血小板介导炎症和免疫反应功能的研究进展,免疫学论文.docx

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1、血小板介导炎症和免疫反应功能的研究进展,免疫学论文摘 要： 血小板是一种没有细胞核,但功能非常多样性的细胞。除了普遍认知的止血和维持血管壁完好性的作用以外,血小板介入机体炎症免疫反响的功能近年越来越被认识和重视。该文从血小板介导炎症和免疫反响的构造基础入手,综述血小板促进炎症反响和介导免疫应答的功能及介入多种疾病发生的机制。 本文关键词语： 血小板; 炎症; 免疫; 巨核细胞固然在骨髓造血细胞中数量最少，但其产生的血小板的作用却极为重要。血小板是骨髓巨核细胞成熟后脱落的小块细胞质，呈圆盘形，直径为24 m，厚约0.51.5 m。1882年，意大利医师比佐泽罗发现它们在血管损伤后的止血经过中起着

2、重要作用，初次提出血小板的命名。 血小板有着与发挥止血功能相适应的复杂构造:(1)血小板有线粒体DNA和RNA，转录翻译与血小板功能相适应的蛋白质;(2)血小板内含多种颗粒成分( 颗粒、致密颗粒、溶酶体颗粒等)，储存与血小板止血功能有关物质;(3)血小板膜外表分布大量糖蛋白(GP)，如GPb、GPa、GP等;(4)血小板内2种管道系统介导血小板变形和离子通道激活1。以上血小板介入止血、维持血管完好性和促进血栓构成作用已有大量研究，但如今越来越多研究证据显示，血小板还有介导炎症和免疫反响功能，与动脉粥样硬化、肿瘤、脓毒血症、本身免疫病等很多疾病密切相关。本文将主要阐述当前血小板介导炎症和免疫反响

3、功能的研究进展。 1、 血小板介导炎症和免疫反响的构造和分子基础 1.1、 Toll样受体 Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)属于型跨膜糖蛋白，Toll样受体能辨别病原相关分子形式(pathogen-associated molecule pattern,PAMP)和损伤相关分子形式(damage-associated molecule pattern,DAMP)，该受体被以为在固有免疫中起重要作用2。研究人员通过流式细胞、蛋白质印迹分析方式方法已证实人和小鼠血小板外表有不同种类及程度TLRs表示出3,4。TLR1-10是人体正常具有的TLRs，华而不实TLR1

4、、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6介入了脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、脂蛋白、肽聚糖等细菌PAMP的辨别，TLR3、TLR7、TLR8、TLR9介入核苷酸衍生物的辨别，TLR10介入脂肽的辨别。华而不实，对TLR4的研究较为广泛3。 TLR4辨别并结合革兰阴性细菌外表的LPS，但当前针对TLR4在无核细胞中下游信号途径传导尚有争议4。中性粒细胞是介入机体抵抗病原体的重要细胞，除了吞噬和脱颗粒作用外，还能够通过构成中性粒细胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)发挥作用。NETs有很多中性粒细胞释放活性物质，包括溶菌酶、弹

5、性蛋白酶等，有助于微生物杀灭。血小板能够通过与细菌外表的LPS作用，释放PF4，血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)和血管性血友病因子(von Willebrand Factor,v WF)，这3种物质是NETs的诱导物，研究证明除去这3种物质后，NETs的产生遭到抑制3。在LPS与血小板作用后，血小板能够释放高迁移速率族蛋白(highmobility group box1 protein,HMGB1)，并将其呈递给中性粒细胞，加强中性粒细胞吞噬作用以及NETs的构成3。而一旦NETs构成，它将组蛋白呈递给血小板，通过TLR4激活血小板，介入血小板-白细胞聚集体的构成5。因而，

6、大量血小板像循环系统 哨兵 ，在宿主遭到病原体损害时及时向免疫系统细胞发出 警报 对病原体做出反响6。 TLR2能与TLR1、TLR6协同辨别革兰阳性细菌外表脂蛋白，引起白细胞-血小板聚集体构成，中性粒细胞释放超氧化物以及血小板释放IL-1 7。循环中的氧化磷脂可结合TLR2，促进血小板外表P-选择素暴露，吸引中性粒细胞(外表有P-选择素配体)聚集浸润8。 1.2、 Fc RA Fc R是Ig G Fc段受体，Fc RA是华而不实的一个亚类，是人类血小板外表唯一表示出的Fc R。Fc RA与单体Ig G亲和力低，与多聚、复合Ig G结合时亲和性较高9。当前对血小板Fc RA功能机制研究尚未完全

7、说明，但已明确证实的是其介入宿主抵抗病原体的经过。在细菌感染性疾病(如脓毒血症、感染性心内膜炎)中，病原体与GPb/a、GPb结合介入病原体去除的经过，除此之外还有针对细菌外表蛋白的循环抗体与Fc RA结合调节血小板结合，激活血小板，ADP、TXA2、PF4等炎症物质释放，这些炎症物质作为正反应循环的机制促进Fc RA调节的血小板激活，在宿主抵御病原体侵袭方面发挥作用10。 1.3、 白细胞分化抗原-40及其配体 白细胞分化抗原-40(cluster of differentiation-40,CD40)属于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)受体家族的细胞因子，

8、主要表示出于B细胞发育和分化的各个阶段;除此之外，在T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、树突状细胞、血小板等亦有CD40的表示出。白细胞分化抗原-40配体(cluster of differentiation-40 ligand,CD40L)，也称为CD154，是肿瘤坏死因子家族的三聚体跨膜蛋白。CD40L在体内主要有2种存在的形式，与细胞膜结合的结合型CD40L (membrane-bound CD40L,m CD40L)和游离状态可溶性CD40L (soluble CD40L,s CD40L)。s CD40L主要来自于血小板(血液循环中95%s CD40L来自于血小板)。静

9、息状态下，血小板内膜低表示出CD40L，血小板激活时，血小板 -颗粒中的CD40L能够被迅速激活，转移并暴露于血小板膜外表，并且在数分钟或者数小时内被剪切成可溶性的三聚体s CD40L，以游离形式释放进入血液循环，循环中s CD40L的水平能够反映宿主体内血小板被激活的程度11。s CD40L与CD40结合，促进血小板脱颗粒，产生释放炎症介质(如趋化因子、细胞因子)、活性氧以及微粒，吸引炎症细胞聚集，并且促进血小板产生更多s CD40L。s CD40L还能够激活CD40+的细胞，如B淋巴细胞、树突细胞、巨噬细胞、T细胞:s CD40L与B淋巴细胞作用影响其活化、增殖、抗体的产生以及免疫球蛋白类

10、型的转换，并且能够在机体再次遭到同种病毒攻击时起到保卫作用12。 1.4、血小板微粒 血小板微粒直径0.11.0 m，其外表有很多膜蛋白，如GPa、GPb、GPa、GPb、GPa、P-选择素等，其内部含氧化酶、细胞因子、趋化因子等物质。血小板微粒介入内皮损伤修复、血管重塑、炎症反响、免疫功能调节等多种生理经过13。血管内皮损伤能募集微粒聚集到损伤部位，在纤维蛋白存在条件下，微粒通过外表GPb/a锚定在内皮上，同时微粒通过其外表表示出P-选择素召集中性粒细胞和T细胞聚集于损伤部位，且微粒能够上调内皮细胞细胞间黏附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1,IC

11、AM-1)的表示出，ICAM-1吸引中性粒细胞聚集于损伤部位。微粒能降低一氧化氮生成，增加血管炎症程度和加重功能受损程度。 2 、血小板介导炎症免疫反响介入疾病发生的机制 2.1 、动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是以脂质代谢紊乱为基础的牵涉多种病因、分子、细胞互相作用机制的炎症性疾病。血小板除了介入动脉粥样硬化血栓栓子的构成，其促炎功能也介入了疾病的进程。血液循环中太多氧化脂质提高了血小板反响性，外表暴露更多功能受体、释放多种炎症因子:(1)通过CD40-CD40L轴的介导，导致内皮细胞炎症标志物ICAM-1和血管细胞黏附分子-1 (vascular cell adhesin molecule-1

12、,VCAM-1)表示出上调;(2)细胞因子、趋化因子释放增加，如通过IL-6、IL-8、组织因子的释放，诱导白细胞聚集于炎症部位;血小板释放CXCL4，与CCR1受体结合募集单核细胞，诱导其变为巨噬细胞14;CXCL4和CCL5结合构成异二聚体，协同募集单核细胞14;CXCL4抑制低密度脂蛋白进入细胞，促进脂蛋白氧化，CXCL4与氧化的脂蛋白结合，促进脂质结合到血管细胞8;CXCL4诱导促炎型巨噬细胞(M1型巨噬细胞)外表的血红蛋白清道夫受体即CD163缺失(CD163具有抗氧化、抗炎的作用)，缺乏CD163降低机体对炎症的抵御能力15;CXCL7是几乎唯一只存在于血小板中具有中性粒细胞活化作

13、用的趋化因子，其活性形式嗜中性粒细胞活性肽-2(NAP-2)，在血栓构成后，粘附在血栓边缘上的血小板释放NAP-2，通过结合CXCR2促进中性粒细胞迁移，随中性粒细胞向血栓体迁移以及NAP-2产生增加，就以依靠于CXCR1形式刺激中性粒细胞的迁移16;血小板外表P-选择素暴露增加，通过与中性粒细胞外表的P-选择素糖蛋白配体-1(P-selectin glycoprotein ligand-1,PSGL-1)结合，吸引中性粒细胞浸润16。通过以上多种途径提高了内皮细胞应激反响性并且吸引大量的炎症反响细胞趋化、黏附浸润于受损部位。 2.2、 肿瘤 肿瘤转移发展与癌症患者死亡有关，因而，预防高危患者

14、初始转移和患有局限性疾病患者新转移是中心治疗目的。研究表示清楚，血小板介入肿瘤转移。肿瘤细胞释放的细胞因子和生长因子使得血管内皮细胞P-选择素、v WF因子上调，吸引血小板在肿瘤组织附近的血管聚集，血小板释放储存的血管生成因子和通透性因子到周围微环境中，导致微环境的炎症反响以及血管重塑，新生的血管遭到炎症刺激并难以发育成熟，并有渗漏的发生，这些反响的发生都促进了肿瘤细胞的远处转移11;血小板通过与肿瘤细胞接触，释放很多生物活性物质(PDGF、TGF- 、PGF2等)，引起肿瘤细胞上皮间充质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)，细胞失去粘附连接、运动

15、能力加强、抗凋亡能力加强、基质降解酶表示出加强，提高了肿瘤细胞的自我更新和增殖能力，研究发现血小板释放TGF- 1以及TGF-b/Smad信号传导途径引起小鼠结肠癌和乳腺癌细胞的EMT11;肿瘤细胞通过作用于血小板免疫受体Fc RA引起血小板聚集、内部活性物质释放，血小板聚集像 斗篷 样地将肿瘤细胞包围，帮助其抵御血液中剪切力以及NK细胞的杀伤作用11;血小板通过将MHC类分子转移至肿瘤细胞外表，避免了NK细胞对肿瘤细胞杀伤，并通过TGF- 2介导NK细胞外表NKG2D下调抵御NK细胞攻击11;Michael等17实验检测了血小板抑制肿瘤功能，证实血小板衍生微粒渗入实体瘤细胞内，引起mi R-

16、24进入肿瘤细胞，导致线粒体功能障碍且抑制肿瘤生长17;血小板外表TLR4与肿瘤细胞产生的HMGB1结合，导致肿瘤细胞的转移能力大大加强18。 2.3 、脓毒血症 脓毒血症中，血小板和中性粒细胞被激活，机体存在广泛炎症。在疾病早期机体的循环血小板有促炎作用，但当炎症反响到达一定程度时抑制细胞因子产生和释放，调节炎症反响程度，抑制炎症反响放大。细菌外表配体与血小板外表TLRs受体结合，促使血小板释放多种炎症介质，如TNF- 、IL-1 、CD40L等，促进中性粒细胞浸润;血小板与中性粒细胞作用，促进NETs构成3;活化的血小板以及在血小板活化后释放的微粒通过各自外表表示出P-选择素、整合素 b

17、3粘附于多种细胞，引起内皮细胞炎症标志物上调19;血小板诱导单核细胞向着能分泌促炎细胞因子M1型巨噬细胞转化，若在疾病早期去除血小板会导致炎症水平缺乏，病原体去除能力降低，这讲明血小板通过在早期降低细菌负荷对机体有保卫作用20，随病程进展，体内太多的细菌引起血小板-巨噬细胞互相作用，其结果将是抑制TNF- 、IL-1 产生，抑制炎症反响程度。 2.4 、类风湿性关节炎 类风湿性关节炎是一种慢性本身免疫病，类风湿性关节炎关节滑液中检测有血小板以及血小板产生的微粒21。血小板外表糖蛋白(glycoprotein，GP)与细胞外基质中胶原接触互相作用，导致血小板激活，引起血小板微粒释放。微粒通过外表

18、的GPb/a锚定在血管内皮上，通过外表表示出的P-选择素能够召集中性粒细胞和T细胞聚集;微粒上调内皮细胞ICAM-1的表示出;微粒降低一氧化氮的产生，加重炎症程度;微粒刺激滑膜成纤维细胞释放IL-1,IL-1进一步刺激滑膜成纤维细胞产生IL-8、IL-6等炎症因子;微粒外表的P-选择素与Treg细胞结合，抑制Treg细胞转化为能产生IL-17和IFN- 的促炎表型，表示清楚血小板来源的微粒也具有抗炎作用22。血小板产生PF4、TGF 、s CD40L具有免疫抑制作用;血小板以依靠GP方式释放5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)，导致关节处血管通透性增高;血小板还能够

19、吸引单核细胞、淋巴细胞、巨核细胞聚集浸润，但这些机制在类风湿性关节炎中重要程度有待深切进入探究21。因而，针对关节内血小板进行治疗类风湿性关节炎能够作为新的研究方向。 3、 总结 血小板不仅有止血功能，还能通过本身所具有的生物活性物质与机体多种细胞互相作用、传递信息，作为一种炎症免疫细胞发挥作用。其强大的炎症免疫方面功能引起人们愈加深切进入探寻求索，有望通过更深研究在临床工作上成为潜在有效治疗靶位。 以下为参考文献 1Hvas AM. Platelet function in thrombosis and hemostasisJ. Semin Thromb Hemost,2021,42(3):

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