绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略.pptx

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1、乳腺癌各期的治疗策略新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗晚 期(复发或转移)手术放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗一线/二线/三线第1页/共75页CONTENT内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择第2页/共75页欧洲指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用21.Cardoso F,et al.Ann Oncol

2、2011;22(S6):vi25-vi30.2.Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.2011 ESMO指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1第3页/共75页首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanc

3、ed breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)第4页/共75页中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗第5页/共75页进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性1术后无病生存期较长的复发转移患者1如术后2年后出现复发转移仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移1如非弥散性的肺转移和肝转移，或肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移晚期一线内分泌治疗

4、达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非化疗21.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.2.Utsumi T,et al.Breast Cancer 2007;14(2):194-199.第6页/共75页内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发转移患者；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上第7页/共75页CONTE

5、NT内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择第8页/共75页乳腺癌内分泌治疗历史1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移1939年 Urich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌1966年 Jensen发现ER1971-72 Schally/Guilleman等发现LHRH1977年 FDA批准三苯氧胺上市1981年 AG用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮)1984年 甲地孕酮用于治疗乳癌1990年 戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌1992年 兰他隆上市1995年

6、 阿那曲唑上市 1997年 来曲唑上市1999年 依西美坦上市2002年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌2002年 FDA批准氟维司群用于晚期乳腺癌1.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.2.Utsumi T,et al.Breast Cancer 2007;14(2):194-199.第9页/共75页乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制降低雌激素水平代表药物：LHRHa(戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)部分阻断雌激素受体活性代表药物：三苯氧胺全部阻断雌激素受体活性代表药物：氟维司群其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素第10页/

7、共75页LHRH(下丘脑)绝经后绝经前促性腺激素(FSH+LH)促肾上腺皮质激素(ACTH)肾上腺垂体雌激素雄激素 雌激素外周转换卵巢GnRHa 下调LHRH 受体(芳香化酶)芳香化酶抑制剂AISERMER下调节剂乳腺癌内分泌治疗的作用机制第11页/共75页三苯氧胺与氟维司群Mitch Dowsett,et al.Breast Cancer Research and Treatment(2005)93:S11S18第12页/共75页绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线二线三线及之后?第13页/共75页ABC1专家共识：ER+/HER2 negative ABCCardoso F,et al.,

8、1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)第14页/共75页ER+/HER2 阴性 ABC对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持续时间Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)总投票数32支持：94%弃权：6%LoE：1

9、A第15页/共75页三苯氧胺晚期一线研究Muss HB,et al.Semin Oncol 1985;12(1 Suppl1):55-61.复发或转性乳腺癌ER+或PgR+或均未知年龄50岁或绝经至少2年(N=124)醋酸甲地孕酮40mg PO 每日4次他莫昔芬10mg PO bid醋酸甲地孕酮40mg PO 每日4次他莫昔芬10mg PO bidRPD主要研究终点主要研究终点醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬ORR(%)全组全组2931 内脏转移内脏转移037第16页/共75页阿那曲唑对比三苯氧胺Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.多中心、

10、随机、双盲试验绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者随机 1:1阿那曲唑 1mg/日+安慰剂(n=511)三苯氧胺 20mg/日+安慰剂(n=510)主要研究终点至肿瘤进展时间(TTP)肿瘤客观缓解率 耐受性次要研究终点至治疗失败时间(TTF)缓解/临床获益持续时间第17页/共75页阿那曲唑显著延长TTP(激素受体阳性患者)Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.06121824303642至进展时间(月)未进展百分比020406080100阿那曲唑三苯氧胺中位 TTP(月)阿那曲唑(n=305)6.410.7三苯氧胺(n=306)P=0.022 激素受

11、体阳性肿瘤患者的合并分析第18页/共75页来曲唑晚期一线研究：PO25研究前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的OS获益Mouridsen HT.Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.绝经后晚期乳腺癌(N=907)来曲唑2.5mgPO qd(n=453)他莫昔芬20mg PO qd(n=454)RPD*进展后允许交叉来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬P值值中位中位TTP(主要终点主要终点)(月月)9.46.00.0001ORR(%)32210.0002第19页/共75

12、页PO25研究主要研究终点Mouridsen HT.Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.1.00.80.60.40.20.001224364860时间(月)无进展率来曲唑(n=453)，中位TTP 9.4个月他莫昔芬(n=454)，中位TTP 6.0个月HR=0.72P0.0001第20页/共75页目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM,今后是否有其他新选择？第22页/共75页氟维司群晚期一线治疗的研究：FIRSTRobertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机(

13、1:1)、II期、开放研究(n=205)氟维司群 500 mg(500 mg i.m.第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102阿那曲唑1 mg(1 mg p.o.每日)n=103进展进展第23页/共75页FIRST研究主要终点：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.第24页/共75页氟维司群组TTP显著延长Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.氟维司群氟维司群 500mg阿那曲唑阿那曲唑 1

14、 mg中位中位TTP(月月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间(月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01阿那曲唑(n=103)氟维司群(n=102)无进展生存患者的比例第25页/共75页可否两个作用机制不同的药物联合？第26页/共75页SWOG 0226：研究设计组1阿那曲唑：1mg PO qd组2阿那曲唑：1mg PO qd 氟维司群 250mg负荷剂量(氟维斯群500mg d0，250mg d14，250mg d28 之后 250mg/月)RMehta RS,et al.Presented at 2011 SABCS

15、.主要研究终点：PFS第27页/共75页S0226：PFS 及 OS(所有符合入组条件患者，n=694)Mehta RS,et al.Presented at 2011 SABCS.第28页/共75页绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线二线三线及之后?AI三苯氧胺氟维司群第29页/共75页ABC1专家共识：ER+/HER2阴性 ABCCardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)第30页/共75页ER+/HER2-ABC 尚不清楚

16、AI后的最佳治疗，可选的药物包括但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用机制)，氟维司群与醋酸甲地孕酮Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)LoE：1A总投票数30支持：97%弃权：3%第31页/共75页阿那曲唑对比甲地孕酮Buzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.随机分组 阿那曲唑10mg po,qd(n=248)阿那曲唑1mg po,qd(n=263)甲地孕酮40mg po,qi

17、d(n=253)主要终点n至肿瘤进展时间(TTP)n缓解率n安全性次要终点n至治疗失败时间(TTF)n缓解持续时间n总生存期三苯氧胺治疗后复发的绝经后晚期乳腺癌阿那曲唑10mg与阿那曲唑1mg相比没有显现优势第32页/共75页主要研究终点TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.005101520253035404550时间(月)A 1mg(CR/PR/SD)-18.3 monthsMA(CR/PR/SD)-15.7 monthsA 1mg(其他)-3monthsMA(其他)-3months进展率第33页/共75页阿那曲唑显著延长OSBuzdar AU,et al,

18、Cancer 1998;83:1142-1152.生存率(%)至死亡时间(月)0102030450.00.20.40.60.81.0阿那曲唑甲地孕酮P50%的患者接受3次治疗 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*(N=724)依西美坦 25 mg/d+依维莫司 10 mg/d(n=485)依西美坦 25 mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度内脏转移与否主要终点：PFS(研究者评估)次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:1第59页/共75页BOLERO-2：更新PFS结果Piccart-Gebhart MJ

19、,et al.2012 ASCO Abstract 559.10080604020001224364860728496 108 120100806040200012 2436 4860 72 84 96 108 120时间(周)时间(周)依维莫司(n=485)：中位7.8个月安慰剂(n=239)：中位3.2个月HR=0.4595%CI=0.38-0.54P0.0001当地评估中心评估患者(%)患者(%)依维莫司(n=485)：中位11.0个月安慰剂(n=239)：中位4.1个月HR=0.3895%CI=0.31-0.48P0.0001第60页/共75页FDA批准依维莫司适应症FDA于2012年

20、7月20日批准依维莫司联合依西美坦治疗HR受体阳性，HER2阴性经来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后乳腺癌患者第63页/共75页总结内分泌治疗的选择较多，需要总体上优化治疗方案，延缓疾病进展根据国内外指南，AI为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗首选二线及二线后可选药物包括：AI、氟维司群、三苯氧胺、甲地孕酮等，需根据一线已使用药物和患者情况进行个体化治疗与其他靶向药物的联合可能成为内分泌治疗新的选择第67页/共75页谢谢第68页/共75页Back up第69页/共75页经非甾体类AI治疗失败的（辅助中或晚期一线后）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者FASLODEX(LD)*+placebo for e

21、xemestane(n=351)主要终点:TTPexemestane 25mg orally daily+placebo for FASLODEX(n=342)LD 500mg i.m.at day 0+250mg i.m.at days 14 and 28,thereafter 250mg i.m.monthly until progressionE Evaluation of valuation of F FASLODEX ASLODEX and and E Exemestane xemestane C Clinical linical T Trialrial（IIIIII期）期）辅助：1

22、0%晚期一线：90%第70页/共75页EFECT主要终点:TTP3.73.7Median(months)HR=0.963,95%CI(0.819,1.133),p=0.6531Cox analysis,p=0.7021exemestaneFASLODEX LD FASLODEX LDexemestane Proportion Patients Progression-Free0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00369121518212427Months第71页/共75页EFECT次要终点：ORR,CBRFASLODEXLDexemestaneOdds Ratio

23、*(95%CI)P-valueORR(CR+PR)7.4%(20/270)6.7%(18/270)1.120(0.578,2.186)0.7364CBR(CR+PR+SD24wks)32.2%(87/270)31.5%(85/270)1.035(0.720,1.487)0.8534第72页/共75页第73页/共75页SoFEA研究初步结果Median PFS:no differenceF+A:4.4monthsF:4.8 monthsE:3.4 monthsORR,CBR&OS:no differenceDraft Abstract for EBCC March 2012第74页/共75页感谢您的观看。第75页/共75页