 了了 新新 的的 篇篇 章章，它它 不不 是是 靠靠 一一 个个 人人 的的 工工 作作 ,而而 是是 许许 多多 天天才才 的的 科科 学学 家家 ，超，超 越越 了了 任任 何何 政政 治治 藩

5、藩 篱篱，潜潜 心心 钻钻 研研 而而 成成 。他。他 们们 在在 世世 界界 各各 地地，为为了了 科科 学学 的的 进进 步步，为为 了了 达达 到到 造造 福福 于于 深深 受受疾疾 病病 折折 磨磨 的的 人人 类类 的的 目目 标标 ，贡，贡 献献 了了 全全 部部的的 精精 力力。Willem Einthoven （摘自（摘自1924年年 Einthoven 诺贝尔获奖演讲稿）诺贝尔获奖演讲稿）纵观近百年来的心脏电生理研究，可分为整体纵观近百年来的心脏电生理研究，可分为整体体表电极对心脏电活动的观察体表电极对心脏电活动的观察ECG；或从特殊部；或从特殊部位置入电极记录位置入电极记录

6、希氏束电图、窦房结电图；后来，希氏束电图、窦房结电图；后来，在原位心脏、离体心脏、或单个心肌细胞的膜内外在原位心脏、离体心脏、或单个心肌细胞的膜内外进行观察，其电位变化是细胞膜两侧称为跨膜电位进行观察，其电位变化是细胞膜两侧称为跨膜电位（transmenbrane潜在的，潜在的，TMP），总称为心脏），总称为心脏细胞电生理学（心脏的细胞的电生理学）。细胞电生理学（心脏的细胞的电生理学）。一、细胞内微电极技术一、细胞内微电极技术 心肌细胞跨膜电位的研究比神经纤维更为困心肌细胞跨膜电位的研究比神经纤维更为困 难，如枪乌贼巨大神经轴突的直径可达难，如枪乌贼巨大神经轴突的直径可达1000 m，而心肌细

7、胞则远比这小，牛浦肯野纤维的直径约而心肌细胞则远比这小，牛浦肯野纤维的直径约 70m，人和犬心室肌纤维的直径约，人和犬心室肌纤维的直径约15 m，房，房 室交界结区细胞仅为室交界结区细胞仅为3 m。研究心肌细胞电生理需要解决的一个重要问题研究心肌细胞电生理需要解决的一个重要问题是微电极。金属可以通过加温拉制成微电极，但其是微电极。金属可以通过加温拉制成微电极，但其弱点是，尖端越细，硬度越低，难以穿透细胞膜。弱点是，尖端越细，硬度越低，难以穿透细胞膜。1949年，凌宁和年，凌宁和Gerard在芝加哥大学创造出尖在芝加哥大学创造出尖端直径小于端直径小于0.5 m的玻璃微电极，其内充灌导电溶的玻璃微

8、电极，其内充灌导电溶液（液（KCl），通过金属丝与复合跟随器相连，引导），通过金属丝与复合跟随器相连，引导的电位经放大后输入示波器显示，称为细胞内微电的电位经放大后输入示波器显示，称为细胞内微电极技术（极技术（intracellular microelectrode技术），技术），也称标准微电极技术。也称标准微电极技术。220V0.5mKCl溶液溶液 复复 合合跟随器跟随器 玻玻 璃璃 微微 电电 极极 的的 拉拉 制制 与与 使使 用用放放 大大 器器 英国剑桥大学的英国剑桥大学的Hodgkin和贺胥黎一和贺胥黎一直从事电生理研究，当他们得知凌宁的工直从事电生理研究，当他们得知凌宁的工作后，

9、非常感兴趣，作后，非常感兴趣，Hodgkin亲自到芝加亲自到芝加哥大学访问凌宁，并将玻璃微电极拉制技哥大学访问凌宁，并将玻璃微电极拉制技术带回英国。利用微电极和电压钳制技术，术带回英国。利用微电极和电压钳制技术，在枪乌贼巨大神经轴突上开创了细胞膜离在枪乌贼巨大神经轴突上开创了细胞膜离子电流的研究工作，并获诺贝尔生理学奖。子电流的研究工作，并获诺贝尔生理学奖。1949年，年，Weidmann（瑞士）和（瑞士）和 Coraboeuf（法国）在（法国）在Hodgkin实验室用玻璃微电极研实验室用玻璃微电极研究了各种细胞的生物电，最后，他们记录了究了各种细胞的生物电，最后，他们记录了狗浦肯野纤维的跨膜

10、电位，包括静息电位狗浦肯野纤维的跨膜电位，包括静息电位（静止的潜在的）和动作电位（动作（静止的潜在的）和动作电位（动作潜在的）。潜在的）。1950年，凌宁的学生年，凌宁的学生Woodbury等在原等在原位蛙心记录到心室肌细胞跨膜电活动，但位蛙心记录到心室肌细胞跨膜电活动，但稳定性较差。离体心肌则不同，不但稳定稳定性较差。离体心肌则不同，不但稳定性好，而且易于控制环境，可在灌流液中性好，而且易于控制环境，可在灌流液中加入各种药物或试剂，以便分析和研究。加入各种药物或试剂，以便分析和研究。1950年，年，Hoffman 在美国纽约州立大学在美国纽约州立大学建立了心脏电生理实验室，建立了心脏电生理实

11、验室，Fuortes 从剑桥从剑桥大学带来了大学带来了Hodgkin实验室的经验，实验室的经验，Cranefleld也加入到这个实验室。从此，也加入到这个实验室。从此，Hoffman 实验室就成为美国心肌电生理学的实验室就成为美国心肌电生理学的研究中心，大部分美国知名心肌电生理学家研究中心，大部分美国知名心肌电生理学家出自出自Hoffman实验室，其弟子也遍布各地。实验室，其弟子也遍布各地。在德国（原联邦德国），在德国（原联邦德国），Trautwein创立创立了自己的心肌电生理实验室，后来发展成为了自己的心肌电生理实验室，后来发展成为欧洲最有影响的研究室。欧洲最有影响的研究室。在日本，入泽（在

12、日本，入泽（Irisawa）是日本心肌电）是日本心肌电生理学的奠基人。生理学的奠基人。Woodbury于于50年代作为原年代作为原子能委员会的成员到日本工作，将心肌电生子能委员会的成员到日本工作，将心肌电生理学技术传授给入泽。后来的日本心肌电生理学技术传授给入泽。后来的日本心肌电生理学家大多是入泽的门徒。理学家大多是入泽的门徒。总之，总之，20世纪世纪50年代是心肌电生理学研年代是心肌电生理学研究的开展与推广时期，其方法就是标准微电究的开展与推广时期，其方法就是标准微电极与细胞内记录。这一时期的代表著作以极与细胞内记录。这一时期的代表著作以Hoffman和和Cranefield所著所著心的电生

13、理学（心的电生理学（1960）最具有影响。最具有影响。二、电压钳制技术二、电压钳制技术 电压钳（电压夹子）技术电压钳（电压夹子）技术：离子作跨膜移动时形成了跨膜离子电流（离子作跨膜移动时形成了跨膜离子电流（I），），而膜对离子的同透性大小就是膜电阻（而膜对离子的同透性大小就是膜电阻（R）或其倒数）或其倒数电导（电导（G），膜电导即膜的通透性。测定膜在受刺激），膜电导即膜的通透性。测定膜在受刺激时跨膜电流的改变，技术上是容易的，但要保持膜电时跨膜电流的改变，技术上是容易的，但要保持膜电位固定不变则较难。因离子流会使不导电而有电容位固定不变则较难。因离子流会使不导电而有电容特性的脂质膜充电或放电，

14、这必然要使膜电位改变。特性的脂质膜充电或放电，这必然要使膜电位改变。Hodgkin等设计了一种负反馈原理的电子等设计了一种负反馈原理的电子学装置，能在膜电位恒定的情况下测量跨膜离学装置，能在膜电位恒定的情况下测量跨膜离子电流的强度的改变，并计算出膜电导。子电流的强度的改变，并计算出膜电导。电电 压压 钳钳 制制 技技 术术 模模 式式 图图V VFBAFBASGSG神经轴突神经轴突电极电极2 2电极电极1 1跨膜离子电流跨膜离子电流 测量装置测量装置IAIA膜电位监视膜电位监视膜电位固定指令膜电位固定指令负反馈放大器负反馈放大器电压放大器电压放大器 0 1 2 3 4 BAC-65-90（mV

15、）（ms）电电 压压 钳钳 实实 验验 结结 果果 示示 意意 图图NaCl氯化胆碱氯化胆碱A-B 由由Hodgkin和贺胥黎建立的电压钳制技术在枪乌和贺胥黎建立的电压钳制技术在枪乌贼巨大神经轴突上获得了成功，将此技术应用在心肌贼巨大神经轴突上获得了成功，将此技术应用在心肌上也应是必然趋势。然而，由于技术难度大，在相当上也应是必然趋势。然而，由于技术难度大，在相当长的一段时期难以解决。长的一段时期难以解决。Trautwein与甲板（德国与甲板（德国 1964）用双电极电压钳制技术在狗浦肯野纤维上记录）用双电极电压钳制技术在狗浦肯野纤维上记录出离子电流。在欧洲，心肌离子电流工作在四个实验出离子电

16、流。在欧洲，心肌离子电流工作在四个实验室相继迅速发展（德国的室相继迅速发展（德国的Trautwein；英国的高尚的；英国的高尚的；比利时的比利时的Isenberg；法国的；法国的Coraboeuf）。）。从从6080年代，心肌离子电流的研究工作可说年代，心肌离子电流的研究工作可说是在欧洲进行的。在此期间，发现并阐明了心肌细是在欧洲进行的。在此期间，发现并阐明了心肌细胞各主要离子电流的基本特性，如：胞各主要离子电流的基本特性，如：INa、ISi、Ik1、Ik、ITo、ITi、INa-Ca、Ipump等，为心肌细胞电等，为心肌细胞电生理学构建了离子水平的基本框架。值得提出的是生理学构建了离子水平的

17、基本框架。值得提出的是Isi的发现，这是神经纤维上没有的，也是以前不为的发现，这是神经纤维上没有的，也是以前不为人所知的电流，它的发现，带动了钙离子流及其阻人所知的电流，它的发现，带动了钙离子流及其阻断剂研究的热潮。断剂研究的热潮。1975年年M.Callister，高尚的和，高尚的和 Tsien以牛的浦以牛的浦肯野纤维为标本，研究了离子电流，并根据已有肯野纤维为标本，研究了离子电流，并根据已有的电压钳研究结果加以镶嵌总结，提出了的电压钳研究结果加以镶嵌总结，提出了MNT模模型。型。1984年，高尚的根据电压钳制术的进展，将单年，高尚的根据电压钳制术的进展，将单个细胞和小片膜钳制术的初步研究结

18、果加以总结，个细胞和小片膜钳制术的初步研究结果加以总结，于于1984年在安年在安Rer Physio.发表了重要评论，并发表了重要评论，并对以前的研究结果加以更正。对以前的研究结果加以更正。三、单个细胞技术三、单个细胞技术 1980年，年，Powell 应用心脏的单个细胞进行了研应用心脏的单个细胞进行了研究，称单个细胞技术（单一的单元技术）。将究，称单个细胞技术（单一的单元技术）。将游离的单个心肌细胞，用细胞内微电极技术观察其游离的单个心肌细胞，用细胞内微电极技术观察其电位变化，也可进行单个细胞电压钳制术或小片膜电位变化，也可进行单个细胞电压钳制术或小片膜钳制术观察离子电流。钳制术观察离子电流

19、。单细胞的获得：大细胞用切割法，小细胞用酶单细胞的获得：大细胞用切割法，小细胞用酶分离法（胶原酶、胰蛋白酶）。分离法（胶原酶、胰蛋白酶）。单个细胞与多个细胞组织相比，可避免临单个细胞与多个细胞组织相比，可避免临近细胞之间的干扰和细胞间离子浓度变化的影近细胞之间的干扰和细胞间离子浓度变化的影响。此外，对单个细胞的电压钳制，作用快速响。此外，对单个细胞的电压钳制，作用快速而均匀，并可进行细胞内各种试剂或药品的注而均匀，并可进行细胞内各种试剂或药品的注射，以观察其效应。射，以观察其效应。但是，细胞分离后，与原来在多细胞时的但是，细胞分离后，与原来在多细胞时的状态有所不同，其结果应综合分析。状态有所不

20、同，其结果应综合分析。四、细胞膜小片钳制术四、细胞膜小片钳制术 离子电流研究的进一步发展，就提出了如何揭离子电流研究的进一步发展，就提出了如何揭示单个离子通道活动的问题。示单个离子通道活动的问题。1976年，德国生理学年，德国生理学家家 Neher 和和 Sakmann首次报道在单个骨骼肌纤维上首次报道在单个骨骼肌纤维上用他们独创的方法记录到单通道电流，称为膜片钳用他们独创的方法记录到单通道电流，称为膜片钳技术（片夹子技术）。技术（片夹子技术）。1981年，年，Hamill等经过对该技术的改进，在单个心肌细胞应用膜片等经过对该技术的改进，在单个心肌细胞应用膜片钳技术对单个离子通道的离子电流进行

21、了观察。钳技术对单个离子通道的离子电流进行了观察。片夹子技术是将加热、抛光的微吸片夹子技术是将加热、抛光的微吸管电极尖端由负压紧密吸附在小片膜上，可在单细管电极尖端由负压紧密吸附在小片膜上，可在单细胞或从细胞撕下的小片膜上进行。胞或从细胞撕下的小片膜上进行。随着对单个离子通道及其离子电流活动规律的随着对单个离子通道及其离子电流活动规律的深入了解，使跨膜电位的形成机理得到了更为确切深入了解，使跨膜电位的形成机理得到了更为确切的阐明，对心肌细胞电生理的研究跨入历史新阶段的阐明，对心肌细胞电生理的研究跨入历史新阶段产生了重要影响。产生了重要影响。Hamill 等的成就获得了生理学诺等的成就获得了生理

22、学诺贝尔奖，这是在离子通道与离子电流研究中所获得贝尔奖，这是在离子通道与离子电流研究中所获得的第二个诺贝尔奖，可见这方面研究的重要性。的第二个诺贝尔奖，可见这方面研究的重要性。20世纪世纪50年代以来，心肌细胞电生理研究的年代以来，心肌细胞电生理研究的发展，使心脏的兴奋功能得以在电变化和离子活发展，使心脏的兴奋功能得以在电变化和离子活动的理化基础上加以阐明。但对心肌电生理的研动的理化基础上加以阐明。但对心肌电生理的研究，由于技术上存在着较多的困难，目前对心脏究，由于技术上存在着较多的困难，目前对心脏兴奋功能基本原理的了解还不够充分，心律失常兴奋功能基本原理的了解还不够充分，心律失常的形成机制亦

23、远未能清楚地认识，因此，临床上的形成机制亦远未能清楚地认识，因此，临床上抗心律失常药物的应用基本只在经验疗法阶段，抗心律失常药物的应用基本只在经验疗法阶段，与合理疗法尚有较大距离，有待深入研究。与合理疗法尚有较大距离，有待深入研究。第二节第二节 心心 肌肌 的的 离离 子子 电电 流流 一、离子电流的概念一、离子电流的概念带电离子的带电离子的 跨膜活动称为离子电流（离子的跨膜活动称为离子电流（离子的 当前的），一般以毫微安（当前的），一般以毫微安（nA）计算。）计算。Ii 代表代表整个细胞的离子电流，即很多通道所形成的平均整个细胞的离子电流，即很多通道所形成的平均电流，电流，ii 代表单个通道

24、的离子电流。代表单个通道的离子电流。（一）离子电流的形成（一）离子电流的形成 1.离子扩散离子扩散 离子从膜的高浓度一侧向低浓度一侧所形成的离子从膜的高浓度一侧向低浓度一侧所形成的流动，包括内流（流入）和外流（流出物），均可流动，包括内流（流入）和外流（流出物），均可产生离子产生离子 电流。离子电流具有一定的性质、方向、电流。离子电流具有一定的性质、方向、大小和速度，主要取决于膜的离子电导和跨膜电大小和速度，主要取决于膜的离子电导和跨膜电-化化梯度。梯度。离子电导（离子的电导，离子电导（离子的电导，gi）是指膜对）是指膜对离子通透性的大小，即膜电阻的倒数。有钠电导离子通透性的大小，即膜电阻的倒

25、数。有钠电导（gNa）、钾电导（）、钾电导（gK）、钙电导（）、钙电导（gCa）等。）等。离子电导以姆欧（姆欧）为单位，离子电导以姆欧（姆欧）为单位，姆欧是欧姆姆欧是欧姆（欧姆）的反写。（欧姆）的反写。因此因此:离子电流离子电流=离子电导离子电导?（跨膜电位（跨膜电位 离子平衡电位）离子平衡电位）2.离子通道离子通道 （1）离子通道的组成）离子通道的组成 离子通道离子通道(离子的通道离子的通道)是镶嵌在细胞膜上的特殊蛋白质，贯穿于整个细胞膜是镶嵌在细胞膜上的特殊蛋白质，贯穿于整个细胞膜的脂质双分子层中。通道具有充水小孔，并有选择性的脂质双分子层中。通道具有充水小孔，并有选择性滤器（选择性适合滤

26、器（选择性适合,SF),以选择可通过的带电的离以选择可通过的带电的离子。通道还受阀门（门）控制，以决定通道的开放子。通道还受阀门（门）控制，以决定通道的开放和闭。阀门是通道内的带电成分，可受跨膜电场势的和闭。阀门是通道内的带电成分，可受跨膜电场势的影响而产生定向移动，形成阀门活动，使通道开放或影响而产生定向移动，形成阀门活动，使通道开放或关闭。关闭。（2）离子通道的类型）离子通道的类型 电位电位-依从性通道（潜在的依从性通道（潜在的-依靠的依靠的 通道通道,PDC）亦称电压亦称电压-依从性通道（电压依从性通道（电压-依靠的依靠的 通道通道,VDC）此通道的阀门活动受跨膜电位的控制，并随此通道的

27、阀门活动受跨膜电位的控制，并随时间而改变，即具有时间时间而改变，即具有时间-依从性和电位依从性和电位-依从性。依从性。受体受体-操纵性通道（受体操纵性通道（受体-操作操作 通道通道,巨鸟）巨鸟）此种离子通道与特殊受体蛋白相联系，当配体此种离子通道与特殊受体蛋白相联系，当配体激动受体时，引起通道内化学阀门激动受体时，引起通道内化学阀门 的构型改变，使的构型改变，使通道激活开放。通道激活开放。渗漏通道（漏洞通道）渗漏通道（漏洞通道）此通道非电位和非时间依从性，无论在静息电此通道非电位和非时间依从性，无论在静息电位还是动作电位，通道均保持开放状态，故总有离位还是动作电位，通道均保持开放状态，故总有离

28、子通过，形成一子通过，形成一 种渗漏电流（漏洞当前的种渗漏电流（漏洞当前的,Li）,亦亦称背景电流（后面的地面当前的称背景电流（后面的地面当前的,Ib）。）。（3）离子通道的状态）离子通道的状态 离子通道根据阀门的活动，可有以下几种离子通道根据阀门的活动，可有以下几种 状态：状态：静息（静止的）、激活（活化）、静息（静止的）、激活（活化）、失活（失活（inactivation）和恢复（恢复）。）和恢复（恢复）。四种状态有规律性的转换关系为：四种状态有规律性的转换关系为：几种状态之间的变化是顺时钟进行，不能跳跃，几种状态之间的变化是顺时钟进行，不能跳跃，亦不能逆向，这主要由通道的特性所决定。亦不

29、能逆向，这主要由通道的特性所决定。静息静息失活失活激活激活 恢复恢复 钠钠 通通 道道 的的 活活 动动 过过 程程 （二）离子电流的类型（二）离子电流的类型 离子电流根据其离子的种类、电荷性质、扩散方离子电流根据其离子的种类、电荷性质、扩散方向、流动速度等特性，将离子电流分为两大类。向、流动速度等特性，将离子电流分为两大类。1.内向离子电流（内向离子电流（inward ionic currents）正离子内流或负离子外流称为内向离子电流，此正离子内流或负离子外流称为内向离子电流，此电流使膜内电位趋向于正，对膜有去极化作用。电流使膜内电位趋向于正，对膜有去极化作用。2.外向离子电流（外向离子电

30、流（outward ionic currents）正离子外流或负离子内流称为外向离子电流，此正离子外流或负离子内流称为外向离子电流，此电流使膜内电位趋向于负，对膜有负极化作用。电流使膜内电位趋向于负，对膜有负极化作用。二、离子电流的种类二、离子电流的种类 （一）钠电流（一）钠电流 钠电流（钠当前的，钠电流（钠当前的，INa）亦称快钠内）亦称快钠内向电流（紧的向内钠当前的）或兴奋性向电流（紧的向内钠当前的）或兴奋性钠电流（有刺激性的钠当前的）。钠电流形钠电流（有刺激性的钠当前的）。钠电流形成快反应动作电位的成快反应动作电位的0期去极化，它为心肌、神经期去极化，它为心肌、神经和骨骼肌所共有，其特性

31、也非常相似。和骨骼肌所共有，其特性也非常相似。1.钠通道的特性钠通道的特性 钠通道（钠通道）在心肌细胞膜和钠通道（钠通道）在心肌细胞膜和T管上都有，但其密度后者只有前者的管上都有，但其密度后者只有前者的1/2。根据。根据膜片钳的研究，心室肌细胞膜上的膜片钳的研究，心室肌细胞膜上的Na+通道为通道为1016个个/m2，远比骨骼肌（，远比骨骼肌（200300）和巨大神经）和巨大神经轴突（轴突（200500）为少。）为少。钠通道的选择性较强，除钠通道的选择性较强，除Na+外，只有外，只有Li+能能通过，通过，Li+的直径和生物学特性与的直径和生物学特性与Na+相近，亦能相近，亦能形成内向电流。钠通道

32、的外侧口可被河豚毒形成内向电流。钠通道的外侧口可被河豚毒（tetrodotoxin，TTX）和贝介毒（）和贝介毒（saxtoxin，STX）选择性和可逆性阻断。）选择性和可逆性阻断。TTX的分子量为的分子量为320，只堵塞外侧口，对通，只堵塞外侧口，对通道内的阀门无影响，故将其注入细胞内不起作用。道内的阀门无影响，故将其注入细胞内不起作用。心肌对心肌对TTX的敏感性比神经和骨骼肌低，如心肌的敏感性比神经和骨骼肌低，如心肌的浓度为的浓度为10-6M，神经和骨骼肌只需，神经和骨骼肌只需10-9M。钠通道的内侧还可被局麻药（可卡因）和某钠通道的内侧还可被局麻药（可卡因）和某些抗心律失常药（利多卡因、

33、奎尼丁、慢心利等）些抗心律失常药（利多卡因、奎尼丁、慢心利等）所阻断，故有细胞内抗心律失常作用。所阻断，故有细胞内抗心律失常作用。2.钠通道的阀门钠通道的阀门 钠通道有开阀和关阀两种门，开阀（钠通道有开阀和关阀两种门，开阀（m）为激）为激活阀，位于通道外侧部；关阀（活阀，位于通道外侧部；关阀（h）为失活阀，位）为失活阀，位于通道内侧部。于通道内侧部。细细 胞胞 膜膜 的的 钠钠 通通 道道 示示 意意 图图细胞膜细胞膜mh选择性滤选择性滤 （1）开阀的活动）开阀的活动 钠通道的阀门活动是电位和钠通道的阀门活动是电位和时间时间-依从性，开阀的活动快速。依从性，开阀的活动快速。稳态激活变数：膜电位

34、保持在一定水平时稳态激活变数：膜电位保持在一定水平时开阀充分激活的数值称为稳态激活变数（稳固的开阀充分激活的数值称为稳态激活变数（稳固的情形活化变量，情形活化变量，m）。激活变数与跨）。激活变数与跨膜电位之间的关系形成稳态激活曲线（不变的膜电位之间的关系形成稳态激活曲线（不变的活化曲线），此曲线呈活化曲线），此曲线呈“S”型。型。研究表明，随着膜去极化，研究表明，随着膜去极化，m 激活的数量激活的数量不断增多。激活变数在不断增多。激活变数在90mV时，时，m为为0，即全，即全部部m关闭。约关闭。约70mV开始激活，开始激活，40mV为为0.5，即即m 50%的激活开放，的激活开放，20mV为为

35、1，即全部激，即全部激活开放。在其后的去极化过程中，活开放。在其后的去极化过程中，m门继续保门继续保持开放，在复极化时迅速失活关闭。持开放，在复极化时迅速失活关闭。钠钠 通通 道道 与与 离离 子子 电电 流流-90-700mh-70-900mhNa+Na+Na+Na+m=0-20-40m=0.5m=1 激活时间常数：激活时间常数：m 的激活速度非常快，的激活速度非常快，其激活时间常数（活化时间常数，其激活时间常数（活化时间常数，m）1ms，激活开始后，激活开始后0.1ms大部分大部分m 开放，开放，约约1ms全部开放。研究表明，大鼠心室肌细胞单个全部开放。研究表明，大鼠心室肌细胞单个Na+通

36、道的激活常数为通道的激活常数为0.8ms。由于快钠通道几乎同。由于快钠通道几乎同时激活开放，故整个细胞时激活开放，故整个细胞Na+通道的激活时间也通道的激活时间也在在0.8ms左右。左右。（2）关阀的活动关阀的活动 关阀（关阀（h）的失活较慢。）的失活较慢。稳态失活变数稳态失活变数:（不变的（不变的inactivation变量，变量，h ），），h门的稳态失活曲线也呈门的稳态失活曲线也呈“S”型，但其变化与型，但其变化与m相反。膜电位在相反。膜电位在90 80mV时时h 为为1，即尚未失活，完全处于开放状态。去极，即尚未失活，完全处于开放状态。去极化到约化到约75mV时开始失活，约在时开始失活

37、，约在-70mV时为时为0.5，即半数失活，约即半数失活，约-50mV时为时为0，即全部，即全部h失活关闭。失活关闭。失活时间常数：失活时间常数：h 的失活时间常数（的失活时间常数（h）约为约为5ms，从失活开始起约经，从失活开始起约经1ms后，只有小部分后，只有小部分h失活关闭。大鼠心室肌膜片钳研究表明，失活关闭。大鼠心室肌膜片钳研究表明，Na+通道通道失活有两种不同时间，失活有两种不同时间，90%的失活时间较短，只需的失活时间较短，只需数毫秒，数毫秒，10%的失活非常缓慢，可达数百毫秒。的失活非常缓慢，可达数百毫秒。3.钠通道的活动过程钠通道的活动过程 钠通道的活动可分为四个过程：钠通道的

38、活动可分为四个过程：（1）静息状态）静息状态 m 关闭，关闭，h 开放，开放，Na+通道处通道处于可被激活的备用状态（可用到的情形）。于可被激活的备用状态（可用到的情形）。（2）激活过程）激活过程 当去极化到阈电位（当去极化到阈电位（-70mV）时，时，m 迅速开放，经迅速开放，经0.1ms大部分开放，至大部分开放，至1ms全部全部开放。开放。h 的失活较慢，约的失活较慢，约-75mV开始关闭，约经开始关闭，约经1ms小小部分关闭，部分关闭，2ms半数关闭，半数关闭，5ms大部分关闭。因大部分关闭。因m 快，快，h 慢，故慢，故Na+通道全开时间约通道全开时间约1ms。Na+依其电依其电-化梯

39、化梯度迅速内流，形成度迅速内流，形成0 期去极化。期去极化。Na+通道的特点是整个细胞的通道几乎同一时通道的特点是整个细胞的通道几乎同一时间全部开放。据测定，每次开放时约有间全部开放。据测定，每次开放时约有10000个个Na+进入细胞内。进入细胞内。（3）失活过程）失活过程 即即h 关闭，关闭，90%的的Na+通道约通道约在在45ms内失活，内失活，10%的失活缓慢，形成晚期的失活缓慢，形成晚期Na+内流，此时的内流，此时的Na+通道对通道对TTX 更敏感更敏感。研究表明，单个心肌细胞的晚期研究表明，单个心肌细胞的晚期Na+内流有三内流有三种成分：种成分：稳态稳态Na+电流（不变的钠当前的）电

40、流（不变的钠当前的）亦称窗亦称窗Na+电流（窗口钠当前的），是由电流（窗口钠当前的），是由一小部分保持开放的一小部分保持开放的Na+通道形成的一种微弱稳态电通道形成的一种微弱稳态电流，其强度为锋电位的流，其强度为锋电位的0.06%，这种，这种Na+电流为电位电流为电位-依从性，而非时间依从性，而非时间-依从性，膜电位在依从性，膜电位在-60-15mV之间之间产生，对产生，对0期去极化无影响，与期去极化无影响，与2期平台的持续和动作期平台的持续和动作电位时程（电位时程（APD）的延长有关。稳态）的延长有关。稳态Na+电流并不出电流并不出现在膜电位现在膜电位?-90mV时，即不影响静息电位，因而也

41、时，即不影响静息电位，因而也不是不是Na+内向背景电流。内向背景电流。缓慢缓慢Na+电流（慢的钠当前的），电流（慢的钠当前的），这是一电位和时间这是一电位和时间-依从性依从性Na+电流，对电流，对TTX 特别敏特别敏感，失活时间常数可达数百毫秒，形成一种微弱而感，失活时间常数可达数百毫秒，形成一种微弱而持久的内向电流。持久的内向电流。Na+内向背景电流（向内背景内向背景电流（向内背景钠当前的，钠当前的，INa.b），这是一种非电位和非时），这是一种非电位和非时间间-依从性的渗漏电流，依从性的渗漏电流，Na+通过无门钠通道内流，通过无门钠通道内流，INa.b与静息电位的形成以及与静息电位的形成以

42、及2期平台的持续有关。期平台的持续有关。-90-700快快Na+内流内流缓慢缓慢Na+内流内流稳态稳态Na+内流内流背景背景Na+内流内流晚晚期期钠钠内内流流心心 肌肌 细细 胞胞 晚晚 期期 Na+内内 流流 示示 意意 图图+30钠钠 通通 道道 的的 阀阀 门门 活活 动动 变变 数数开开 1 0.5关关 0-80-60-40-200+20h m 膜电位（膜电位（mV）1 0.5 00 1 2 3 4 5 6 7 m h时间（时间（ms）AB-100 （4）恢复过程）恢复过程 即指通道解除失活的过程。即指通道解除失活的过程。复极化过程中，复极化过程中，m 大部分迅速关闭，大部分迅速关闭，

43、h 逐渐开放，逐渐开放，但但h 开放慢，至开放慢，至3期期-60mV时少量开放，此时，若部时少量开放，此时，若部分去极化到钠阈电位而激活分去极化到钠阈电位而激活m，则由于，则由于h开放的数开放的数量少，只有少量量少，只有少量Na+内流产生一种低常性内流产生一种低常性AP，称为，称为期前去极化（早熟的去极）期前去极化（早熟的去极）或期前兴奋（早熟的刺激）。或期前兴奋（早熟的刺激）。若若h尚未开放，则完全不能产生尚未开放，则完全不能产生Na+内流，内流，称为有效不应期（称为有效不应期（ERP）。随着复极化的继续，）。随着复极化的继续，h开放的数量不断增多，复极化到静息电位时，开放的数量不断增多，复

44、极化到静息电位时，h全部开放，钠通道的失活完全解除，进入可全部开放，钠通道的失活完全解除，进入可再激活的备用再激活的备用 状态，称为恢复过程。状态，称为恢复过程。+mhm=0h =1s+mhm=1h =1sNa+mhm=1h =0s+静息静息激活激活失活失活恢复恢复钠钠 通通 道道 的的 活活 动动 过过 程程 示示 意意 图图 （二）钙电流（二）钙电流 钙电流（钙当前的，钙电流（钙当前的，ICa）因较钠电流慢，）因较钠电流慢，故称缓慢内向电流（慢的向内当前的，故称缓慢内向电流（慢的向内当前的，Isi），），或称第二内向电流。或称第二内向电流。ICa 是形成慢反应动作电位及其兴奋功能的主是形成

45、慢反应动作电位及其兴奋功能的主要成分，此外，在肌肉收缩、腺体分泌、递质释放、要成分，此外，在肌肉收缩、腺体分泌、递质释放、酶的活性和生化代谢中也发挥重要作用，形成一种酶的活性和生化代谢中也发挥重要作用，形成一种钙信使系统。钙电流的发钙信使系统。钙电流的发 现也是现也是“钙通道阻断剂钙通道阻断剂”的的产生基础，具有重要生理意义。产生基础，具有重要生理意义。1.钙通道的特性钙通道的特性 钙通道亦称慢通道，存在于心肌的细胞膜、钙通道亦称慢通道，存在于心肌的细胞膜、横管膜、肌质网膜上，钙通道的直径比钠通道大，横管膜、肌质网膜上，钙通道的直径比钠通道大，但其密度则较低（约但其密度则较低（约5个个/m2）

46、。）。据测定，大鼠每个心室肌细胞含钙通道约据测定，大鼠每个心室肌细胞含钙通道约200010000个。在膜脂质双层中，钙通道蛋白呈个。在膜脂质双层中，钙通道蛋白呈现一定间隔。现一定间隔。钙通道也是一种双门通道，且有选择性滤器，钙通道也是一种双门通道，且有选择性滤器，但其选择性较钠通道为低，除但其选择性较钠通道为低，除Ca2+外，外，Na+亦少量亦少量通过，产生慢钙内向电流（慢的向内钙通过，产生慢钙内向电流（慢的向内钙当前的，当前的，ICa.s）和慢钠内向电流（慢的向内）和慢钠内向电流（慢的向内soldium当前的，当前的，INa.s）。）。钙通道可被某些阳离子（锰钙通道可被某些阳离子（锰Mn2+

47、、钴、钴carbon dioxide 二氧化碳二氧化碳+、镍镍Ni2+、镧、镧La3+）及钙通道阻断剂（异搏定、硝苯）及钙通道阻断剂（异搏定、硝苯吡啶、吡啶、D-600等）选择性阻断。等）选择性阻断。2.钙通道的种类钙通道的种类 （1）电位）电位-依从性钙通道（依从性钙通道（VDC）或（）或（PDC）T 型：短暂型（短暂的类型，型：短暂型（短暂的类型，Tt），亦称），亦称低阈型钙通道，其激活所需的阈电位负度较大低阈型钙通道，其激活所需的阈电位负度较大（约（约-40mV），失活较快，形成短暂），失活较快，形成短暂Ca2+电流电流（ICa.t），其作用主要触发心肌内的肌质网释放），其作用主要触发心

48、肌内的肌质网释放Ca2+。T 型型Ca2+通道可被上述阳离子所阻断，而通道可被上述阳离子所阻断，而硝苯吡啶则无作用。硝苯吡啶则无作用。L型：持久型（长的型：持久型（长的-永久的类型，永久的类型，Lt），亦），亦称高阈型钙通称高阈型钙通 道，其激活所需的阈电位负度较小道，其激活所需的阈电位负度较小（约为（约为0mV），失活较慢，形成持续钙电流（），失活较慢，形成持续钙电流（ICa.L），其作用主要补充心肌细胞内的），其作用主要补充心肌细胞内的Ca2+浓度。浓度。可被硝苯吡啶所阻断。可被硝苯吡啶所阻断。S 型：缓慢型（慢的类型，型：缓慢型（慢的类型，St），其激活的），其激活的阈电位约为阈电位约为

49、-60mV，较，较T 型的更负，失活非常缓型的更负，失活非常缓慢，失活时间常数在慢，失活时间常数在-30mV时为时为400ms。S型钙通道所形成的慢型钙通道所形成的慢Ca2+内向电流参与平台内向电流参与平台期的形成和心肌收缩，可被异搏定阻断。期的形成和心肌收缩，可被异搏定阻断。（2）非电位、亦非时间）非电位、亦非时间-依从性钙通道依从性钙通道 又称又称渗漏钙通道。此种通道无门控制，故不受电位和时渗漏钙通道。此种通道无门控制，故不受电位和时间的影响，形成一种钙内向背景电流（间的影响，形成一种钙内向背景电流（Ica.b）。因）。因水合钙离子直径较大，安静时电流较小，主要参与水合钙离子直径较大，安静

50、时电流较小，主要参与自律性的形成。自律性的形成。（3）受体）受体-操纵性钙通道（受体操作操纵性钙通道（受体操作通道，巨鸟）通道，巨鸟）心肌特殊受体被选择性激动剂作用后，通过心肌特殊受体被选择性激动剂作用后，通过一系列生化反应，引起通道蛋白磷酸化而发生构一系列生化反应，引起通道蛋白磷酸化而发生构型改变，使巨鸟激活开放，细胞外的型改变，使巨鸟激活开放，细胞外的Ca2+内流而内流而形成钙电流。形成钙电流。在心肌，受体作用和电位变化互相关联，通在心肌，受体作用和电位变化互相关联，通过同一途径产生作用。过同一途径产生作用。儿茶酚胺类物质并非本身引起钙通道开放，儿茶酚胺类物质并非本身引起钙通道开放，而是通