皮内注射皮下注射肌肉注射.pptx

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1、1Main contents第一节 注射给药第二节 皮肤给药第三节黏膜给药的药物吸收1.口腔粘膜给药2.鼻粘膜给药3.肺部给药4.直肠与阴道给药第四节 眼部给药第1页/共114页2第一节 注射给药注射剂除有时注入关节腔内或神经丛产生局部注射剂除有时注入关节腔内或神经丛产生局部作用外，通常多用于发挥全身作用，是重要的作用外，通常多用于发挥全身作用，是重要的临床应用剂型。临床应用剂型。一般注射给药吸收速度快，生物利用度高。一般注射给药吸收速度快，生物利用度高。可避开胃肠道的影响。一些口服不吸收或在胃可避开胃肠道的影响。一些口服不吸收或在胃肠道降解的药物，常以注射方式给药肠道降解的药物，常以注射方式

2、给药一些不能口服的患者，如昏迷或者不能吞咽的一些不能口服的患者，如昏迷或者不能吞咽的患者，也常采用注射给药。患者，也常采用注射给药。第2页/共114页3一、注射给药的途径与药物吸收一、注射给药的途径与药物吸收药物以注射的形式几乎可以对任意器官给药药物以注射的形式几乎可以对任意器官给药,但最常见的注射给药途径有但最常见的注射给药途径有:静脉注射、动静脉注射、动脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、关节腔内注射和脊髓腔注射等关节腔内注射和脊髓腔注射等1.静脉注射静脉注射静脉注射其生物利用度可看作为静脉注射其生物利用度可看作为100%100%，实际上在，实际上在

3、注射结束的同时，血药浓度已达最高注射结束的同时，血药浓度已达最高,但是存在但是存在“肺首过效应肺首过效应”第3页/共114页4是将药物注射到骨骼肌中。肌内注射存在是将药物注射到骨骼肌中。肌内注射存在吸收过程，药物先经注射部位的结缔组织吸收过程，药物先经注射部位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，所以药物的起效比静脉注射稍慢。所以药物的起效比静脉注射稍慢。2.2.肌内注射肌内注射第4页/共114页53.3.皮下与皮内注射皮下与皮内注射 （1 1）皮下注射）皮下注射 将药物注射到疏松的皮下组织将药物注射到疏松的皮下组织中。由于皮下组织血管少，血流速度低

4、，药物中。由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延长药吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间时可采用皮下注射。物作用时间时可采用皮下注射。（2 2）皮内注射）皮内注射 将药物注入真皮下。吸收差，将药物注入真皮下。吸收差，只适用于诊断与过敏试验。只适用于诊断与过敏试验。4.4.动脉内给药动脉内给药 将药物直接注入动脉血管内，将药物直接注入动脉血管内，不存在吸收过程和肺首过效应。可使药物靶向不存在吸收过程和肺首过效应。可使药物靶向特殊组织或器官。较少使用。特殊组织或器官。较少使用。第5页/共114页65.5.腹腔注射腹腔注射 药物经门静脉进入肝脏，药物经

5、门静脉进入肝脏，可能影响药物的生物利用度。可能影响药物的生物利用度。6.6.鞘内注射鞘内注射 将药物直接注射到椎管内，将药物直接注射到椎管内，可克服血脑屏障，使药物向脑内分布。可克服血脑屏障，使药物向脑内分布。由此可知，由此可知，药物以静脉注射于血管中吸收最药物以静脉注射于血管中吸收最快，从肌肉注射部位的吸收次之，而以血管快，从肌肉注射部位的吸收次之，而以血管少的皮下注射部位的吸收最慢。少的皮下注射部位的吸收最慢。第6页/共114页7二、影响药物吸收的因素二、影响药物吸收的因素血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方组成及机体的生理因素影响。血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方

6、组成及机体的生理因素影响。第7页/共114页81.1.生理因素生理因素(1)(1)注射部位的血流状态是主要影响因素注射部位的血流状态是主要影响因素。注射部位血流状态影响药物的吸收速度，注射部位血流状态影响药物的吸收速度，如血流量三角肌如血流量三角肌 大腿外侧肌大腿外侧肌 臀大肌，臀大肌，吸收速度也是三角肌吸收速度也是三角肌 大腿外侧肌大腿外侧肌 臀大肌。臀大肌。淋巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。淋巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。第8页/共114页9(2).(2).注射

7、给药的首过效应注射给药的首过效应在注射部位或其附近，能受非特异性水解酶等影在注射部位或其附近，能受非特异性水解酶等影响而分解的药物，即产生首过效应的药物，即使响而分解的药物，即产生首过效应的药物，即使不通过肝脏，其吸收速度以及吸收以后组织内的不通过肝脏，其吸收速度以及吸收以后组织内的药物分布，亦可受到严重的影响。药物分布，亦可受到严重的影响。如海他西林如海他西林(Hetacillin)(Hetacillin)肌注后肌注后30min30min内，只存内，只存有少量原形药物，大部分变成了氨苄青霉素，其有少量原形药物，大部分变成了氨苄青霉素，其血药浓度高峰比直接注射氨苄青霉素延迟血药浓度高峰比直接注

8、射氨苄青霉素延迟1 12h2h出出现。现。第9页/共114页10二、影响药物吸收的因素二、影响药物吸收的因素 2.2.理化性质影响理化性质影响无论肌注或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循环。注射的药物一旦分布到结缔组织后，无论肌注或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循环。注射的药物一旦分布到结缔组织后，即向循环系统运行。即向循环系统运行。第10页/共114页11采用何种途径吸收，取决于药物理化性质如采用何种途径吸收，取决于药物理化性质如分子量分子量。分子量小的药物既能进入毛细管，也能进入毛细淋分子量小的药物既能进入毛细管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量

9、，药物几乎全巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，药物几乎全部由血管转运。分子量大的药物难以通过毛细血管部由血管转运。分子量大的药物难以通过毛细血管的内皮细胞和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴的内皮细胞和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴吸收。吸收。但对于混悬型注射剂，药物的溶解速度受油水分配但对于混悬型注射剂，药物的溶解速度受油水分配系数和解离度影响。系数和解离度影响。体液中含有蛋白质等大分子，它们可能与药物结合，体液中含有蛋白质等大分子，它们可能与药物结合，使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低。第11页/共114页123.3.剂型因素剂型因素溶液型注射剂溶液型注射

10、剂：有些难溶性药物，加入乙醇、丙：有些难溶性药物，加入乙醇、丙二醇、甘油等非水溶剂。二醇、甘油等非水溶剂。一些药物的一些药物的pHpH常被调节而偏离生理条件常被调节而偏离生理条件渗透压也会影响血管外注射渗透压也会影响血管外注射溶剂影响溶剂影响 油为溶媒、高分子附加剂油为溶媒、高分子附加剂混悬型注射剂混悬型注射剂乳剂型注射剂乳剂型注射剂微粒型注射剂微粒型注射剂第12页/共114页13第二节 皮肤给药的药物吸收特特点点：皮皮肤肤外外用用制制剂剂如如软软膏膏剂剂、硬硬膏膏剂剂等等主主要要用用于于皮皮肤肤表表面面，起起保保护护皮皮肤肤与与局局部部治治疗疗作作用用。经经皮皮吸吸收收作作为为全全身身给给药

11、药途径也有很多研究途径也有很多研究一、皮肤的结构与药物的转运一、皮肤的结构与药物的转运皮皮肤肤是是人人体体最最大大、最最重重要要的的器器官官之之一一。成成人人皮皮肤肤总总面面积积为为1.81.82.0 m2.0 m2 2，占体重的，占体重的14%14%16%16%。皮皮肤肤主主要要由由表表皮皮（epidermisepidermis）、真真皮皮（dermisdermis）和和皮皮下下组组织织（subcutaneous subcutaneous tissuetissue）组组成成，还还有有附附属属器器（毛毛囊囊、汗腺、皮脂腺）。汗腺、皮脂腺）。皮皮 肤肤 表表 面面 有有 一一 层层 脂脂 质质

12、称称 表表 面面 类类 脂脂（skin skin surface surface lipidslipids），主主要要来来源源于于皮皮脂脂腺腺的的分分泌泌和和皮皮肤肤脱脱落落的的表表皮皮细细胞。胞。除此外皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。除此外皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。第13页/共114页14皮肤的基本结构第14页/共114页151 1表皮表皮角角质质层层和和活活性性表表皮皮层层合合称称表表皮皮，角角质质层层与与体体外外环环境境直直接接接接触触，厚厚度度依依身身体体不不同同部部位位而而异异，是药物渗透的主要屏障。是药物渗透的主要屏障。角角质质层层中中的的亲亲脂脂区区

13、几几乎乎全全部部由由饱饱和和脂脂质质组组成成，水和多数化合物难以透过。水和多数化合物难以透过。活活性性表表皮皮处处于于角角质质层层和和真真皮皮之之间间，由由活活细细胞胞组组成成，细细胞胞膜膜具具脂脂质质双双分分子子层层结结构构，细细胞胞内内主主要要是是水水性性蛋蛋白白质质溶溶液液，某某些些情情况况下下，这这种种水性环境可能成为脂溶性药物的渗透屏障水性环境可能成为脂溶性药物的渗透屏障动动脉脉、静静脉脉、淋淋巴巴管管分分支支分分布布于于从从真真皮皮-皮皮下下组织的接合处至表皮与真皮间基底膜之间组织的接合处至表皮与真皮间基底膜之间.第15页/共114页162真皮真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。真皮位

14、于表皮和皮下脂肪组织之间。皮皮肤肤附附属属器器（毛毛囊囊、汗汗腺腺、皮皮脂脂腺腺）存存在在于于其其中。中。真真皮皮之之中中还还存存在在着着丰丰富富的的毛毛细细血血管管网网，透透皮皮贴贴剂的主要吸收部位在真皮。剂的主要吸收部位在真皮。此此外外，真真皮皮内内尚尚含含有有大大量量电电解解质质和和水水分分，并并有有丰富神经末梢。丰富神经末梢。第16页/共114页173 3皮肤附属器皮肤附属器 皮皮肤肤附附属属器器包包括括毛毛囊囊、汗汗腺腺、皮皮脂脂腺腺，为为透透皮皮吸吸收收次次要要途途径径。但但一一些些离离子子型型药药物物和和水水溶溶性性药药物物，难难于于通通过过富富含含类类脂脂的的角角质质层层，皮皮

15、肤肤附属器是该类型药物通过皮肤的主要通道。附属器是该类型药物通过皮肤的主要通道。4 4皮下组织皮下组织皮皮下下组组织织是是一一种种脂脂肪肪组组织织，主主要要成成分分为为六六种种脂脂肪肪酸酸：肉肉豆豆蔻蔻酸酸、油油酸酸、硬硬脂脂酸酸、亚亚麻麻二二烯烯酸酸和和十十六六碳碳烯烯酸酸。皮皮下下组组织织可可作作为为脂脂溶溶性性药药物物的的贮库。贮库。第17页/共114页182.药物在皮肤内的转运药物在皮肤内的转运 药药物物应应用用到到皮皮肤肤上上后后，首首先先从从制制剂剂中中释释放放到到皮皮肤肤表表面面，溶溶解解的的药药物物分分配配进进入入角角质质层层，扩扩散散通通过过角角质质层层到到达达活活性性表表皮

16、皮的的界界面面，再再分分配配进进入入水水性性的的活活性性表表皮皮，继继续续扩扩散散到到达达真真皮皮，被被毛毛细血管吸收进入血液循环。细血管吸收进入血液循环。第18页/共114页192.药物在皮肤内的转运药物在皮肤内的转运 药药物物经经皮皮吸吸收收的的机机制制主主要要是是通通过过皮皮肤肤表表面面的的药药物物浓浓度度与与皮皮肤肤深深层层的的药药物物浓浓度度之之差差为为动力动力,以扩散方式进行转运以扩散方式进行转运药药物物渗渗透透通通过过皮皮肤肤吸吸收收进进入入体体循循环环的的途途径径有两条有两条 第19页/共114页20药物通过皮肤吸收途径 第20页/共114页21表表皮皮途途径径即即透透过过角角

17、质质层层和和表表皮皮进进入入真真皮皮被被毛毛细细血血管管吸收进入体循环，吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径。这是药物经皮吸收的主要途径。在这条途径中，在这条途径中，药物有两种途径扩散通过药物有两种途径扩散通过角质层角质层(1)(1)穿过穿过角质层细胞到角质层细胞到达活性表皮达活性表皮 (2)(2)也可以通过角质层也可以通过角质层细胞间细胞间到达活性表皮。到达活性表皮。由由于于角角质质层层细细胞胞扩扩散散阻阻力力大大 ，所所以以，药药物物分分子子主要由细胞间扩散通过角质层。主要由细胞间扩散通过角质层。第21页/共114页22药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属药物通过皮肤的另一条途径是

18、通过皮肤附属器吸收器吸收 ，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快径快 ，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有积只有 0.1%0.1%左右左右 ，因此，通过皮肤附属器不是药物经皮吸收的因此，通过皮肤附属器不是药物经皮吸收的主要途径。主要途径。第22页/共114页23影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素 1.1.生理因素的影响生理因素的影响不同性别、不同年龄、不同部位的皮肤透皮吸不同性别、不同年龄、不同部位的皮肤透皮吸收性能不同，正常皮肤与病变皮肤亦有较大差收性能不

19、同，正常皮肤与病变皮肤亦有较大差异。异。药物的经皮吸收存在着个体差异药物的经皮吸收存在着个体差异 ，不同个体不同个体相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大。第23页/共114页24人种之间皮肤渗透性的差异可能存在。白人皮肤人种之间皮肤渗透性的差异可能存在。白人皮肤对刺激物的反应较黑人强对刺激物的反应较黑人强 ，在白人和黑人的前臂皮肤上使用组胺在白人和黑人的前臂皮肤上使用组胺 ，白人的，白人的皮肤较快地出现荨麻疹反应皮肤较快地出现荨麻疹反应 ，这可解释为白人，这可解释为白人皮肤渗透性大；皮肤渗透性大；同样，同样，14C 14C 氟轻松在黑人皮肤中的渗透性氟轻松在

20、黑人皮肤中的渗透性小于在白人皮肤中的渗透性。小于在白人皮肤中的渗透性。婴儿没有发达的角质层，皮肤的渗透性比较大。婴儿没有发达的角质层，皮肤的渗透性比较大。第24页/共114页25皮肤水化能改变皮肤渗透性。水化的角质层密度皮肤水化能改变皮肤渗透性。水化的角质层密度降低，渗透性变大。降低，渗透性变大。角质层中角蛋白与水有一定结合角质层中角蛋白与水有一定结合能力能力，角质层吸收水分后使皮角质层吸收水分后使皮肤水化肤水化，引起角质层细胞膨胀引起角质层细胞膨胀，使结构变得疏松使结构变得疏松，皮肤渗皮肤渗透性变大。透性变大。第25页/共114页26此外皮肤表面寄生许多微生物，对药物有此外皮肤表面寄生许多微

21、生物，对药物有降解作用。降解作用。皮肤对药物有代谢作用，药物在酶的作用下发皮肤对药物有代谢作用，药物在酶的作用下发生氧化、水解、结合和还原等。生氧化、水解、结合和还原等。药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积蓄积蓄第26页/共114页27环环境境相相对对湿湿度度亦亦可可能能影影响响角角质质层层含含水水量量。在在非非常常低低的的相相对对湿湿度度下下，皮皮肤肤变变得得干干燥燥、无弹性无弹性 ，当环境相对湿度高时皮肤变软。当环境相对湿度高时皮肤变软。皮肤的屏障作用在皮肤病变时发生破坏皮肤的屏障作用在皮肤病变时发生破坏溃溃疡疡、破破损损或或烧烧伤伤等等创创面面上

22、上的的渗渗透透性性可可能能增加数倍至数十倍增加数倍至数十倍第27页/共114页282.2.剂型因素剂型因素(1)药物理化性质的影响药物理化性质的影响1 1分子量的影响分子量的影响 低低分分子子量量的的小小分分子子药药物物容容易易透透皮皮吸吸收收，即即小小分分子子渗渗透透比比大大分分子子快快，相相对对分分子子质质量量在在600600以以上上时时不不渗渗入入，故故以以皮皮肤肤吸吸收收适适于于分分子子量量小小的的物质。物质。2 2熔点的影响熔点的影响 由由于于药药物物经经皮皮的的给给药药动动力力学学过过程程主主要要是是被被动动扩扩散散过过程程，低低熔熔点点的的药药物物浓浓度度高高，因因此此，低低熔点

23、的药物容易透过皮肤。熔点的药物容易透过皮肤。第28页/共114页293 3药物分子形式的影响药物分子形式的影响分分子子型型的的药药物物较较易易透透皮皮吸吸收收，离离子子型型的的药药物物不易透皮吸收。不易透皮吸收。4 4油油/水分配系数的影响水分配系数的影响用用于于透透皮皮吸吸收收的的药药物物在在水水中中及及在在油油中中的的溶溶解解度度最最好好比比较较接接近近。一一般般来来说说，透透皮皮系系数数开开始始随随油油/水水分分配配系系数数的的增增大大而而增增大大，但但油油/水水分分配系数大到一定程度时，透皮系数反而下降。配系数大到一定程度时，透皮系数反而下降。第29页/共114页305 5药物浓度的影

24、响药物浓度的影响皮肤吸收药物的量，一般受药物在赋形剂中皮肤吸收药物的量，一般受药物在赋形剂中浓度变化的影响，浓度变化的影响，浓度越高，单位体积药物分子密度越大，相浓度越高，单位体积药物分子密度越大，相对渗透压越大，吸收通透越好。对渗透压越大，吸收通透越好。第30页/共114页31(2)给药系统的性质剂型能很大程度上影响药物释放性能，剂型能很大程度上影响药物释放性能，药物从药物从给药系统中越容易释放，越有利于药物吸收。给药系统中越容易释放，越有利于药物吸收。一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快 ,骨骨架型经皮贴片中药物释放较慢。架型经皮贴片中药物释放较慢。利用

25、脂质体作利用脂质体作为经皮给药制剂的载体可能起到某些特殊效果为经皮给药制剂的载体可能起到某些特殊效果各种透皮制剂系统都设计有一定释药速率。各种透皮制剂系统都设计有一定释药速率。第31页/共114页32两种丁丙诺啡透皮给药系统所产生的血药浓度曲线图 贮库为水凝胶介质；贮库为含醇凝胶介质第32页/共114页333.3.吸收促进剂的影响吸收促进剂的影响由由于于大大部部分分药药物物透透皮皮速速率率不不能能满满足足治治疗疗要要求求，因此，因此，许多经皮给药系统使用了吸收促进剂许多经皮给药系统使用了吸收促进剂。吸吸收收促促进进剂剂种种类类繁繁多多，促促吸吸收收能能力力各各有有不不同同，因因此此，处处方方中

26、中选选用用何何种种吸吸收收促促进进剂剂以以及及吸吸收收促促进进剂剂的的量量是是影影响响经经皮皮给给药药系系统统中中药药物物透透皮皮速率的主要因素。速率的主要因素。褪褪黑黑激激素素贴贴片片研研究究过过程程中中发发现现，以以Eudragit Eudragit E100E100为为粘粘附附聚聚合合物物材材料料时时，使使用用不不同同种种类类的的透透皮皮吸吸收收促促进进剂剂的的贴贴片片，其其体体外外释释药药速速率率相相差不大，但对皮肤的渗透性不同。差不大，但对皮肤的渗透性不同。第33页/共114页344.离子导入法离子导入法 离离子子导导入入法法是是通通过过在在皮皮肤肤上上应应用用适适当当的的直直流流电

27、电而而增增加加药药物物分分子子透透过过皮皮肤肤进进入入机机体体的的过过程程。药药物物分分子子在在水水溶溶液液中中其其大大分分子子往往往往呈呈胶胶体体微微粒粒状状态态，或或因因分分子子结结构构中中所所带带基基团团或或电电负负性性不不同同而而带带电电荷荷。在在电电场场作作用用下下，带带电电荷荷的的药药物物微微粒粒就就向向异异性性化化方方向向移移动动。经经皮皮离离子子导导入入就就是是利利用用这这个原理使药物离子或微粒进入体内。个原理使药物离子或微粒进入体内。离离子子导导入入既既可可以以发发挥挥局局部部治治疗疗作作用用，也也可可以以发发挥挥全全身身治治疗疗作作用用。既既可可以以用用于于小小分分子子离离

28、子子型型药药物物，也也可可以以用用于于大大分分子子药药物物，如如胰胰岛岛素素、血血压压加压素等。加压素等。第34页/共114页35特点特点 离子导入途径：离子导入途径：皮肤附属器皮肤附属器(毛囊、汗腺、皮脂毛囊、汗腺、皮脂腺腺)离子导入促进非离子型药物的吸收：离子导入促进非离子型药物的吸收：电场增加了水对皮肤的渗透性，增电场增加了水对皮肤的渗透性，增强了皮肤水化程度强了皮肤水化程度影响因素：药物解离性质、药物浓影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质度、介质pHpH值；电流强度、通电时值；电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极。间、脉冲电流、离子电极。第35页/共114页36离子导入示意图离子导

29、入示意图 第36页/共114页37超超声声导导入入法法即即超超声声波波法法,是是用用超超声声波波促促进进药药物物经经皮皮穿穿透透(或或吸吸收收)的的方方法法。超超声声促促进进药药物物吸吸收收的的作作用用机机制制主主要要有有两两方方面面：（1）超超声声波波可可能能改改变变皮皮肤肤角角质质层层的的结结构构；（2）将将皮皮肤肤附附属属器器作作为药物的传递透过通道。为药物的传递透过通道。5.超声导入技术的应用超声导入技术的应用第37页/共114页38第三节 黏膜给药的药物吸收一、口腔粘膜给药口腔粘膜给药口腔黏膜给药是指药物经口口腔黏膜给药是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环腔黏膜吸收后直接进入循环系统

30、的给药方法系统的给药方法可发挥局部或全身治疗作用可发挥局部或全身治疗作用自自18471847年发现硝酸甘油可经年发现硝酸甘油可经口腔粘膜吸收进入人体血液口腔粘膜吸收进入人体血液循环系统，激发了人们开发循环系统，激发了人们开发研究口腔用制剂的热情。研究口腔用制剂的热情。第38页/共114页39 （一）口腔黏膜的结构与生理及给药特征（一）口腔黏膜的结构与生理及给药特征人口腔黏膜主要可分为四层结构：上皮层、基底层、人口腔黏膜主要可分为四层结构：上皮层、基底层、固有层和黏膜层。口腔黏膜表面有一种胶状的黏液，固有层和黏膜层。口腔黏膜表面有一种胶状的黏液，覆盖于整个口腔内，与黏膜细胞表面相连。覆盖于整个口

31、腔内，与黏膜细胞表面相连。流经口腔黏膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进流经口腔黏膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏首过作用。同时可避开胃肠入颈内静脉，可绕过肝脏首过作用。同时可避开胃肠道的降解作用道的降解作用另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pHpH和渗透压也会影响药物吸收和渗透压也会影响药物吸收口腔黏膜有诸多渗透屏障，主要分为上皮屏障和酶降口腔黏膜有诸多渗透屏障，主要分为上皮屏障和酶降屏障。屏障。第39页/共114页40(二二)影响口腔黏膜吸收的因素影响口腔黏膜吸收的因素（一）生理因素（一）生理因素角质化

32、上皮构成口腔保护屏障，外来物质很难透过。角质化上皮构成口腔保护屏障，外来物质很难透过。颊粘膜和舌下粘膜的上皮均未角质化，有利于药物全身吸收。颊粘膜和舌下粘膜的上皮均未角质化，有利于药物全身吸收。其它可能作为口腔给药的粘膜为齿龈和硬腭粘膜，上皮为角质化组织。其它可能作为口腔给药的粘膜为齿龈和硬腭粘膜，上皮为角质化组织。第40页/共114页41药物渗透性能顺序为舌下粘膜药物渗透性能顺序为舌下粘膜颊粘膜颊粘膜牙龈、硬腭粘膜。牙龈、硬腭粘膜。另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pHpH和渗透压也会影响药物和渗透压也会影响药物吸收。吸收。口腔粘

33、膜作为全身用药途径主要指口腔粘膜作为全身用药途径主要指颊粘膜吸收和舌下粘膜吸收。颊粘膜吸收和舌下粘膜吸收。一般认为口腔粘膜渗透性能界于皮肤和小肠粘膜之间。一般认为口腔粘膜渗透性能界于皮肤和小肠粘膜之间。第41页/共114页42口腔黏膜吸收以被动扩散为主口腔黏膜吸收以被动扩散为主,低分子量的水溶性药物主要通过细胞间通道穿过低分子量的水溶性药物主要通过细胞间通道穿过口腔黏膜口腔黏膜;由于口腔黏膜细胞间存在类脂质成分由于口腔黏膜细胞间存在类脂质成分,一些脂溶性药物也能经过细胞间一些脂溶性药物也能经过细胞间通过黏膜吸收通过黏膜吸收.低分子量的脂溶性药物可经过细胞内通道被动扩散通过黏膜低分子量的脂溶性药

34、物可经过细胞内通道被动扩散通过黏膜,但药但药物必须透过上皮细胞的多层结构才能到达毛细血管物必须透过上皮细胞的多层结构才能到达毛细血管.第42页/共114页43（二）剂型因素（二）剂型因素舌下给药吸收舌下给药吸收舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服首过作用强或在胃肠道中易降解的药物口服首过作用强或在胃肠道中易降解的药物，如甾，如甾体激素、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯舌下给药生物利用度显著提高。体激素、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯舌下给药生物利用度显著提高。易受唾液冲洗作用影响，保留时间短是舌下给药的主要缺点。易受唾液冲洗作用影响，保留时间短

35、是舌下给药的主要缺点。因而舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，因而舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，作用强。作用强。第43页/共114页44颊粘膜给药吸收颊粘膜给药吸收颊黏膜表面积较大，但药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不颊黏膜表面积较大，但药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下粘膜。如舌下粘膜。药物通过口腔黏膜吸收大多属于被动扩散药物通过口腔黏膜吸收大多属于被动扩散大多数弱酸和弱碱类药物的口腔粘膜吸收与其分配系数成正比，遵循大多数弱酸和弱碱类药物的口腔粘膜吸收与其分配系数成正比，遵循pH-pH-分配假说。分配假说。第44页/共114页45吸收促进剂由于

36、颊黏膜渗透性能相对较差，制剂处方中常加入吸收促进剂。由于颊黏膜渗透性能相对较差，制剂处方中常加入吸收促进剂。口腔黏膜吸收促进剂与透皮吸收促进剂以及其它一些粘膜吸收促进剂相似，口腔黏膜吸收促进剂与透皮吸收促进剂以及其它一些粘膜吸收促进剂相似，最常应用的吸收促进剂有最常应用的吸收促进剂有：金属离子螯合剂、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧酸等。：金属离子螯合剂、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧酸等。第45页/共114页46三、口腔黏膜给药的研究方法三、口腔黏膜给药的研究方法体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等动物的口腔黏膜进行。其中猪的较为常用体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒河

37、猴等动物的口腔黏膜进行。其中猪的较为常用体内法体内法口腔灌流给药装置口腔灌流给药装置在体扩散池在体扩散池第46页/共114页47二、鼻腔给药鼻鼻黏黏膜膜给给药药（intranasal intranasal administrationadministration）系系指指将将药药物物制制成成供供鼻鼻腔腔内内使使用用，产产生生局局部部作作用用或或经经鼻鼻粘粘膜膜吸吸收发挥全身作用的制剂。收发挥全身作用的制剂。近年来，在药物制剂领域内，人们致力于通过鼻黏膜给药而使药物发挥全身治疗作用。近年来，在药物制剂领域内，人们致力于通过鼻黏膜给药而使药物发挥全身治疗作用。第47页/共114页48鼻用制剂在人们

38、以往的印象中，似乎鼻腔给药只能用来治疗鼻炎等局部疾病，而实际上鼻腔作为全身治疗的给药途径，在祖国医学中已具有悠久历史，汉代伤寒杂病论即开鼻药治疗急症之先河，其治卒死系以韭捣汁，灌鼻中，开窍回苏，本草纲目中用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症。第48页/共114页49鼻粘膜给药的特点鼻粘膜给药制剂具有以下的优点：鼻粘膜给药制剂具有以下的优点：1.1.渗渗透透性性高高：鼻鼻上上皮皮细细胞胞下下有有丰丰富富的的毛毛细细血血管管和和丰丰富富的的毛毛细细淋淋巴巴网网。鼻鼻腔腔黏黏膜膜上上并并有有众众多多的的细细微微绒绒毛毛，可可以以大大大大增增加加药药物物的的有有效效面面积积，因因此此

39、药药物物吸吸收收迅迅速速，渗渗透透性性高高，有有利于全身吸收。利于全身吸收。第49页/共114页502可可避避免免肝肝首首过过效效应应：药药物物经经鼻鼻腔腔毛毛细细血血管管进进入入体体循循环环，不不经经门门静静脉脉进进入入肝肝脏脏，可可避避免免肝肝首首过过效效应应。胃胃肠肠道道中中容容易易破破坏坏的的药药物物，极极性性大大而而胃胃肠肠道道难难于于吸吸收收的的药药物物，鼻鼻粘粘膜膜都都能能很很好好的的吸吸收收，分分子子量量大大的的多多肽肽类类、蛋蛋白白类类药药物物，也也能能在在吸吸收收促促进进剂剂的的存存在下较好地吸收；在下较好地吸收；3.3.吸收程度和速度有时可与静脉注射相当吸收程度和速度有时

40、可与静脉注射相当4 4用用药药方方便便，易易于于被被患患者者接接受受，便便于于自自己己用用药药。故该给药系统引起人们的极大关注。故该给药系统引起人们的极大关注。第50页/共114页51一、鼻腔结构特点 人鼻腔粘膜表面积为人鼻腔粘膜表面积为150cm150cm2 2，在呼吸区内粘膜表层上，在呼吸区内粘膜表层上皮细胞皆有许多微纤毛，与小肠绒毛相似，可增加药皮细胞皆有许多微纤毛，与小肠绒毛相似，可增加药物吸收的有效面积，物吸收的有效面积，鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管，能，能使药物迅速吸收进入循环。使药物迅速吸收进入循环。鼻粘膜被认为是防止抗原侵

41、袭的第一道防线，因此鼻鼻粘膜被认为是防止抗原侵袭的第一道防线，因此鼻腔给药对通过呼吸道感染的疾病发挥着优势。腔给药对通过呼吸道感染的疾病发挥着优势。第51页/共114页52成人鼻腔分泌物的正常成人鼻腔分泌物的正常pHpH值为值为5.56.55.56.5，含有多种酶，含有多种酶类，但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，类，但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。活性较低。鼻粘膜极薄，粘膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接鼻粘膜极薄，粘膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入大循环，可避免肝脏的首过作用及药物在胃肠道进入大循环，可避免肝脏的首过作用及药物在胃肠道中的降解。中的降解。有些药物

42、如孕酮经鼻粘膜给药生物利用度与静脉给药有些药物如孕酮经鼻粘膜给药生物利用度与静脉给药相当。相当。第52页/共114页53鼻腔给药的药物不经胃肠道而直达作用部位，很少量的药物即可达鼻腔给药的药物不经胃肠道而直达作用部位，很少量的药物即可达较高的血药浓度。较高的血药浓度。一般仅需口服药物剂量的一般仅需口服药物剂量的1/101/10或或1/151/15左右左右。因而。因而使药物的毒副作用下降。使药物的毒副作用下降。如当支气管痉挛时吸入沙丁胺醇能直接迅速解除呼吸困难，口服一如当支气管痉挛时吸入沙丁胺醇能直接迅速解除呼吸困难，口服一般为般为2 24mg4mg而吸入仅需而吸入仅需100g100g。第53页

43、/共114页54缺点药物在鼻腔粘膜内的滞留时间短。药物在鼻腔粘膜内的滞留时间短。鼻腔纤毛具有较快的清除功能，可大大缩短药物在鼻粘膜的滞留时鼻腔纤毛具有较快的清除功能，可大大缩短药物在鼻粘膜的滞留时间。间。如何增加药物在鼻腔粘膜内的滞留时间是鼻腔制剂研究的关键。如何增加药物在鼻腔粘膜内的滞留时间是鼻腔制剂研究的关键。研究发现，使用具有生物粘附性的亲水凝胶或微球制剂可以有效增研究发现，使用具有生物粘附性的亲水凝胶或微球制剂可以有效增加药物的滞留时间。加药物的滞留时间。第54页/共114页55另外，感冒、过敏性及慢性鼻炎改变药物在鼻腔清除速度，另外，感冒、过敏性及慢性鼻炎改变药物在鼻腔清除速度，用等

44、剂量药物用等剂量药物鼻腔喷雾，生物活性高于滴鼻，鼻腔喷雾，生物活性高于滴鼻，原因是喷雾药物分布在整个鼻腔，原因是喷雾药物分布在整个鼻腔，滴滴鼻鼻多数停留在非纤毛区，这都是鼻腔给药应该考虑的问题。多数停留在非纤毛区，这都是鼻腔给药应该考虑的问题。第55页/共114页56影响鼻粘膜吸收的因素（一）生理因素（1）吸收途径）吸收途径 鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种吸收途径。其中以脂道和细胞间的水性孔道两种吸收途径。其中以脂质途径为主，脂溶性药物易吸收，生物利用度一质途径为主，脂溶性药物易吸收，生物利用度一般可接近静脉注射。般可接近静脉注射。但是许多亲水

45、性药物或离子型药物从鼻黏膜吸收但是许多亲水性药物或离子型药物从鼻黏膜吸收也比其他部位黏膜好，表明鼻黏膜上水性孔道分也比其他部位黏膜好，表明鼻黏膜上水性孔道分布比较丰富布比较丰富第56页/共114页57（2 2）鼻腔鼻腔pH pH 成人鼻腔分泌物的正常成人鼻腔分泌物的正常pHpH值为值为5.56.55.56.5，但黏液少，缓冲能力差。，但黏液少，缓冲能力差。（3 3）鼻腔血液循环）鼻腔血液循环 鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免肝脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解环，可避免肝脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解（4

46、 4）鼻腔分泌物鼻腔分泌物含有多种酶）鼻腔分泌物鼻腔分泌物含有多种酶类，活性最高的为氨基肽酶。但与消化道比类，活性最高的为氨基肽酶。但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。（5 5）鼻腔纤毛具有较快的清除功能）鼻腔纤毛具有较快的清除功能，可大大缩短药物在鼻粘膜的滞留时间。，可大大缩短药物在鼻粘膜的滞留时间。第57页/共114页58影响鼻粘膜吸收的因素（二）剂型因素1 1药物的脂溶性与解离度药物的脂溶性与解离度 药物从鼻粘的吸收符合一级速度过程，且属被动扩散转运机制，药物从鼻粘的吸收符合一级速度过程，且属被动扩散转运机制，遵循遵循pHpH分配假

47、说。分配假说。亲脂性药物吸收较好，亲脂性药物吸收较好，未解离药物易透过鼻粘膜，未解离药物易透过鼻粘膜，而离子型药物则不易透过。而离子型药物则不易透过。第58页/共114页592药物的分子量和粒子大小水溶性药物能通过微孔途径而吸收，分子量大于水溶性药物能通过微孔途径而吸收，分子量大于10001000，吸收明显降，吸收明显降低，应用吸收促进剂后，分子量低，应用吸收促进剂后，分子量60006000的药物也能获得较好吸收。的药物也能获得较好吸收。不溶性药物粒子的大小影响其在鼻腔的分布位置，从而影响吸收。不溶性药物粒子的大小影响其在鼻腔的分布位置，从而影响吸收。粒径大于粒径大于50m50m的粒子一进入鼻

48、腔即沉积，不能达到鼻粘膜的主要吸的粒子一进入鼻腔即沉积，不能达到鼻粘膜的主要吸收部位；小于收部位；小于2m2m的粒子则有可能被气流带入肺中；粒径在的粒子则有可能被气流带入肺中；粒径在2 220m20m的粒子能到达吸收主要部位，吸收较好。的粒子能到达吸收主要部位，吸收较好。第59页/共114页603吸收促进剂 吸收促进剂能增加药物在鼻粘膜的吸收吸收促进剂能增加药物在鼻粘膜的吸收大多数多肽蛋白质类药物鼻黏膜吸收生物利用度较差，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻黏膜的穿透作大多数多肽蛋白质类药物鼻黏膜吸收生物利用度较差，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻黏膜的穿透作用。用。另一重要影响因素是药物在鼻粘膜

49、的滞留时间。另一重要影响因素是药物在鼻粘膜的滞留时间。第60页/共114页61三、肺部给药局部作用和全身作用局部作用和全身作用剂型有气雾剂、雾化剂和剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂粉末吸入剂第61页/共114页62近年来，随着对肺功能以及哮喘、肺气肿、慢近年来，随着对肺功能以及哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解，性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解，人们已认识到人们已认识到肺吸入给药肺吸入给药是治疗上述疾病较为是治疗上述疾病较为简单有效的给药途径。简单有效的给药途径。目前，肺部吸入给药系统已越来越多的应用于目前，肺部吸入给药系统已越来越多的应用于蛋白质蛋白质和和多肽类

50、多肽类药物的全身或局部给药。药物的全身或局部给药。第62页/共114页63呼吸器官由呼吸器官由口、鼻、咽喉、口、鼻、咽喉、气管、支气管、肺气管、支气管、肺组成组成呼吸器官的生理特征呼吸器官的生理特征第63页/共114页64吸入气雾剂通过肺部吸收，吸收速度是很吸入气雾剂通过肺部吸收，吸收速度是很快的，不亚于静脉注射。如异丙肾上腺素快的，不亚于静脉注射。如异丙肾上腺素气雾剂每次喷射一个剂量，吸入后气雾剂每次喷射一个剂量，吸入后1-21-2分钟分钟即起平喘作用。肺部吸收迅速的原因是由即起平喘作用。肺部吸收迅速的原因是由于于1 1肺部具有巨大的可供吸收的表面积肺部具有巨大的可供吸收的表面积肺泡是人体进