片剂共用生产线清洁验证方案.doc

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1、片剂共用生产线清洁验证方案文件编码SWJ1115001-00-1Copy No安装位置房间号起 草 人日 期验证小组会签项目负责人： 年 月 日QC负责人： 年 月 日设备部负责人： 年 月 日生产部负责人： 年 月 日质量部负责人： 年 月 日总经理(批准)： 年 月 日分发单位目 录1 主题内容2 适用范围3 职责4 内容4.1 概述4.2验证目的5 验证用仪器工具及文件资料6 验证可接受标准及依据7 岗位及设备的清场清洁操作8 检查与取样操作9 验证检验10 验证批次11验证检测结果12 验证结论13、偏差与漏项1主题内容本方案规定了片剂生产线清洁验证的目的、原理、标准及内容。2 适用范

2、围本方案适用于片剂生产线的全部设备的清洁验证。3 职责项目负责人(验证小组组长)：负责验证方案的起草、验证组织实施、写出验证报告。 验证领导小组副组长及组员：负责验证工作的实施与协调。 验证小组组员：负责验证实施 生产质量授权人（验证管理办公室主任）：负责验证方案、验证报告的批准。验证小组成员：4 内容4.1概述我公司片剂生产线安装于制剂车间的洁净区内，目前主要生产的品种为地红霉素肠溶片。主要生产过程是以槽型混合机混合制软材、摇摆式颗粒机制粒、热风循环烘箱干燥、摇摆式颗粒机整粒、三维摆动混合机总混、旋转式压片机压片、高效包衣机包衣、自动铝塑泡罩包装机内包。整个生产过程直接接触药品的设备包括有槽

3、形混合机、摇摆式颗粒机、热风循环烘箱、三维摆动混合机、ZP-35D旋转式压片机、BGB-150C高效包衣机、DPT-140自动铝塑泡罩包装机。每批生产结束，按照岗位清场程序对操作间、设备、容器具进行清场。本次验证为整条生产线首次清洁验证。4.2验证目的4.2.1验证整条生产线上的每一台设备按照相应的清洁程序进行清洁后，活性成分在设备上的残留量应控制在可接受标准的规定限度内，以检验清洁程序的合理与可靠性，亦即按规定的清洁程序能否将设备清洗干净。4.2.2对设备清洁消毒后残留在设备表面的微生物数量以及在清洁有效期内设备上的微生物数量应在可接受标准的规定限度内。5 验证用仪器工具及文件资料5.1验证

4、用仪器工具 容量瓶、移液管、电子天平、培养皿、热压灭菌锅、培养箱等，已按规定校验并在有效期内。5.2验证用文件资料文件名称编号存放处槽型混合机清洁SOPSWJ1304021-022212室摇摆式颗粒机清洁SOPSWJ1304023-022212室热风循环烘箱清洁SOPSWJ1304024-022211室三维摆动混合机清洁SOPSWJ1304038-022301室旋转式压片机清洁SOPSWJ1304037-022218室高效包衣机清洁SOPSWJ1304031-022223室自动铝塑泡罩包装机清洁SOPSWJ1304029-022113室6 验证可接受标准及依据6.1验证产品的选择 片剂生产线主

5、要生产地红霉素肠溶片。从药物在水中的溶解性来看，地红霉素不溶于水。生产地红霉素肠溶片时难以清洗干净。所以选择地红霉素肠溶片作为片剂生产线清洁验证的产品对象。6.2验证可接受标准检查项目可接受标准备注清洗水检查清澈、无混浊来源于清场标准表观检查洁净、无肉眼可见的残留物或残留痕迹。来源于清场标准地红霉素残留量检查62.94g/25cm2 (5 cm5 cm)根据验证指南计算得到表面微生物数量检查0小时：100CFU/65cm2 (13 cm5 cm)24小时：100CFU/65cm2 (13 cm5 cm)36小时：100CFU/65cm2 (13 cm5 cm)72小时：100CFU/65cm2

6、 (13 cm5 cm)根据验证指南规定6.3地红霉素残留量限度依据。6.3.1地红霉素片每批的最小投料量为26万片，总重量122kg。6.3.2根据验证指南规定上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于百万分之十，即允许主药残留在所有设备表面的最大总量不得超过： 1221000100010=1220mg=g6.3.3 设备与药物直接接触部分的总表面积设备名称与药物接触部分的表面积(cm2)备注槽型混合机20000槽型混合机的内表面面积摇摆式颗粒机10300料斗的内表面面积与转轮表面积热风循环烘箱90000烘盘的内表面面积三维摆动混合机65300混合机的内表面面积旋转

7、式压片机10800冲头冲模的表面积、转盘上表面积高效包衣机36300自动铝塑泡罩包装机9600总表面积-6.3.4 擦拭取样药物的回收量为50%，允许残留在25cm2面积上的最大药物量：gcm2250.5=62.94g/25cm2即允许25 cm2面积上药物的残留总量不得超过62.94g，换算成允许100cm2面积上药物的残留总量不得超过252g。7、岗位及设备的清场、清洁操作每个岗位批生产结束后，按照岗位及设备的清场清洁程序对岗位、设备进行清场清洁，经QA检查合格后换上已清洁牌。关上岗位门。8、检查与取样操作8.1 末次冲洗水检查：在最后一次用纯化水冲洗设备后，检查冲洗水应清澈、无混浊。8.

8、2 清洁效果表观检查：清洁结束后，由验证人员对岗位设备进行逐台检查，整机应干净，与药物直接接触的部件表面应无肉眼可见的残留物或残留物痕迹。8.3取样操作8.3.1取样点的确定片剂生产过程接触的7台主要设备中，槽形混合机的料斗与槽壁连接处、三维摆动混合机的出料口、旋转式压片机的冲模孔、高效包衣机的锅内壁为最不易清洁的部位，选择作为取样点。热风循环烘箱的不锈钢盘结合处无死角，故不作为取样对象。8.3.2主药残留量取样操作：8.3.2.1在槽形混合机的料斗与槽壁连接处、三维摆动混合机的出料口、旋转式压片机的冲模孔、高效包衣机的锅内壁各选定一个取样点，每个取样点面积为(5 cm5 cm)。8.3.2.

9、2取洁净无水珠移液管放取纯化水10ml于三角瓶内，分别以洁净镊子夹清洁灭菌棉球蘸少许纯化水湿润后，挤去多余的纯化水。将棉球轻轻用力分别按在取样表面，平稳而缓慢擦拭取样表面，先以顺时针方向移动，覆盖整个取样表面；然后翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向相反。将4个已取样的棉球一起放回盛有纯化水的三角瓶内，超声振荡2分钟以0.8m的滤膜过滤，作为供试品溶液，备用。8.3.3表面微生物数量取样操作：分别在清洁检查合格后的0小时、24小时、48小时、72小时按如下操作取样：8.3.3.1在槽形混合机的料斗与槽壁连接处、三维摆动混合机的出料口、旋转式压片机的冲模孔、高效包衣机的锅内壁

10、各选定一个取样点，每个取样点面积为(13 cm5 cm)。8.3.3.2以灭菌注射器取灭菌生理盐水40ml于三角瓶内，分别以洁净镊子夹清洁灭菌棉球蘸少许生理盐水湿润后，挤去多余的液体。将棉球轻轻用力分别按在取样表面，平稳而缓慢擦拭取样表面，先以顺时针方向移动，覆盖整个取样表面；然后翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向相反。将4个已取样的棉球一起放回盛有生理盐水的三角瓶内，超声振荡1分钟作为供试品溶液，备用。8.3.4取样注意事项：如微生物数量和主药残留量同时取样时，应先取微生物数量样品。不得在同一个点重复取样。9 验证检验9.1 主药残留量检测9.1.1 精密称取干燥至恒重

11、的地红霉素25.2mg置于100ml容量瓶中，加纯化水60ml振荡溶解后加水至100ml。取10 ml置于100ml容量瓶中，加纯化水至100ml，作为对照品溶液，备用。9.1.2 取8.3.2.2之供试品溶液及9.1.1之对照品溶液，按紫外分光光度法分别在205nm出测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大于对照品溶液的吸收度。9.2 微生物数量检测 取8.3.3.2之供试品溶液，按微生物限度检查SOP分别变检验在0小时、24小时、48小时、72小时时细菌、霉菌二者总数，应100CFU/65cm2。10验证批次：以上验证共验证连续三个批次。11清洁验证检测结果见下表：片剂生产线清洁验证检测结果表批号验证检测项目可接受标准检测结果检测结论表观检查洁净、无肉眼可见的残留物或残留痕迹符合规定 不符合规定 清洗水检查清澈、无混浊符合规定 不符合规定 地红霉素残留量检查62.94g/25cm2即A供 A对符合规定 不符合规定 微生物数量检查0小时：100CFU/65cm2符合规定 不符合规定 24小时：100CFU/65cm2符合规定 不符合规定 48小时：100CFU/65cm2符合规定 不符合规定 72小时：100CFU/65cm2符合规定 不符合规定 取样日期：取样人检验日期：检验人：12 验证结论13 偏差与漏项：验证小组长： 年 月 日