血小板低下症的区分及血小板输注合理评估.ppt

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1、血小板低下症的区分及血小板低下症的区分及血小板输注合理评估血小板输注合理评估张志升张志升台湾台大医院输血医学科台湾台大医院输血医学科2016/6/26Content血小板低下症的原因新生儿血小板低下症药物诱导血小板低下症血栓性血小板低下症特发性血小板减少紫癜肝素诱导血小板低下症血小板低下症的原因血小板低下症的原因骨髓制造血小板的功能减少血小板制造可因放射线、化学治疗或病毒感染等原因受抑制，而骨髓本身疾病，如再生不良性贫血、白血病，骨髓分化不良等皆可引起制造减少。血小板在周边血液被破坏增加常见的有经由产生自体免疫抗体来破坏，如全身性红斑性狼疮、特发性血小板减少性紫斑症、某些药物等，而病毒感染也常

2、引起血小板低下，如登革热病毒、人类免疫缺乏病毒等。此外血小板低下也常见于脾脏肿大病人，如肝硬化病人因门脉高压引起脾脏肿大，造成血小板破坏增加。EvaluationofachildwiththrombocytopeniaPlateletcount3mouthsCBC,bloodsmearevaluationAnemia+thrombocytopeniapancytopeniaPlateletclumpspresentpseudothrombocytopeniaIllappearing?NoCongenitalanomalies?YesNoPMNhypersegmentationRBCmacroo

3、valocytosis?B12orRBCfolateB12orfolatedeficiencyMedicationsImmunizationsIrradiationToxins?NoYesMacrothrombocytesDrug-inducesLiveimmunizationIrradiationToxinsYesNoOthermorphologicplateletchangesNootherplateletchangeBonemarrowCyanoticheartdiseaseFanconianemiaDyskeratosiscongenitaTrisomy13or18Syndromes:

4、Kasabach-MerrittTARAlportvariantsSyndromes:May-hegglinHermansky-PudiakGrayplateletITPHereditarythrombocytopeniaBernard-SoulierNImegakaryocytesmegakaryocytesLeukemiaAplasticanemiaDrug-inducedAmegakaryocyticthrombocytopeniaMyelodysplasiaITPisadiagnosisofexclusionResponsetotherapy,ifneeded(corticostero

5、id,IVIG,anti-Dantibody),confirmsthediagnosisYesPTT,PT,TTprolongedDICR/OsepsisSeeConsumptionalcoagulopathyNormalSpleenSignsofportalhypertensionplatelet50,000+/-pancytopeniaMaleEczemaRecurrentinfectionSmallplateletsLymphadenopathyHepatosplenomegalySuperiorvenacavasyndromeAbdominalmassChronicallyillapp

6、earingAcute,fibrileillnessWBCenzymeassaysUltrasonographyThicksmearBiopsyoflymphnode,massorbonemarrowconsidertumorlysisandsuperiorvenacavasyndromesHIVassayANAU/ARenalfunctionBloodculture?antibioticsMalariaGaucherdiseasePortalhypertensionHepaticschistosomiasisCavernoustransformationoftheportalveinWisk

7、ott-AldrichsyndromeLymphoma:HodgkinNon-HodkinNeuroblastomaleukemiaMyelodysplasiaHIVAutoimmuneorconnectivetissuediseaseHUS/TTP+othermicroangiopathiesProstheticcardiacvalveR/OADMAT-13DATAuto/alloanti-plateletantibodySepsisVaricellaEBVCMVDenquehemorrhagicfeverHIVHUSHantavirusParvovirusOthervirusesTTPAu

8、to/allanti-plateletantibodiesstudyHeparin-inducedthrombocytopeniaCheckPF4ThrombocytopeniaintheillneonateAnyetiologyofthrombocytopeniathatoccursinthewellchildHistory,examination,CBC,bloodsmearevaluationSeeThrombocytopeniainthewellneonatePlatelets100,000149,000/uLPlatelets100,000/uLIfplatelets150,000/

9、uLnofurtherevaluation100,000149,000continuetofellowPTT,PT,TTHighHbSeverejaundiceandlowHbProlongedPTT,PTand/orTT+/-microangiopathichemolyticanemia:ConsiderD-dimerofFSP,and/orfibrinogen+/-factorsII,VandVIIIPolycythemiaCyanoticcongenitalheartdiseaseErythroblastosisfetalisExchangetransfusionpphototherap

10、yDICEtologiesAcuteinfectionAsphyxiaRDSMeconiumaspirationObstetricalcomplicationsShockThrombosisSeverehemolyticdiseaseofthenewbornSeverehepaticdiseaseTPusuallymildenoughnottorequiretransfusionexceptinDICduetoerythroblastosisfetalisTreatunderlyingdiseaseMaintainplatelets50,000withtransfusionsMaintainf

11、ibrinogen1.0g/LandPTWNLwithFFP+/-cyrorecipitateNormalPTT,PT,TTRDSPulmonaryhypertansionMeconiumaspirationMechanicalventilationInfectionViralBacterialFungalPerinatalasphyxiaNootherspecificetiologyidentifiedUnknownetiologyOngoingre-evaluationifplatelets20,000instablefulltermneonates,50,000withhemorrhag

12、e,surgery,ormoreextremelypreterminfantsObserveforDIC免疫性血小板低下免疫性血小板低下Neonatalalloimmunethrombocytopenia(NAIT)Platelettransfusionrefractoriness(PTR)Post-transfusionthrombocytopenicpurpura(PTP)Passivealloimmunethrombocytopenia(PAT)Transplantation-associatedalloimmunethrombocytopenia(TAATP)AntigenNAITPT

13、RPTPPAITTAATPHPA(+)(+)(+)(+)(+)ABH(+)(+)(-)(?)(?)Class I HLA(+)?(+)(-)(?)(?)CD36(+)(+)(+)?(?)(?)AlloantigensimplicatedinalloimmunethrombocytopeniaDr.N.H.Tsunopresentedin24thregionalcongressofISBT血小板相关抗体疾病或异常血小板相关抗体疾病或异常新生儿免疫性血小板减少症NAITP输血后紫斑症PTP血小板输血无效症PTR免疫性血小板低下紫瘢症ITP血栓性血小板低下紫癜TTP肝素刺激血小板低下症HIT药物抗体

14、血小板低下症DIT严重输血相关呼吸窘迫症候群TRALI即输血小板两次以上无法达到预期血小板的增加数称为“血小板输注无疗效”成因:异体免疫,自体抗体,ABO血型不符,病人因素(如急性出血或组织移植排斥.等),药物治疗(如抗生素vancomycin.)所引起血小板输血后的品质评估:1小时后其“校正血小板增加数”7000,此方法亦为侦测有无“异体免疫”的间接方式CCI:(输血后血小板数-输血前血小板数)XBSA/输注血小板量。血小板输注无效症血小板输注无效症与血小板抗体有关之疾病：与血小板抗体有关之疾病：Neonatalalloimmunethrombocytopenia白种人中此病之报告较多，母体

15、之抗血小板抗体进入胎儿内，造成新生儿之血小板异常低下，此病可以生于第一胎。西方人报告中以HPA-1a抗体为主(又名anti-plA1)，多发生于HPA-1a阴性且HLA-DR3*0101之妇人。日本则曾报告过HPA-4b抗体引起之新生儿血小板减少症Post-transfusionpurpura(PTP)输血后紫斑症，病人输血后发生血小板异常降低，引起反应的血品包括血小板，红血球等。部份输血病人体内可以验出血小板抗体，文献报告中最多的也是HPA-1a抗体(anti-plA1)Content血小板低下症的原因新生儿血小板低下症药物诱导血小板低下症血栓性血小板低下症特发性血小板减少紫癜肝素诱导血小板

16、低下症Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia(NAIT)NAITduetoanti-HLAantibodiesCaseofNAITsuspectedlyduetoanti-HLAarereported,buttheassociationneedstobeconfirmed.ClassIHLAAbsarefoundinaboutonethirdofmultiparouswomen(1531%),andanti-HPAAbslessfrequency;however,plateletdestructionisusuallycausedbytheanti-HPAAb

17、sProtectiveimmunemechanismoftheplacenta:anti-HLAantibodiesadsorbedbythestromalcellsofplacentaexpressingpaternalantigens;routinely,theinfantsarebornwithnormalplateletcounts.Dr.N.H.Tsunopresentedin24thregionalcongressofISBTSpecificity of HPA Ab in NAIT(Japan)Antibody specificityNmber of cases%HPA-1a11

18、HPA-2a22HPA-3a1715HPA-3b11HPA-3a+5b11HPA-4a87HPA-4b6152HPA-5a11HPA-5b1210HPA-6b76HPA-7b17500,24HrCCI5000有效输血小板1HrCCI7500,24HrCCI5000infection,fever,non-immune1HrCCI7500,24hrsCCI5000配血相容,1hrCCI7500,24hrsCCI5000配血相容,1hrCCI7500,配血不相容,1hrCCI7500,执行血小板抗体筛检HPAorHLAclassIAb,orCD36发烧等非免疫因素成功输血药物诱导型血小板低下跟临床取

19、得药物及查询药物作用浓度配制药物浓度,执行药物依赖型检测SPRCA更改药物药物诱导型血小板低下抗体鉴定药物诱导型血小板低下抗体鉴定案例案例男性68岁大肠癌患者，使用oxaliplastin合并5-FU化疗使用，每周一次疗程，约使用三星期疗程后发觉血小板从原来17万/dL,不明原因降为5.8万/dL,无出血现象，也无其他败血症及DIC等情形。其他检查：凝血功能PT/aPTT正常，血小板交叉配血相容，血小板抗体筛检PakplusELISA酶标法无血小板抗体。输血后一小时CCI6000.NegativeWeakpositivePositive疑似药物诱导溶血性贫血疑似药物诱导溶血性贫血与药物诱导血小

20、板低下出血案例与药物诱导血小板低下出血案例一居住在台湾东部花莲原住民族男性45岁酒精性肝炎住院患者。之前的病史及输血史：A型Rh阳性，年轻时(30岁左右因工作受伤)手术曾输过RBC6U及1U机采血小板。三四年前曾因急性肺炎住院接受治疗，长期使用抗生素(泰巴坦)治疗此次住院治疗疲倦黄疸，有伤口长期无法愈合不良合并有肾结石发烧出血等症状实验室检查A/pos抗筛阴性，Hb6.5,plateletcount50k,aPTT/PTprolongINR1.7bloodculturenogrow建议抗生素及输血治疗疑似疑似DIHA合并合并DIT输血治疗案例输血治疗案例临床医师建议输给RBC4U,机采血小板1

21、U,FFP6U及泰巴坦治疗,抗筛阴性输血科给予随机A型RBC相叉相容RBC4U及A型机采血小板1U,FFP6U输注。输血后第一天Hb7.2直抗转阳,Plt45K溶血三症明显，LDH，疑输血后溶血症，输血科启动输血反应调查SOP。输血科输血反应调查：输血后样本抗筛阴性，直抗转阳，放散液抗筛阴性和原献血者样本交叉相容，重复输血后样本对照输血前样本交叉配血，输血后样本的主侧配血AHG有1+凝集，凝聚胺配血相合，输血前样本配血均相容。临床医师建议再次输血RBC4U,Plt1机采血小板.输血科再次配血相容RBC4U及1U机采血小板输注。输血后第二天溶血评估加剧，疑似引发DIC(D-dimer,FDP上升

22、)Hb5.0,plt8k,无大量出血现象.疑似疑似DIHA合并合并DIT输血治疗案例输血治疗案例-cont.输血科再次启动输血反应调查作业，同时间病患出现EVbleeding输血科紧急供应交叉配血相容RBC及机采血小板,FFP,Cryo。最后输血不及,病患死亡事后调查:血小板抗体筛检阴性(GenprobePakplusELISA),auto-plateletAb.阳性(FIPA,Flowcytometry流式细胞仪)DAT:polyAHG3+,IgGAHG3+,C3dnegative,放散液抗筛阴性重测抗筛阴性,红细胞主交叉:相容.DITP的治疗的治疗立即停药；血小板输注；大剂量IVIG；短期

23、使用糖皮质激素；避免再次使用该药物Content血小板低下症的原因新生儿血小板低下症药物诱导血小板低下症血栓性血小板低下症特发性血小板减少紫癜肝素诱导血小板低下症栓塞性血小板低下紫斑症栓塞性血小板低下紫斑症TTP形成的原因仍不清楚，多数学者认为是一种病毒传染后毒素所造成的反应。但临床上可发觉正常金属蛋白酵素（metalloprotease,ADAMTS-13）可以分解超大vonWillebrands体。它具有类似thrombospondin-1单元（thrombospondin-1likedomains），并藉此与内皮细胞上的thrombospondin接受体结合，并由此固定于内皮细胞上。固定

24、于内皮细胞上的ADAMTS13，使可以分解旁边的超大VonWillebrands氏因子聚合体。栓塞性血小板低下紫斑症患者，其金属蛋白酵素（metalloproteaseADAMTS13）于此时的活性若严重通常趋近于零，无法分解旁边的超大VonWillebrands氏因子聚合体，所导致的微血管内血小板凝集，因而表现出所谓的pentad：包括微血管病变溶血性贫血、血小板低下、发烧、神经学症状、以及肾功能不全等五种特征。TheADAMTS-13assayisbasedonfluorescenceresonanceenergytransfer(FRET)technology.Asyntheticfra

25、gmentofthevonWillebrandFactorproteinisusedastheSubstrate.Cleavageofthispeptidebetweentwomodifiedresiduesreleasesthefluorescencequenchingcapabilities.ThisassayisbasedonquantifyingthecleavageofasmallfragmentofvonWillebrandFactorbytheADAMTS-13protease.Thecleavageofthissyntheticsubstrateisdetectedbyread

26、ingthefluorescencethatresultswhenthesubstrateiscleaved.测定测定ADAMTS-13的原理的原理TECHNOZYMADAMTS-13ACTIVITYPE对对TTP的疗效的疗效一般血浆交换术PE对TTP的临床反应可谓是十分之迅速且明确。Bukowski报告2-3天，Petitt报告约36小时。血小板约25 PE可见成效，但血色素较略显缓慢。LDH恢复则较慢。对不同病因的TTP之临床反应速度快慢差异颇大，有约连续5天疗程即完成疗效，有近一个月或以上连续QD PE才完成疗效。以大量血浆新鲜血浆，新鲜冷冻血浆，冷冻血浆补充效果较佳，开始PE疗程QD实

27、施，超过一个blood volume的血浆置换术急性期治疗常使用120%，以platelet count评估成效。PE&PI 对对TTP的疗效的疗效Plasmainfusion(PI)basbeenusedasanalternativetoPE.StudiesobservednodifferenceinresponseorsurvivalbetweenPEandPI.TherisksoffluidoverloadwithPIandthepotentialforPEtoremoveADAMTS13haveresultedinPEbeingpreferredtoPITTP之血浆疗法之血浆疗法自19

28、77年血浆疗法的临床应用已显着地改善血栓性血小板减少性紫斑症(TTP)之愈后。使用血液成份分离机及血浆分离术或者是血浆输注法plasmainfusion可治愈大部分的TTP病人。唯此两种血浆疗法之相互优劣比较及引发TTP之致病假说，仍尚无定论。1997年新光医院温武庆/叶建宏等发表一例TTP，交互使用双重过滤血浆分离术DFPP配合血浆输注疗法，及血浆交换术的案例报告：初期以连续16次DFPP配合每天之血浆输注疗法，病人之临床征状却依然持续恶化，只得改用传统血浆交换术。结果在二天之内血小板数目及神智状态明显进步。比较此二种血浆疗法之个别差异，发现血浆交换术中每次使用之血浆量大约是血浆输注法之三倍

29、，因此，大量的血浆输注应是治疗成功的主因。台湾医学FormosanJMed1997;6:710-5Cryo-poor plasma(cryosupernatant)laboratoryindicesofcompleteandstableresponse(plateletcount,serumlactatedehydrogenaselevel)didnotnormalizeinconcertwithclinicalimprovement.PE of TTP in NTUH2006.01.2008计十五名疑似TTP如下一张slide。其中一名E先生，症状十分疑似，但ADAMTS-13测出达80%n

30、ormal，执行四次PE换血浆64U后停止PE治疗，使用传统platelettransfusion可回复到180k。其他十二名,男3名平均52.5岁，女9名平均32.1岁H女士只执行一次PE，临床症状十分吻合，原高度怀疑为TTP，但ADAMTS-13测出达78%最后确认是Trousseaussyndrome。20052008 TTP案例报告案例报告ADAMTS-13对对TTP的鉴别的鉴别H女士：Poorprognosiswasinformed.Pupildilate,unconsciousnessandnogagreflexwerefound.HeldPLTtransfusionduetosu

31、spectTTP.FFPwaskeptashematologistsuggestion.However,vaginalbleedingandoralbleedingpersisted.TheADAMT13wasabout80%.TTPwasnotlikely.ElevatedCA125wasfound.TheabdomenCTshowedovariancancerandendometrialhyperplasia.Trousseaussyndromewassuspected.ADAMTS-13ADAMTS-13对对TTPTTP的鉴别的鉴别(二二)某君从新店慈济转入本院急诊，疑似TTP的案例。临

32、床症状及实验室检查疑似TTP：LDH，Bilirubin，Hb，Platelet,Coombstest:negative,unconsciousness,唯PT,aPTT prolong,留检体评估ADAMTS-13。病人随即CPR，ADAMTS-13 assay:5%,suspected terminal TTP.血栓性血小板低下的区分血栓性血小板低下的区分(TTP)DiseaseCommonsymptomsDifferentialsymptomsHemolyticuremicsyndromeThrombocytopenia,hemolyticanemiawithschistocytosis

33、Gastrointestinalinfections:E.coli0157:H7,ShigelladysenteriaHemorrhagiccolitisHighserumcreatinineHELLPsyndromeHemolyticanemia,thrombocytopeniaElevatedliverenzymesPre-eclampsia,eclampsia Thrombocytopenia,proteinuriaHypertensionPeripheraledemaProteinuriaIncreasedD-dimerDisseminatedintravascularcoagulat

34、ionThrombocytopeniaMarkedlyincreasedD-dimerProlongedprothrombintimeCatastrophicantiphospholipidsyndromeThrombocytopeniaPositivelupus-likeanticoagulantAntinuclearandantiphospholipidantibodiesEvanssyndromeHemolyticanemia,thrombocytopeniaPositiveCoombstestUsuallyabsenceofend-organischemicsymptomsHepari

35、n-inducedthrombocytopeniaThrombocytopeniaThrombosismainlyinlargearteriesandveinsAntiplateletantibodiesContent血小板低下症的原因新生儿血小板低下症药物诱导血小板低下症血栓性血小板低下症特发性血小板减少紫癜肝素诱导血小板低下症ITP特发性血小板减少症特发性血小板减少症ITP的治疗主要是在降低临床重大出血的风险。严重出血的ITP患者，输血仍是最直接有效的，但缺乏评估输血1小时后的有效的血小板数的循证IVIG1g/kg(5000/mL,每日追踪)Glucocorticoids(1gIV,每日3

36、dose)ITP的实验室诊断的实验室诊断取autoplatelet测autoantibodyELISAPakAutokit,flowcytometry,SPRCA最近无施打IVIG,无输过血小板，采SPRCA:,50000platcount,抽40ccEDTA，制成PRPThis assay can detect HLA,ABO,and platelet specific IgG antibodies.But weak reactions give immediate results.Solid-phase red cell adherence assay(SPRCA)Content血小板低下

37、症的原因新生儿血小板低下症药物诱导血小板低下症血栓性血小板低下症特发性血小板减少紫癜肝素诱导血小板低下症肝素介导的血小板减少（肝素介导的血小板减少（HIT）机制：肝素与血小板因子4(PF4)结合形成抗原结构，抗体通过Fab段识别PF4/肝素结合于血小板，Fc段连接单核细胞，迅速、猛烈地引起血小板激活以及促凝微粒的释放。类似机制的药物：鱼精蛋白鱼精蛋白-肝素-IgG-血小板FcRIIaEDTA依赖假性血小板低下依赖假性血小板低下Vs.HITHIT的抗体侦测：血清素释放试验serotoninreleaseassaySRA(高特异性,低敏感性),抗体-肝素-PF4免疫复合体试测酶标法(高敏感性低特异

38、性性)血小板输血参考指标血小板输血参考指标IPFIPF是Immatureplateletfraction(未成熟血小板比例),可作为评估骨髓造血小板功能恢复的参考指标化疗或干细胞移植后,IPF开始上升代表骨髓造血小板功能逐渐恢复，约一周内血小板会显着上升。降低不必要的血小板输血IPF与造血小板功能与造血小板功能IPF可早期评估骨髓造血小板功能可早期评估骨髓造血小板功能评估停上血小板输血时机降低输血成本降低输血造成感染的风险美国红十字会与英国输血组织移美国红十字会与英国输血组织移植联盟植联盟血小板配型流程血小板配型流程Crossmatchwith8randomdonorsAlldonorsneg

39、ative:UserandomdonorsforPLTTx8CrossmatchpositivePositiveandnegativedonorsSelectnegativedonorforPLTTXHLA/HPAantibodytestAnti-HPA+Anti-HLA-Anti-HPA-Anti-HLA+Anti-HPA+Anti-HLA+HPAtypingofrecipientHLA-identicalorcompatiblePLTCrossmatchwithHPAcompatibledonorHPAtypingofrecipientCrossmatchwithHLA/HPAcompat

40、ibledonor二次以上输随机血小板无效HLAclassI筛查positiveNegative或持续对HLA相容血小板输注无效病患的HLA-I分型提供HLA相容配型血小板持续对HLA及HPA配血相容血小板输注无效考虑非免疫问题或药物诱导型抗体或HPA专一性筛检阳性阴性执行HPA抗体筛检提供HPA相容配型血小板区分血小板相关疾病区分血小板相关疾病PTRNAITPHITDITTTPITPTRALITestorinvestigationCCICBC,DCHeparinhistoryDrughistoryDATBUNCBC,DCDATBNPCBCX-raySerologicaltestPRA(cla

41、ssI)ELISA(Pakplus)SPRCA(capture-P,MASPAT):anti-plateletantibodyscreening,andcrossmatchingPIFALuminuxPRAclassIMAIPAMPHAMotherandfetusPRA(classI/II)ELISA(Pakplus)SPRCA(capture-P,MASPAT):anti-plateletantibodyscreeningPIFALuminuxPRAMAIPAMPHAMotherserumVs.Father/babyplat.SPRCA,PIFAcrossmatchingELISA(PF4)

42、CAT(PF4)Serum+drug,oreluentSPRCA(Capture-P,MASPAT)FRET:ADMATS-13activityELISA(Pakauto)ELISA(Pakplus)SPRCA(Capture-P,MASPAT):autoantibodyandalloantibodyPIFA(auto)Donorserum(and/orpatient)LuminuxPRA(classI/classII/HNA)ELISAPRA(classI/II)flowPRA(classI/II)Leuko-agglutinintestMAIGAGIFAAntigenHLAclassIty

43、pingHPAtypingCD36typingParentandfetus:HLAclassI/IItyping,HPAtypingCD36typing区分各种血小板低下区分各种血小板低下ITP,PTR,TTP,HIT,DITITP特发性血特发性血小板低下小板低下PTR血小板输注无血小板输注无效效TTP血栓性血栓性血小板低下血小板低下HIT肝素诱导肝素诱导血小板低下血小板低下DIT药物诱导药物诱导型血小板低下型血小板低下血小板抗体筛查+/-Autoant-plateletantibody(+)+-+drugincubation(+)特异性抗体AutoantibodiesAlloantibodiesAnti-HLAclassIAnti-HPA,CD36ADMATS-13Anti-PF4-heparin-pltCpxAnti-drugantibodies血小板上最主要的目标GPIb-IX,IIb-IIIa,Ia-Iia,IVGPIb-IX,IIb-IIIa,Ia-Iia,IV(includeHLA)ADMATS-13PF4heparincomplexonplatelet检测的方法SPRCAFIPAELISAMAIPA,SPRCA,ELISA,FIPA,MPHAFRETELISAGelCATELISASPRCA(Capture-PorMASPAT)