医药行业专题报告：新冠病毒药物及投资机会分析.docx

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1、医药行业专题报告：新冠病毒药物及投资机会分析一、我国及全球新冠流行病学统计新冠病毒的结构和靶标新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID19)是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道传染病，自2019年12月至今仍在全球范围内流行，特别是 SARS-COV-2病毒的高变异能力，为全球抗疫带来诸多不确定性。 SARS-CoV-2是一种包膜病毒，包含一个正链 RNA 基因组和四种结构蛋白：包膜蛋白、膜蛋白、核 衣壳和刺突蛋白。 刺突蛋白包含S1和S2两个功能亚基，两个亚基连接处有多氨基酸切割位点，可被弗林蛋白酶或其他 蛋

2、白酶切割。新冠病毒的主要靶标：中和抗体靶标：SARS-CoV-2病毒S1功能亚基C端结构域的 211 个氨基酸区域（氨基酸 319-529） 作为受体结合域，在病毒进入宿主细胞中起关键作用，是中和抗体的主要靶标之一。小分子药物靶标3CL蛋白酶：3CL蛋白酶（又称主蛋白酶Mpro）是一种半胱氨酸蛋白酶，参与病 毒中pp1a和pp1ab蛋白切割，变为成熟的16个无结构蛋白，这些蛋白参与编码上述四种结构蛋白 亚基因组RNA的产生，在病毒生命周期中发挥重要作用。3CL蛋白酶没有人类同源物，且序列高度 保守，是理想的抗病毒靶标。3CL蛋白酶抑制剂通过与3CL蛋白酶共价结合，使酶无法再正常结合底 物，不可

3、逆的抑制病毒复制。小分子药物靶标RdRp：RNA依赖性RNA聚合酶是冠状病毒复制周期中的关键酶，具有从基因组 模板转录mRNA和作为复制酶复制基因组RNA的双重功能，并且RdRp没有哺乳动物同源物，具有 高度的保守性，是理想的抗病毒靶标。小分子口服抗病毒药属于核苷类似物，可在RdRp的活性中 心取代正常核苷酸，竞争性抑制RdRp活性，起到阻碍病毒复制的作用。小分子药物靶标免疫抑制靶标：主要针对重症新冠患者，重症患者通常会产生细胞因子风暴，发 生严重的炎症反应，导致多脏器受损，是新冠患者死亡的重要原因，因此大量小分子免疫抑制剂， 用于治疗重症新冠患者。尽管Omicron毒性降低，但高传染性所带来

4、的高患者人数依然增加医疗负担ARS-CoV-2自2020年1月起，就从原始毒株不断演化分支出多个变异毒株种类。基于变异毒株传染性、临床致病严重程度和逃逸能力等特征，WHO将变异类型分为 两大类：“值得关注的变异毒株” (Variant of Interest, VOI)和“令人担忧的变异毒株”(Variant of Concern, VOC) 。VOC毒株相比VOI毒株的公共卫生风险更高， 具备较强的传播能力，流行特点呈现向不良方向改变；毒株毒性提升，临床致病性增强；变异毒株导致新冠治疗手段有效率下降是定义为VOC的必要条件。目前VOC 变异株包括Alpha(B.1.1.7，2020年9月出现

5、于英国)、Beta(B.1.351，2020年5月出现于南非)、Gamma(P.1，2020年11月出现于巴西)、Delta(B.1.617.2，2020年10 月出现于印度)和Omicron(B.1.1.529，2021年11月出现于南非)。Nextstrain统计数据显示2022年开始，Omicron突变株成为新增COVID19患者中的主流变异株，而 同时在中国大陆，自奥密克戎2022年1月9日在天津检出后，后续又在河南、辽宁、广东、上海和北京等多地出现，成为新一轮的防控焦点。新型突变株Omicron凭借其更强的传染性已超过Delta成为全球新冠主流毒株，在未经疫苗接种的美国5岁以下儿童的

6、流行病学研究中发现，在7198名感染Delta和 Omicron的儿童间，急症就诊率降低29.4%，住院率下降66.9%，ICU住院率下降67%，需要机械通气的比例下降71%。在不区分是否打疫苗的全人群中，通过对52000名Omicron感染者和17000名Delta感染者进行统计发现，与Delta相比感染Omicron的患者住院率下降50%，ICU 住院率下降75%，死亡风险降低91%。值得注意的事，Omicron患者的住院时间中位数仅为1.5天，而Delta为5天，90%的Omicron患者3天以内即可出院，在这 52000位Omicron患者中，无人使用呼吸机，而在17000位感染Del

7、ta的患者中11位患者使用呼吸机。尽管Omicron的重症死亡率显著低于Delta毒株，但其高传染性所带来的患者数量的增加依然会给卫生体系带来巨大的压力， 我们认为在海外疫情平息之前，以及新冠特效药在真实世界中没有被证明具有显著缓解医疗压力的情况下，我国依然会采取 严格的疫情防控措施，不会贸然敞开国门。全球核心地区疫情概况根据美国约翰斯霍普金斯大学发布的统计数据显示，截至北京时间2022年3月19日，全球新冠肺炎患者累计约4.6亿人，已导致607万人死 亡，死亡率达1.3%，死亡率相比2022年1月公布的1.6%有所下降，主要系毒性更小的Omicron毒株的流行，以及由于大范围的疫苗接种及 感

8、染使得人群对新冠毒株的免疫力提升。 由于受到欧洲和亚洲疫情反弹的影响，截至3月17日，近1周全球新增确诊人数1261万人，较上周增长11%，但其余各地区的每周新增病例 最近都呈下降态势。二、我国及美国新冠肺炎标准疗法中国标准治疗方案中轻中症及疑似患者以中药治疗为主，急需小分子特效药关键发现：1、2021年12月由腾盛博药自主研发的中国首个新冠中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗/罗米司韦单抗获批用于治疗轻型和普通型且伴有进展为 高风险因素的成人和青少年患者（12-17岁，附条件获批），并且体外嵌合病毒实验检测数据表明，奥密克戎变异株易被安巴韦单抗/罗米司韦 单抗联合疗法所中和。2022年2月，辉瑞的

9、新冠治疗口服药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）附条件获批用于治疗成人伴有进展 为重症高风险因素的轻至中度患者。两款药物的获批打破了国内无新冠治疗新药物的局面，并在第九版新冠诊疗方案中取代抗病毒的“老药新用” 方案，成为轻型和普通型患者主要治疗措施。2、目前获批的新冠特效药主要适应症为伴有进展为危重症风险因素的轻中症患者，对于身体素质较好的轻症患者，不推荐使用。新冠小分子特 效药很可能和其他抗流感病毒的药物一样不会成为OTC, 未来对无症状感染者，疑似患者以及低风险的轻症感染者，可能依然采用中成药作为暴 露后预防和治疗的措施。3、中药及中成药治疗是中国新冠肺炎治疗的一个特色所

10、在，国家中医药管理局认为使用中药可以在一定程度上降低死亡率、缓解患者症状，减 少轻症、普通症患者转为重症患者。中国鼓励通过中西医结合治疗，为COVID-19提供新的治疗方案和思路。在疫情发生初期，武汉的轻中症患 者方舱医院的隔离治疗中，中药复方是主要的治疗手段。但我们推测随着目前新冠特效药的上市和普及，中药或中成药的治疗地位可能将面临挑 战，或将逐渐凭借价格优势可及性优势成为新冠小分子特效药的搭档用药。4、重症和危重症患者，缺乏特效药可以使用，核心治疗策略以免疫抑制治疗+中药治疗+呼吸支持为主，而随着Omicron的流行，危重症患者的 比例在减少，这部分市场并不大。5、总体来看，中国获批的新冠

11、新药物仍然相对缺乏，目前仅有2个新冠特效药获批上市。由于各国对新冠肺炎管控政策存在差异，中国始终坚持 “动态清零”的方针，国内将长期面临境外输入压力，新冠疫情始终存在反复，国内仍然需要丰富新冠特效药物以应对新冠肺炎散点式爆发的风 险。美国标准治疗方案中中和抗体及小分子特效药为主角关键发现：1、凭借高效的药物研发速度，美国的新冠肺炎治疗手段更新较快，轻中度患者以新药治疗为主，并且伴随着主流变异株的转变，已经开始实现治疗药物的迭代。 2、对于暴露前预防患者，除采用接种疫苗防治策略外，还有中和抗体作为疫苗的备用方案，用于接种疫苗后预防效力不足和对接种疫苗有禁忌症的患者。3 、 对 于 非 住 院 的

12、 轻 中 症 患 者 ， 美 国 的 治 疗 方 案 主 要 是 中 和 抗 体 + 小 分 子 抗 病 毒 药 物 为 主 ， 随 着 奥 密 克 戎 成 为 主 流 变 异 株 ， 第一代中和抗体礼来 / 君实的 Bamlanivimab/Etesevimab和罗氏的Imdevimab/Casirivimab由于抑制效力不足而退出治疗方案，新冠小分子抗病毒药物辉瑞的Paxlovid、吉利德的瑞德西韦，默克的 Molnupiravir与中和抗体GSK/Vir的Sotrovimab、礼来的Bebtelovimab成为轻中症非住院患者的重要治疗药物 4、住院患者的治疗方案则主要依靠呼吸支持+抗炎

13、和免疫抑制药物地塞米松联合抗病毒小分子瑞德西韦，对于有系统性炎症的患者则主要辅以JAK抑制剂巴瑞替尼和IL-6受体抑制 剂托珠单抗或沙利鲁单抗来应对炎症风暴。三、全球新冠小分子药物研发现状君实VV116简介：VV116是由中科院上海药物研究所等国内多家科研机构共同研发的的一种可口服核苷类抗新冠病毒候选药物。2021年10月，君实生物与上海药物研究所的孵化 企业旺山旺水达成合作，共同承担VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作；靶点：RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp） ；结构：VV116是瑞德西韦的结构衍生物，是一种三异丁酸酯前药的氢溴酸盐形式。通过对瑞德西韦亲本核苷 (GS-441524

14、)的结构进行大量的修饰，以改善水溶性、脂 溶性和口服生物利用度等，最终确定VV116候选药物；作用机制：通过核苷三磷酸形式靶向病毒RdRp发挥作用 ；优势：相比瑞德西韦(主要是肝靶向性)，修饰后的VV116主要是肺靶向性，更适合COVID-19抗病毒治疗；药代动力学显示具有非常强的病毒抑制活性；靶点保守， 对变异毒株保持良好疗效；临床试验：2022年1月中国临床试验启动（NCT05201690）；目前已获得乌兹别克斯坦紧急授权使用。开拓药业-普克鲁胺(GT-0918)来源：普克鲁胺是由开拓药业于2009年自主研发的治疗前列腺癌和乳腺癌的小分子靶向药物。新冠肺炎爆发后，2020年开拓药联合苏州大

15、学医学院在SSRN期刊发表论文，揭示普克鲁胺能有 效降低新冠病毒入侵宿主的两个关键蛋白ACE2和TMPRSS2在正常肺细胞及来自前列腺与肺癌的癌细胞的表达，自此开启普克鲁胺在新冠病毒感染途径进行抑制的路径探索靶点：雄激素受体（AR）；结构：普克鲁胺是基于恩扎卢胺的核心结构、采用基于靶蛋白晶体结构的计算机辅助设计并反复优化得到的新型化合物，其化学结构较恩扎卢胺有了多处改变，从而改善了分子溶解度和药代 动力学性质，可避免药物过度蓄积，进而可能消除恩扎卢胺在临床上显露的中枢神经和其它副作用。作用机制：机制一，通过抑制雄激素受体功能，从转录水平下调宿主细胞关键蛋白ACE2和TMPRSS2的表达水平，阻

16、止新冠病毒入侵宿主细胞，在新冠感染早期阶段发挥抗病毒作用；机制二， 通过调节宿主免疫和炎症相关信号通路，抑制新冠肺炎导致的炎症因子的分泌，阻止细胞因子风暴的发生，有效改善新冠感染中后期的中重度患者的临床症状。优势：能从源头上阻断新冠感染可能性；普克鲁胺针对宿主细胞，并不针对病毒本身，变异毒株的影响较小 ；临床试验：普克鲁胺目前正在开展多项针对新冠肺炎治疗的Phase III临床研究，分别是在巴西开展的轻中度男性患者中的研究(NCT04869228)；美国轻中度门诊患者中的研究 (NCT04870606)；在美国/乌克兰/菲律宾开展的住院患者中的研究(NCT05009732)；在巴西开展的针对住

17、院患者的研究(NCT04728802)；在巴西开展的针对住院患者的研究(NCT05126628)。四、全球新冠小分子原料药市场机会新冠疫情的爆发致使原料药短期供不应求，产能为王新冠疫情爆发后，对相关药物、疫苗及中和抗体等产品产生大量需求。从企业选择供应商角度来看，更偏好具备高效、优质生产工艺并能稳定 供应的CDMO企业，国内企业优势显著，预计未来仍将保持稳健增长。1）2021年全年，药明生物的新冠中和抗体、疫苗及蛋白药物总合同已 超10亿美元，新冠相关未完成订单也高达9亿美元；新冠疫苗方面，已与全球前十大制药公司签订供应合同，提供相关的原液及制剂，疫苗供 应合同总金额已超2.6亿美元。2）新冠

18、小分子药物方面，目前已有凯莱英、博腾股份公布承接新冠小分子相关业务订单，凯莱英2021-2022年 合计获取90亿人民币新冠订单。博腾股份在11月30日公告，过去12个月累计收到相关产品订单合计2.17亿美元。新冠原料药短期供不应求，产能为王：受益于生产外包需求激增及海外产能向国内转移等因素，CDMO企业产能利用率逐年提升。从资本性支 出及在建工程等先行指标可看出，各企业产能扩建计划也在加速进行中。优秀的合成能力和充沛的产能吸引海外巨头原料药/中间体CDMO订 单，提供大额增量收入。默沙东&辉瑞MPP带动上游产业链需求大幅放量辉瑞通过MPP授权95个国家生产Paxlovid 仿制药，覆盖范围超

19、过全球53%的人口，我们认为未来通过MPP授权生产的Paxlovid数量将超过原 研，对上游原料药和中间体的需求将大幅增加。 3月17日，辉瑞MPP确认向35家药企授权，包括5家国产企业；其中，九洲药业授权生产奈玛特韦原料药，华海药业、普洛药业、复星医药可 生产制剂和原料药。MPP撬动巨大上游产业链空间，未授权企业中，中间体最易受益我国原料药及中间体龙头依托合成超低温反应、连续生产等合成优势，是全球最大的Paxlovid中间体供应商之一，将直接受益于MPP获批带来 的上游需求增加。 由于相关原料药受到专利、营销渠道、注册等因素限制，未授权企业很难进入，而中间体可以直接对外销售。SM1和SM2两

20、条主要中间体合成路径较为复杂，对起始物料供应和合成能力要求高，短期内大幅扩产能力较弱，成本和价格均居高不下。五、全球新冠抗原检测标的及市场抗原自测模式有望逐步开始推行，需求空间大3月11日，卫健委发布新冠病毒抗原检测应用方案（试行）及相关解读。方案指出为进一步优化新冠病毒检测策略。 方案规定抗原自测的使用范围包括1）基层医院有发热症状5日内的人员；2）隔离人员；3）有自我检测需求的居民。原则上在有做核酸检 测能力的情况下需进行核酸检测，不然需连续五天完成一次抗原检测。 目前我国多数社区不具备核酸检测能力，尤其是在下沉市场和需要实时检测的海关等。抗原检测可以弥补核酸检测可及性较差的问题，在很大

21、程度上减轻检测压力，为未来逐步打开国门做好准备。单次隔离抗原检测需求大于等于5次，未来抗原检测需求可能超过核酸检测。新冠抗原自测便利易推广，有望在国内大范围推广我们认为，基于以下几点，未来新冠抗原自测有望在国内大范围推广：1）抗原检测适用于潜伏期和急性期，对“早发现、早隔离、早治疗”的防控措施至关重要。2）可及性：抗原检测可及性强，适用于需要快速反应和核酸检测能力弱的区域。相比于核酸检测，抗原检测的速度明显更快，操作上更便捷， 特异性强，适用范围更广，但准确度相较于核酸检测低，主要用于急性感染期人群的排查。3）精确度（灵敏度）：作为核酸检测的补充，精准度需要得到验证。在国外疫情防控措施中，新冠

22、抗原居家自测因为其适用性而被广泛推广， 是对核酸检测的有效补充。 根据Euro surveillance对96款获得CE认证的快速抗原检测试剂盒灵敏度的测试，可以看出不同品牌的检测灵敏度差距大。但其中国产品牌试剂 盒均保持良好数据，包括绿诗源生物、奥德生物、东方生物、万泰生物等国产品牌灵敏度均名列前茅。4）产能：产能是市场放量的重要基石。国产新冠抗原试剂盒头部企业订单饱满，九安、东方、安旭等企业现有产能接近饱和。中期来看，企 业均在扩产，新产能在持续的释放。随着未来政策端的放松，国产龙头通过调配产能和扩产，足以满足国内新增的检测需求。我们建议重点关 注产能体量较大且扩产能力强的企业。5）产品获批节奏。3月12日，国家药监局批准包括诺唯赞、东方生物、华大因源（华大基因）、万孚生物、热景生物、乐普医疗、万泰生物、 明德生物等12款新冠自测抗原试剂。报告节选：