肠道激素与肥胖和糖尿病的研究进展.ppt

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1、肠道激素与肥胖和糖尿病的研究进展目录肠道激素的认识历程肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变基于肠道激素的治疗现状及前景肠道是人体最大内分泌器官，可通过分泌肠道激素参与机体代谢Rehfeld JF.Horm Metab Res.2004 Nov-Dec;36(11-12):735-41.肠道激素(胃肠激素)是通过胃肠道的内分泌细胞及神经元释放至循环中的肽类目前已知的有超过30种激素基因在胃及肠道中进行表达，超过100种激素活性肽自胃肠道释放肠道激素的重要发现及认识历程1.Creutzfeldt W.Regul Pept.2005 Jun 15;128(2):87-

2、91.2.杨世方等.中国病理生理杂志,2003,19(1):134-138.3.Rehfeld JF.Horm Metab Res.2004;36:735-41.19321928198519021970John C.Brown发现第2种肠促胰素葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)1英国两位生理学家William M.Bayliss和Ernest H.Starling发现第一个肠道激素促胰液素(secretin)1La Barre将从肠粘膜上部提取的物质命名为肠促胰素(incretin)，其可导致低血糖，但对胰腺外分泌无刺激1发现第2种肠促胰素GLP-11“肠促胰素”的概念被证明1美国消化生理学家

3、Andrew C Ivy发现一种小肠提取物可刺激狗胆囊收缩，并将其命名为胆囊收缩素(CCK)21940过早否定“肠促胰素”的概念1196420世纪70年代后不断有新的肠道激素被发现3肠道激素八个家族中，多数与糖代谢相关促胰液素家族胃泌素家族表皮生长因子家族速激肽家族促胰液素胃泌素(Gastrin)表皮生长因子P物质胰高血糖素*和胰高血糖素样肽(GLP)胆囊收缩素(CCK)转化生长因子-神经激肽A葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)双调蛋白神经激肽B血管活性肠肽(VIP)*肽组氨酸异亮氨酸生长激素释放激素垂体腺苷酸环化酶激活肽胰岛素家族胰多肽家族生长抑素家族胃促生长素家族胰岛素胰多肽生长抑素胃促生

4、长素(ghrelin)胰岛素样生长因子酪酪肽(PYY)皮质抑素胃动素胰岛素样生长因子神经肽Y松弛激素Rehfeld JF.Horm Metab Res.2004;36:735-41.*：由一个基因进行肽编码常见肠道激素在胃肠道的主要分布及功能Murphy KG,et al.Nature.2006 Dec 14;444(7121):854-9.小肠胰腺十二指肠胃促生长素：增加食欲 促进生长激素释放胃泌素：促进胃酸分泌胰岛素和胰高血糖素：调节葡萄糖稳态胰多肽：抑制胃蠕动 增加饱感胰淀素：调节葡萄糖稳态 抑制胃蠕动GLP-1：肠促胰素活性 增加饱感GLP-2：刺激胃肠道运动和生长胃泌酸调节素：增加饱

5、感 抑制胃酸分泌PYY3-36：增加饱感结肠CCK：刺激胆囊收缩 抑制胃排空 促进胰腺外分泌 GIP：肠促胰素活性促胰液素：促胰腺外分泌 分泌作用胃动素：促进胃肠蠕动胃德鲁克(Daniel Drucker)教授开展的肠道激素相关研究，近年来连续获得糖尿病领域的国际高端学术奖项2012年获得EASD克劳德伯纳德(Claude Bernard)奖EASD：欧洲糖尿病学会；ADA：美国糖尿病协会来自加拿大的Daniel Drucker教授分别于1987年和1996年首次阐述了GLP-1和GLP-2的生物学作用，并阐明了GLP-1、GLP-2和DPP-4的作用机制，对合理研发用于糖尿病、肥胖和胃肠道疾

6、病治疗的肽类激素具有重要意义2014年获得ADA班廷(Banting)奖奖 项提示：肠道激素在肥胖与糖尿病等代谢性疾病中的作用不容忽视目录肠道激素的认识历程肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变基于肠道激素的治疗现状及前景肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制GLP-1PYYGIPCCK胃促生长素邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.GLP-1作用多个靶器官，调节代谢紊乱Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007 May;132(6):2131-57.施亚雄.中华糖尿病杂志.2014,8;6(8):5

7、75-8.高虹.国际内科学杂志.2007,7;34(7):408-411.神经保护作用食欲脑 胃胃排空胰腺脂肪组织肌肉肝脏胰岛素分泌胰高血糖素分泌胰岛素生物合成细胞增殖细胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖摄取和储存调节脂代谢肠道胰岛素敏感性肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制GLP-1PYYGIPCCK胃促生长素邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.GIP可通过影响细胞的功能和数量，以及脂肪合成而影响肥胖及T2DM的进展骨脑脂肪组织骨形成骨再吸收脂肪生成肠道胰岛素分泌胰岛素合成细胞增殖细胞凋亡胰腺Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007

8、May;132(6):2131-57.肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制GLP-1PYYGIPCCK胃促生长素邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.CCK可调节饮食摄入和胰岛功能，从而影响代谢Rao JN,Wang JY.Regulation of Gastrointestinal Mucosal Growth.下丘脑食欲素原mRNA MCH mRNA 饥饿胆结石CCK-1受体 CCK IBS能动性 饱感血清素释放括约肌收缩迷走神经传入MCH：黑色素浓缩激素 IBS：肠易激综合征食物进入十二指肠后刺激近端小肠(十二指肠和空肠)以及肌间神经丛和大脑中的内分泌细胞分泌CC

9、K。CCK可释放入血，也可就近通过肠神经，协同重要的餐后效应发挥多重作用CCK激活位于胃底和幽门括约肌的CCK-1受体，抑制胃排空，还可增强胰岛素分泌等辣椒素敏感C-纤维CCK-1受体CCK细胞松弛胃促生长素作用于胰岛细胞胰岛素细胞胰岛素诱导食欲过剩孤束核临床研究显示，CCK可明显抑制胃排空纳入28例功能性消化不良(FD)患者，受试前1周禁用影响消化道运动功能的药物。受试者禁食12h后于次晨8时进食固体试餐，并输注生理浓度的生理盐水或CCK-8，试餐后通过相机采集胃排空时间，以30、60、90和120min的胃排空分数(EF)估价胃排空状况注射后时间(min)各时相胃排空分数P0.05P0.0

10、1P0.01P0.01陈代陆等.中华消化杂志,2003,2;23(2)：121-122.肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制GLP-1PYYGIPCCK胃促生长素邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.PYY通过调节饮食摄入，控制体重二阶神经元食物摄入ARC：下丘脑弓状核 AgRP：刺鼠相关蛋白 NPY：神经肽Y GABA：-氨基丁酸 POMC：阿片黑素促皮质激素原 -MSH：-促黑色素激素；MC3：黑皮素3 MC4：黑皮素4 Y1/Y2/Y5：Y1/Y2/Y5受体McGowan BM,Bloom SR.Curr Opin Pharmacol.2004 Dec;4(6)：

11、583-8.PYY通过ARC发挥作用进食状态下高水平的PYY抑制ARC中的Y2R而降低GABA、促进食欲的NPY和AgRP，降低POMC ARC神经元的抑制作用，进一步减少刺激Y1/Y5受体的刺激，增加MC3/MC4的刺激，最终通过二阶神经元抑制食物摄入下丘脑正中隆起进食状态研究证实，PYY可抑制肠道传输速率，抑制胃排空为研究Gpr41缺乏引起的PYY减少是否会增加肠道传输速率，给予小鼠不可吸收荧光标记物；与含Gpr41受体的正常小鼠相比，含Gpr41受体的Gpr41缺陷小鼠肠道传输速率显著更高血清激素水平(pg/ml)几何中心的荧光反应(片段数)*P0.01,*P0.005Samuel BS

12、 et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2008;105(43):16767-72.无菌正常小鼠无菌Gpr41缺陷小鼠含Gpr41受体的正常小鼠含Gpr41受体的Gpr41缺陷小鼠肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制GLP-1PYYGIPCCK胃促生长素邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.胃促生长素(Ghrelin)通过增加食欲，调节人体能量平衡Klok MD,et al.Obes Rev.2007 Jan;8(1):21-34.胃促生长素经胃分泌，可随血液循环进入大脑；也可通过迷走神经及孤束核进入下丘脑；从而刺激和抑制含有多种神经肽的下丘脑，

13、影响能量调节中枢，最终引起摄食增加，调节人体的能量稳态大脑中的胃促生长素脂肪组织胃胃促生长素胃促生长素迷走神经孤束核下丘脑血流胃促生长素增加食欲刺激抑制CRH：促肾上腺皮质释放激素；POMC：阿片黑素促皮质激素原；AgRP：刺鼠相关蛋白；NPY：神经肽Y；Orexin：增食欲素胃促生长素(Ghrelin)还可抑制胰岛素分泌将接受1g/kg葡萄糖静脉注射小鼠分为对照组或接受胃促生长素治疗组，其中接受胃促生长素的小鼠按治疗剂量再3组，分别接受胃促生长素5nmol/kg，50nmol/kg或150nmol/kg治疗，探讨不同浓度的胃促生长素对小鼠的胰岛素分泌的影响1min时的胰岛素反应(pmol/L

14、)Reimer MK,et al.Endocrinology.2003 Mar;144(3):916-21.P=0.018P0.001P=0.026胰岛素曲线下面积(nmol/L50min)P=0.046肠道激素分泌紊乱可导致肥胖及2型糖尿病发生Madsbad S.et al.Diabetes Obes Metab.2014 Jan;16(1):9-21脂毒性胰岛素抵抗体重增加细胞功能障碍肠道激素紊乱胃排空和饱感失调糖耐量低减2型糖尿病糖毒性肥胖目录肠道激素的认识历程肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变基于肠道激素的治疗现状及前景与正常个体相比，T2DM患者GL

15、P-1水平显著降低Toft-Nielsen MB,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.*20151050GLP-1水平(pmol/L)060120180240进餐时间(分钟)NGT(n=33)T2DM(n=54)*与T2DM患者相比，P0.05研究纳入54例2型糖尿病(T2DM)患者、33例糖耐量正常(NGT)对照受试者和15例糖耐量受损(IGT)患者，给予混合早餐，在进餐前和进餐后的4h内采集所有受试者的血液，分析GLP-1、GIP等的血浆浓度与非肥胖个体相比，肥胖个体GLP-1水平易显著降低研究纳入19例非糖尿病肥胖个体(BMI

16、34.1-43.8kg/m2)和12例非肥胖个体(BMI 20.4-24.7kg/m2)，比较两组进餐引起的GLP-1反应Int J Obes Relat Metab Disord.2001 Aug;25(8):1206-14.AUCGLP-1(180pmol/l)P0.01与正常个体相比，T2DM患者GIP分泌水平正常，但促胰岛素分泌效应存在缺陷研究纳入12例T2DM患者和12例健康受试者，给予所有受试者混合早餐，评估T2DM患者和健康受试者的空腹GIP和餐后GIP水平1时间(分钟)NH2端分析T2DM患者健康受试者COOH端分析T2DM患者健康受试者研究纳入11例T2DM患者和22例健康受

17、试者，其中6例T2DM患者输注GLP-1，5例T2DM患者输注GIP，两组患者输注时间均为60-120min2时间(分钟)血浆胰岛素(pmol/L)1.Vilsboll T,et al.Diabetes.2001;50(3):609-13.2.Elahi D et al.Regul Pept.1994;14;51(1):63-74.*P0.05故暂不针对GIP进行药物研发与正常个体相比，T2DM患者CCK分泌减少研究纳入10例健康受试者和7例T2DM患者，所有受试者均摄入225mL G-75(相当于75g 葡萄糖)，在指定时间采集肘前静脉血，测量血糖、血清胰岛素和血浆CCK水平血浆CCK自基线

18、值的最大增量(pmol/L)P0.01Hasegawa H et al.Metabolism.1996;45(2):196-202.与正常个体相比，胰岛素抵抗及T2DM患者进餐后PYY未显著升高研究纳入40例病态肥胖受试者，分为四组：低胰岛素抵抗-空腹血糖正常组(LIR-NFG)、高胰岛素抵抗-空腹血糖正常组(HIR-NFG)、空腹血糖受损组(IFG)及2型糖尿病组(T2D)；所有受试者口服脂肪乳剂，基线和餐后180分钟测量GLP-1、PYY等Fernndez-Garca JC,et al.Clin Endocrinol(Oxf).2014 May;80(5):671-6.空腹脂肪负荷180m

19、in后PYY(pmol/L)P 0.05低胰岛素抵抗-FPG正常组高胰岛素抵抗-FPG正常组T2DM组140160180120100806040200与非肥胖个体相比，肥胖个体的PYY水平显著降低一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，纳入12例肥胖个体和12例非肥胖个体，输注生理盐水，比较两组个体的血液PYY水平瘦个体组肥胖个体组简易午餐输注生理盐水时间(分钟)血液PYY水平(pmol/l)Batterham RL et al.N Engl J Med.2003 Sep 4;349(10):941-8.T2DM患者餐后胃促生长素(Ghrelin)分泌增加研究纳入40例新诊断T2DM患者和20例

20、BMI匹配的糖耐量正常受试者(对照组)，观察基线时两组的胃促生长素曲线下面积胃促生长素的曲线下面积(pg/ml 120 minl)Zheng F,et al.J Endocrinol Invest.2013 Jul-Aug;36(7):489-96.进餐后胃促生长素的曲线下面积P=0.021胃促生长素十二指肠L细胞空肠GLP-1和PYYX/A细胞胃促生长素随血流分布而作用于垂体和下丘脑弓状核，从而促进生长激素释放和参与调节摄食行为4GLP-1具有升高胰岛素敏感性、延缓胃排空、增强心脏与神经保护及降低食欲等调节作用1PYY通过调节饮食摄入，降低体重2CCK对胆囊收缩和胰酶分泌至关重要，在胃肠道的

21、生理功能包括抑制胃排空，刺激肠道能动性，增强胰岛素分泌，对胰腺和肠粘膜的营养作用3肥胖个体及T2DM患者肠道激素的改变1.Peters AL.Cleve Clin J Med.2009 Dec;76 Suppl 5:S20-7.2.McGowan BM,et al.Curr Opin Pharmacol.2004 Dec;4(6):583-8.3.Rao JN,Wang JY.Regulation of Gastrointestinal Mucosal Growth.4.Klok MD,et al.Obes Rev.2007 Jan;8(1)21-34.5.Toft-Nielsen MB,et

22、 al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.6.Hasegawa H,et al.Metabolism.1996 Feb;45(2):196-202.7.Fernndez-Garca JC,et al.Clin Endocrinol(Oxf).2014 May;80(5):671-6.8.Zheng F,et al.J Endocrinol Invest.2013 Jul-Aug;36(7):489-96餐后分泌增加8分泌减少6分泌减少7分泌水平降低5,7目录肠道激素的认识历程肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变基

23、于肠道激素的治疗现状及前景基于肠道激素的治疗手段 GLP-1类似物DPP-4抑制剂基于肠促胰素的药物 胃肠道重建近端胃旁路术袖状胃切除手术重建食物吸收过程基于肠促胰素的治疗药物研发杨文英.中华糖尿病杂志,2011,2;3(1)：85-87.GLP-1类似物(注射)：不被DPP-4裂解，半衰期较长艾塞那肽利拉鲁肽albiglutide(尚在研发中)taspoglutide(尚在研发中)DPP-4抑制剂(口服)：选择性抑制DPP-4活性，阻止内源性GLP-1裂解西格列汀维格列汀阿格列汀沙格列汀利格列汀T2DM的GLP-1分泌受损，人体自身GLP-1迅速被DPP-4裂解失活胃肠道重建手术基于“前肠假

24、说”和“后肠假说”改善肥胖和糖尿病预后前肠假说：前肠存在T2DM致病因素，食物通过前肠可能触发一种与肠促胰素相对抗的负向调节信号，抑制胰岛素的作用；易感个体的前肠受特定营养物质慢性刺激可能打破这种平衡，导致胰岛素抵抗及T2DM1后肠假说：后肠L细胞分泌GLP-1和PYY，抑制胃排空和近端小肠向远端传送，GLP-1还能促进糖原合成，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素基因表达和胰岛素前体合成促进细胞增生并抑制凋其亡1近端胃旁路术袖状胃切除手术胃促生长素降低食欲、减轻体重改善糖耐量胃的上部构建一个小胃囊，与中段空肠吻合，营养物穿过胃囊，直接进入中段空肠，绕过大部分的胃、十二指肠和近端空肠2减轻体重、绕过

25、有潜在致病因素的前肠1沿胃大弯移除整个胃底和胃体，营养物进入胃袖，随后进入小肠2未消化或部分消化食物提早进入后肠，刺激L细胞分泌GLP-1和PYY11.古应超等,中国医学科学院学报.2011,33(3):262-2642.Chandarana K et al.Nat Med.2012;18(5):668-9.阿卡波糖延缓碳水化合物吸收，与胃旁路术异曲同工延缓碳水化合物在小肠上段的吸收1改善胰岛素抵抗，节约胰岛素分泌2,3未被吸收的碳水化合物进入小肠下段，调节小肠下段激素分泌3,4,5阿卡波糖+进餐后空肠回肠胃旁路术绕过前肠，缓解特定营养物质慢性刺激导致的胰岛素抵抗和2型糖尿病6未消化或部分消化

26、食物提早进入后肠，刺激远端小肠分泌GLP-1等肠道激素7阿卡波糖与胃旁路手术在前肠改善胰岛素抵抗，在后肠调节激素分泌，异曲同工1.Hanefeld M,Schaper F.Expert Review of Cardiovascular Therapy.2008;6(2):153-163.2.Meneilly GS,et al.Diabetes Care.2000 Aug;23(8):1162-7.3.Yang WY,et al.The Lancet Diabetes&Endocrinology.2014;2(1):46-55.4.Enc FY,et al.Am j Physiol Gastro

27、intest Liver Physiol 281:G752-G763.5.Zheng F,et al.J Endocrinol Invest.2013 Jul-Aug;36(7):489-96.6.古应超等,中国医学科学院学报.2011,33(3):262-264 7.吴鸿浩等.中华胃肠外科杂志.2012,15(1):88-92小结肠道是重要的内分泌器官，能够分泌多种代谢相关激素，调节机体的糖脂代谢，影响肥胖及糖尿病发生与正常个体相比，肥胖及T2DM患者的肠道激素水平发生改变，导致代谢紊乱，可能是引起肥胖及T2DM发生发展的病因之一谢 谢！人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。