八主要组织相容性复合体及其编码分子.pptx

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1、第1页/共65页 组织相容性抗原(histocompatibility antigen)：通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system,MHS)：能引起较强移植排斥反应的抗原。主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)：编码主要组织相容性抗原系统的紧密连锁的基因群。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)：人类主要组织相容性抗原。第2页/共65页 不同种属的哺乳动物其不同种属的哺乳动物其MHCMHC及编码的抗原系统有

2、及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠为不同的命名，小鼠为H-2H-2系统，人们则为白细胞抗原系统，人们则为白细胞抗原系统（系统（Human leukocyto antigen HLAHuman leukocyto antigen HLA）但它们的组）但它们的组成结构，分布和功能等却很相似。小鼠由于具有繁成结构，分布和功能等却很相似。小鼠由于具有繁殖快，易于饲养等特点成为进行殖快，易于饲养等特点成为进行MHCMHC研究最重要的动研究最重要的动物，迄今对人类物，迄今对人类MHCMHC的认识在很大程度上也来自对小的认识在很大程度上也来自对小鼠鼠MHCMHC即即H-2H-2复合体的研究。复合体的研究。第

3、3页/共65页 第一节 MHC结构及其多基因特性 组成组成MHCMHC的基因传统上分为的基因传统上分为类、类、类、类、类。类。MHC MHC 类和类和类基因的产物具有抗原提呈功能，直接涉及类基因的产物具有抗原提呈功能，直接涉及T T细胞的细胞的激活和分化，参与和调控特异性免疫应答。传统的激活和分化，参与和调控特异性免疫应答。传统的类基类基因，以及新近确认的多种免疫功能相关基因，一般不具备因，以及新近确认的多种免疫功能相关基因，一般不具备激活激活T T细胞的功能。细胞的功能。MHC MHC多基因性表现在多基因性表现在MHCMHC是由一组位置相邻的基因座位是由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物

4、具有相同或相似的功能。组成，各自的产物具有相同或相似的功能。第4页/共65页 根据编码分子不同分成三类：类基因：K K、D D、L L位点 -编码类分子的链类基因：I I位点 I-AI-A亚区 -编码类分子AA和AA链 I-EI-E亚区 -编码类分子EE和EE链 类基因：S S区（I I区与D D区之间）-编码C4C4、C2C2、B B因子等血清补体成分一、小鼠一、小鼠H-2H-2基因复合体基因复合体第5页/共65页第6页/共65页 定位：第6号染色体短臂（6p21,3）分成三类基因区：类基因：经典：B、C、A位点 类基因：经典：DP、DQ、DR位点 类基因：C4、C2、TNF、HSP70等

5、二、人类二、人类HLAHLA基因复合体基因复合体第7页/共65页第8页/共65页 第二节 HLA分子结构与功能 一、HLA-HLA-类分子的分布、结构和功能 1.1.分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。存在形式：膜结合：不同的组织细胞表达类分子量不同，如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏(其次)，神经 组织(很少)。可溶性：存在于血清、乳汁、尿液、唾液和精液等体液中。第9页/共65页 2.结构：二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白,Ig超家族成员)：链（重链）：340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。胞外区-1、2功能区，抗原结合部位；3功能区，CD8分子

6、结合部位；跨膜区 胞内区 2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，由15号染色体基因编码。第10页/共65页第11页/共65页第12页/共65页第13页/共65页 3.生物学功能：（1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞 和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；（2）作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）；（3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育；（4）参与NK 细胞的活化或抑制；（5）诱导同种移植排斥反应。第14页/共65页 二、HLA-类分子的分布、结构和功能 1.分布：淋巴样组织中的各种细胞表面 （1）APC-B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细 胞；（2）激活的T细胞，内皮细胞。第15页/共65

7、页 2.结构：两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)：链：1和 2功能区 链：1和 2功能区 1和 1-抗原肽结合部位，决定类分子 的多态性；2-TH细胞CD4分子结合部位。第16页/共65页第17页/共65页第18页/共65页 3.生物学功能：（1）参与外源性抗原的递呈；（2）作为CD4+T细胞的识别分子（CD4的配体）；（3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育；（4）参与免疫应答调节-Ir基因产物调节；（5）诱导同种移植排斥反应。第19页/共65页肽结合区Ig样区N11123222mHLA I 类分子HLA II 类分子跨膜区胞浆区第20页/共65页三、免疫功能相关基因三、免疫

8、功能相关基因 构成构成MHCMHC复合体的免疫功能相关基因，复合体的免疫功能相关基因，通常不显示或仅显示有限的多态性，一般通常不显示或仅显示有限的多态性，一般也不和抗原肽形成复合物，不参与抗原提也不和抗原肽形成复合物，不参与抗原提呈，但它们在固有免疫应答和免疫调节中呈，但它们在固有免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。发挥重要作用。第21页/共65页免疫功能相关基因血清补体成分编码基因C4B、C4A、C2、Bf抗原加工提呈相关基因非经典I类基因HLA I b炎症相关基因第22页/共65页人类人类MHCMHC（HLAHLA）胚系基因图）胚系基因图第23页/共65页第24页/共65页第25页/共65页

9、（一）血清补体成分编码基因（一）血清补体成分编码基因 此类基因属于经典的此类基因属于经典的HLAHLA类基因，在类基因，在HLAHLA复合复合体中它们位于中部的体中它们位于中部的S S区。所表达的产物为区。所表达的产物为C4BC4B、C4AC4A、BfBf和和C2C2。第26页/共65页（二）抗原加工提呈相关基因低分子量多肽基因LMP：（low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease），包括LMP2、LMP7座位，编码胞质溶胶中蛋白酶体相关成分，蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与内源性抗原的酶解。第27页/共65页（二

10、）抗原加工提呈相关基因抗原加工相关转运体基因TAP:包括TAP1、TAP2座位，编码产物TAP（transporter of antigenic peptides）位于内质网膜上，参与对内源性抗原的转运，使其进入内质网腔。第28页/共65页（二）抗原加工提呈相关基因HLA-DM基因：包括DMA、DMB座位，产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC II类分子的抗原结合槽。HLA-DO基因：包括DOA、DOB座位，编码的DO分子是DM功能的负向调节蛋白。第29页/共65页（二）抗原加工提呈相关基因 TAPTAP相关蛋白基因：产物为tapasin,tapasin,即T

11、APTAP相关蛋白，对I I类分子在内质网中的装配起关键作用，参与内源性抗原的加工和提呈。第30页/共65页（三）非经典I类基因HLA I bHLA-E分子:由链与22微球蛋白组成，表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达；其抗原结合槽可结合HLA-Ia和HLA-G分子；产物向NK和部分CTL的C型凝集素型抑制性CD94/NKG2A受体提呈自身抗原肽，抑制NK细胞活性。HLA-G分子:由链与22微球蛋白组成，分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，与NK细胞等杀伤细胞抑制性受体KIR或白细胞免疫球蛋白样受体LIR结合，发挥抑制活性。第31页/共65页（四）炎症相关基因TNF 基因家族：转录调节

12、基因或类转录因子基因家族：包括类I-B基因，参与调节DNA结合蛋白NF-B的活性MHC I类相关基因（MIC）家族热休克蛋白基因家族第32页/共65页第33页/共65页第34页/共65页第三节第三节 MHCMHC的多态性的多态性第35页/共65页一、多态性的基本概念多态性polymorphism:polymorphism:指一个基因座位上存在多个等位基因。MHCMHC多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。HLA-BHLA-B（0 0个）、HLA-DRB1HLA-DRB1（315315个）第36页/共65页第37页/共65页HLA系统基因命名原则星号*前为基因座位，

13、星号后为等位基因：HLA-HLA-DRB1*1102DRB1*1102，代表类基因DRB1DRB1座位第11021102号等位基因。1111为主型，0202为等位基因序号。第38页/共65页二、连锁不平衡和单元型连锁不平衡:分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。单元型haplotype:染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。汉 族：A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23和 A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3第39页/共65页第40页/共65页I I类类分分子子凹凹槽槽两两端端封封闭闭，接接纳纳的的 抗抗原原肽肽长长度度有有

14、限限，为为8-10AA8-10AA，IIII类类分分子子凹凹槽槽两两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13-17AA13-17AA第四节 MHCMHC分子和抗原肽的相互作用第41页/共65页第42页/共65页第43页/共65页抗原肽和MHC分子作用的分子基础锚锚定定位位：MHCMHC抗抗原原结结合合槽槽中中结结合合的的抗抗原原肽肽，带带有有两两个个或或两两个个以以上上的的和和MHCMHC分分子子凹凹槽槽相相结合的特定部位。结合的特定部位。锚定残基锚定残基：锚定位的氨基酸残基。：锚定位的氨基酸残基。共同基序共同基序：HLAHLA分子所接纳的抗原肽有一

15、个显示互相作用特点的序列。分子所接纳的抗原肽有一个显示互相作用特点的序列。第44页/共65页第45页/共65页抗原肽和MHCMHC分子相互作用的特点个体差异性：特定的MHCMHC分子可以凭借所需要的共同基序选择性地结合抗原肽，导致不同MHCMHC基因产物提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异。包容性：一类MHCMHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。组成共同基序的X X氨基酸的可变性一种MHC MHC 分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T T细胞克隆不同MHCMHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序第46页/共65页 第五节 HLA在医学上的意义 一.

16、器官移植 移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。HLA配型：组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。第47页/共65页二、二、HLAHLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病 所有的有核细胞表面表达所有的有核细胞表面表达HLA-HLA-类分子，但是肿瘤细胞类分子，但是肿瘤细胞类分子的表达往往减弱甚至缺失，导致不能有效的激活类分子的表达往往减弱甚至缺失，导致不能有效的激活CD8+CTLCD8+CTL，造成肿瘤逃脱免疫监视。，造成肿瘤逃脱免疫监视。与此相反，某些自身免疫病中，原先不表达与此相反，某些自身免疫病中，原先不表达HLA-HLA-类分类分子的上皮细胞，可以诱导表

17、达子的上皮细胞，可以诱导表达HLA-HLA-类分子，从而激发免疫类分子，从而激发免疫系统产生针对自身正常组织细胞的体液免疫应答。系统产生针对自身正常组织细胞的体液免疫应答。第48页/共65页 HLA与肿瘤的关系 恶性肿瘤细胞-HLA-类分子表达减少或缺 乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视。实际应用：INF-促进肿瘤细胞HLA-类分 子表达 增强CD8+CTL细胞的特异 性杀伤。第49页/共65页 三、HLA和疾病的关联 R.R(relative risk，相对危险性)=P+P+具有某种抗原的病人数；C-C-为不带有此抗原的对照组人数P-P-不带此抗原的病人数；C+C+为具有此抗原的对照组人数RRRR表示

18、带有某种HLAHLA抗原的人与无此种抗原的人在患某种疾病的危险性上的比值。P P+CC-P P-CC+第50页/共65页 RR=1RR=1时，两者无关联；如果时，两者无关联；如果RRRR4 4，则认为此病，则认为此病与某种与某种HLAHLA抗原肯定有关联；抗原肯定有关联；RRRR值越大，表示带此抗值越大，表示带此抗原的人患某病的危险性越大。反之，若原的人患某病的危险性越大。反之，若RRRR1 1，表示，表示带有此抗原对某病有抵抗性。带有此抗原对某病有抵抗性。第51页/共65页 举例：（1）强直性脊柱炎与HLA-B27抗原（RR100）（2）胰岛素依赖性糖尿病（RR=20）（IDDM）与DR3、

19、DR4 某些基因的存在反映了个体易感或抵抗某些疾病的倾向，而这些基因不一定是直接引起疾病的遗传因素。第52页/共65页第53页/共65页第54页/共65页第55页/共65页第56页/共65页糖糖 尿尿 病病第57页/共65页 四、HLA检测在法医学上的应用 在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。五、HLA分型在人类学研究方面的应用 HLA基因遗传的连锁不平衡，导致不同人种、民族或不同地域的人群的HLA单元型基因表达特点不同。如：中国人和日本人中A1极少;白种人极多；黑种人独具AW43，却无A11及B27。第58页/共65页第六节 MHC的

20、生物学功能第59页/共65页作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答抗原肽-MHC-TCR复合体启动免疫应答MHC是协同刺激分子：免疫应答中的双识别作用MHC限制性：TH细胞识别类分子提呈的外源性抗原，CTL细胞识别类分子提呈的内源性抗原MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者MHC参与构成种群基因结构的异质性 不同MHC分子加工递呈的抗原肽往往不同，这样就赋予不同个体抗病能力的差异。第60页/共65页第61页/共65页参与T细胞的分化过程阳性选择过程：阴性选择过程：第62页/共65页诱导同种免疫应答HLA在同种移植免疫反应中既是免疫原，又是靶抗原第63页/共65页作为调节分子参与固有免疫应答补体基因的作用非经典MHC I类基因的作用炎症相关基因的作用第64页/共65页感谢您的观看！第65页/共65页