药用高分子课件高分子材料2电子教案.ppt

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1、药用高分子课件高分子材料2第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）1 1、填充剂水分对片剂质量的影响、填充剂水分对片剂质量的影响 水分是影响药物稳定性的一个重要因素，因此药用生水分是影响药物稳定性的一个重要因素，因此药用生物材料的吸湿性和吸湿程度在制片时必须加以考虑。物材料的吸湿性和吸湿程度在制片时必须加以考虑。填充剂中的水分以两种形式存在：一种是结合水（类填充剂中的水分以两种形式存在：一种是结合水（类似于结晶水）；另一种是非结合水。结合水紧密结合在分似于结晶水）；另一种是非结合水。结合水

2、紧密结合在分子中，不易释放出来，而非结合水往往随着周围的湿度和子中，不易释放出来，而非结合水往往随着周围的湿度和温度的变化而变化。温度的变化而变化。因此，凡有紧密结合水而又不易吸湿的药用高分子辅因此，凡有紧密结合水而又不易吸湿的药用高分子辅料生物材料，往往较其他无水药用生物材料具有更大的优料生物材料，往往较其他无水药用生物材料具有更大的优越性。越性。第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）2 2、填充剂对片剂硬度和崩解时限的影响、填充剂对片剂硬度和崩解时限的影响 有些填充剂在压片时对压力的

3、变化非常敏感，往往导有些填充剂在压片时对压力的变化非常敏感，往往导致片剂的硬度、崩解时限的变化。当两种或两种以上的填致片剂的硬度、崩解时限的变化。当两种或两种以上的填充剂混合使用时，压制成的片剂其崩解时限和硬度的变化充剂混合使用时，压制成的片剂其崩解时限和硬度的变化可介于每种药用生物材料单独应用之间，因此适当的选择可介于每种药用生物材料单独应用之间，因此适当的选择可减少片剂质量的变化。可减少片剂质量的变化。第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用二、粘合性与粘附材料二、粘合性与粘附材料 为了解决原料药粉压缩性差、自身难成片的问题，通为了解决原料药粉压缩性差、自身难

4、成片的问题，通常需要加入具有粘合性能的高分子材料，即粘合剂。常需要加入具有粘合性能的高分子材料，即粘合剂。作为粘合剂的高分子材料有：淀粉、预胶化淀粉、羧作为粘合剂的高分子材料有：淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基纤维素钠、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、西黄耆胶、琼脂、葡聚糖、聚维酮、海羟丙甲基纤维素、西黄耆胶、琼脂、葡聚糖、聚维酮、海藻酸、卡波沫、糊精、瓜尔胶等。藻酸、卡波沫、糊精、瓜尔胶等。一般是采用高分子材料的水或醇水溶液或分散液与药一般是采用高分子材料的水或醇水溶液或分散液与药粉混合均匀，使药粉团聚，易于压片。粉混合均匀，使药

5、粉团聚，易于压片。粘合剂的用量要限制在较低范围，以防止过粘而阻止粘合剂的用量要限制在较低范围，以防止过粘而阻止药片崩解。药片崩解。第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用三、崩解性材料三、崩解性材料 崩解剂是指促使片剂在胃肠道中迅速裂解成细小颗粒崩解剂是指促使片剂在胃肠道中迅速裂解成细小颗粒的药用生物材料。由于片剂是经高压下压制而成的，因此的药用生物材料。由于片剂是经高压下压制而成的，因此孔隙率小，结合力强，很难迅速溶解。而片剂崩解剂是药孔隙率小，结合力强，很难迅速溶解。而片剂崩解剂是药物溶出的第一步，所以崩解时限为检查片剂质量的主要内物溶出的第一步，所以崩解时限

6、为检查片剂质量的主要内容之一。特别是难溶性药物的溶出便成为药物在体内吸收容之一。特别是难溶性药物的溶出便成为药物在体内吸收的限速阶段，其片剂的快速崩解更具实际意义。的限速阶段，其片剂的快速崩解更具实际意义。第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用三、崩解性材料三、崩解性材料 崩解剂的主要作用是消除因粘合剂或高度压缩而产生崩解剂的主要作用是消除因粘合剂或高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解，使药物易于吸收，并的结合力，从而使片剂在水中瓦解，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。片剂的崩解机理则因制片所用药达到有效的生物利用度。片剂的崩解机理则因制片所用药用

7、材料的性质不同而异，片剂的崩解过程经历润湿、虹吸、用材料的性质不同而异，片剂的崩解过程经历润湿、虹吸、破碎。崩解剂的品种和用量对片剂崩解度有着重要作用，破碎。崩解剂的品种和用量对片剂崩解度有着重要作用，其使用方法也不一样。其使用方法也不一样。三、崩解性材料三、崩解性材料 （1）毛细管作用：崩解剂在片剂中形成时能保持压）毛细管作用：崩解剂在片剂中形成时能保持压制片的空隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，当片剂置制片的空隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而瓦解。多数片剂的崩解剂属于这一类

8、型。淀粉及剂润湿而瓦解。多数片剂的崩解剂属于这一类型。淀粉及其衍生物、纤维素衍生物属于此类崩解剂。其衍生物、纤维素衍生物属于此类崩解剂。（2）产气作用：由于化学反应而产生其体的崩解剂。）产气作用：由于化学反应而产生其体的崩解剂。产生气体的崩解剂一般为某些有机酸与碳酸盐，主要用于产生气体的崩解剂一般为某些有机酸与碳酸盐，主要用于需要迅速崩解或快速溶解的片剂，如泡腾片、泡沫片等。需要迅速崩解或快速溶解的片剂，如泡腾片、泡沫片等。该片剂投入水后，产生二氧化碳，促使片剂迅速崩解。该片剂投入水后，产生二氧化碳，促使片剂迅速崩解。1 1、崩解剂的作用机理、崩解剂的作用机理三、崩解性材料三、崩解性材料 （3

9、）膨胀作用：有些崩解剂除了具有毛细管作用外，）膨胀作用：有些崩解剂除了具有毛细管作用外，还能遇水膨胀，如纤维素衍生物、海藻酸盐类、琼脂、明还能遇水膨胀，如纤维素衍生物、海藻酸盐类、琼脂、明胶粉等。此类崩解剂自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦胶粉等。此类崩解剂自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。这种膨胀作用还包括由润湿热所引起的解片剂的结合力。这种膨胀作用还包括由润湿热所引起的片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。但这类崩解剂片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。但这类崩解剂又能在水中形成粘性溶液，反而阻碍了片剂的继续崩解，又能在水中形成粘性溶液，反而阻碍了片剂的继续崩解，故近年来较少

10、使用。故近年来较少使用。（4）酶解作用：某些酶对片剂中的一些药用生物材）酶解作用：某些酶对片剂中的一些药用生物材料有作用，将它们配制在同一片剂中时，遇水即能迅速崩料有作用，将它们配制在同一片剂中时，遇水即能迅速崩解。解。1 1、崩解剂的作用机理、崩解剂的作用机理三、崩解性材料三、崩解性材料 崩解剂都是亲水性物质，有较好的吸水性和膨胀性。崩解剂都是亲水性物质，有较好的吸水性和膨胀性。这类材料有交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸、这类材料有交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸、明胶、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉等。明胶、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉等。2 2、常用

11、崩解剂的种类、常用崩解剂的种类三、崩解性材料三、崩解性材料 （1）内加法：将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的）内加法：将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒内部。在片剂成型后，具有吸湿膨胀崩崩解将发生在颗粒内部。在片剂成型后，具有吸湿膨胀崩解的作用，一旦遇湿，便迅速崩解。解的作用，一旦遇湿，便迅速崩解。（2）外加法：崩解剂是在干颗粒中加入，存在于颗）外加法：崩解剂是在干颗粒中加入，存在于颗粒之间，一旦遇湿，便迅速崩解。由于颗粒内无崩解剂，粒之间，一旦遇湿，便迅速崩解。由于颗粒内无崩解剂，小颗粒就不易破碎，溶出度就很差。小颗粒就不易破碎，溶出度就很差。（3）内外混合加法：将崩解剂分成两个

12、部分。一部）内外混合加法：将崩解剂分成两个部分。一部分含在颗粒中（内加法），另一部分加在颗粒中（外加法）分含在颗粒中（内加法），另一部分加在颗粒中（外加法），这样就集中了两种方法的优点，可使片剂的崩解既发生，这样就集中了两种方法的优点，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。3 3、崩解剂的加入方法、崩解剂的加入方法四、（包衣）膜材料四、（包衣）膜材料 膜剂是指药物溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中加膜剂是指药物溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中加工制成的工制成的1mm以下厚度的薄膜状制剂，用于内服或外用。以下厚度

13、的薄膜状制剂，用于内服或外用。膜剂成膜材料的选择需要考虑成膜的拉伸强度、柔软膜剂成膜材料的选择需要考虑成膜的拉伸强度、柔软性、吸湿性和水溶性，可选择天然和合成的高分子。性、吸湿性和水溶性，可选择天然和合成的高分子。1 1、膜剂中应用的高分子材料、膜剂中应用的高分子材料四、（包衣）膜材料四、（包衣）膜材料 天然高分子成膜材料有明胶、阿拉伯胶、虫胶、琼脂、天然高分子成膜材料有明胶、阿拉伯胶、虫胶、琼脂、海藻酸及其盐、玉米朊、淀粉、糊精及白天胶等，这类天海藻酸及其盐、玉米朊、淀粉、糊精及白天胶等，这类天然材料用于膜剂中时需要加入防腐剂，以防止微生物的滋然材料用于膜剂中时需要加入防腐剂，以防止微生物的

14、滋长；合成或半合成的成膜材料有纤维素衍生物、卡波沫、长；合成或半合成的成膜材料有纤维素衍生物、卡波沫、乙烯乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙烯胺醋酸乙烯共聚物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙烯胺类、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯类、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯醇等，其中聚乙烯醇以其良好的性质而被认为是最好的成醇等，其中聚乙烯醇以其良好的性质而被认为是最好的成膜材料，得到了大量的应用。膜材料，得到了大量的应用。1 1、膜剂中应用的高分子材料、膜剂中应用的高分子材料四、（包衣）膜材料四、（包衣）膜材料 片剂包衣是指在片芯之外包上一层比较稳定的高分子片剂包

15、衣是指在片芯之外包上一层比较稳定的高分子材料。对药片起到防止水分、空气、潮气的浸入，掩盖片材料。对药片起到防止水分、空气、潮气的浸入，掩盖片芯药物特有气味的外溢等作用。与糖衣相比具有生产周期芯药物特有气味的外溢等作用。与糖衣相比具有生产周期短、效率高、片重增加小、包衣过程可实行自动化、对崩短、效率高、片重增加小、包衣过程可实行自动化、对崩解的影响小等特点。近年来已广泛应用于片剂、丸剂、颗解的影响小等特点。近年来已广泛应用于片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂等剂型中，以提高制剂质量，拓宽医疗用途。粒剂、胶囊剂等剂型中，以提高制剂质量，拓宽医疗用途。2 2、包衣材料、包衣材料四、（包衣）膜材料四、（包衣）

16、膜材料 根据高分子衣料的性质，可制成胃溶、肠溶及缓释、根据高分子衣料的性质，可制成胃溶、肠溶及缓释、控释制剂。胃溶衣片是指在胃液中溶解或崩解的片剂，肠控释制剂。胃溶衣片是指在胃液中溶解或崩解的片剂，肠溶衣片是指在胃中保持完整而在肠道内崩解或溶解的包衣溶衣片是指在胃中保持完整而在肠道内崩解或溶解的包衣片剂。采用肠溶衣的目的主要是：片剂。采用肠溶衣的目的主要是：（1）保护遇胃液能起化学反应，变质失效的药物；）保护遇胃液能起化学反应，变质失效的药物；（2）避免药物对胃粘膜产生的较强刺激性；）避免药物对胃粘膜产生的较强刺激性；（3）使药物在肠道内起作用，在进入肠道前不被胃液破坏）使药物在肠道内起作用，

17、在进入肠道前不被胃液破坏或稀释；或稀释；（4）促进药物在肠道吸收或在肠道保持较长的时间以延长）促进药物在肠道吸收或在肠道保持较长的时间以延长其作用。其作用。2 2、包衣材料、包衣材料四、（包衣）膜材料四、（包衣）膜材料 常用的包衣材料有：常用的包衣材料有：（1）纤维素衍生物包括羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，乙）纤维素衍生物包括羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素钛酸酯基纤维素，醋酸纤维素钛酸酯（2）聚乙二醇；）聚乙二醇；（3）聚维酮）聚维酮（4）丙烯酸树脂类）丙烯酸树脂类（5）其他薄膜衣材料）其他薄膜衣材料2 2、包衣材料、包衣材料五、保湿型材料五、保湿型材料 分为两类：一类是疏水

18、性的油类，如二甲基硅油、凡分为两类：一类是疏水性的油类，如二甲基硅油、凡士林等，常用来制备保护性乳膏防止皮肤水分的蒸发。另士林等，常用来制备保护性乳膏防止皮肤水分的蒸发。另一类是亲水性的物质，能够吸收较大量的水，用来制备凝一类是亲水性的物质，能够吸收较大量的水，用来制备凝胶剂，软膏及霜剂，保证制剂呈半固体状态并含有大量的胶剂，软膏及霜剂，保证制剂呈半固体状态并含有大量的水分。水分。五、保湿型材料五、保湿型材料 用来制备凝胶剂的主要是水溶性基质，有天然产物琼用来制备凝胶剂的主要是水溶性基质，有天然产物琼脂、黄原胶、海藻酸、果胶等；纤维素类的衍生物，如甲脂、黄原胶、海藻酸、果胶等；纤维素类的衍生物

19、，如甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素等；合成的聚合基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素等；合成的聚合物有卡波沫、聚丙烯酸水凝胶、泊洛沙姆等。物有卡波沫、聚丙烯酸水凝胶、泊洛沙姆等。软膏剂及霜剂中的水性保湿材料有羊毛脂、胆固醇、软膏剂及霜剂中的水性保湿材料有羊毛脂、胆固醇、低分子量聚乙二醇（平均分子量在低分子量聚乙二醇（平均分子量在200700之间）、聚氧之间）、聚氧乙烯山梨醇等。乙烯山梨醇等。六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料 （1）共价交联的温敏水凝胶）共价交联的温敏水凝胶 （2）热可逆性水凝胶）热可逆性水凝胶 （3）新型）新型“智能智能”共聚物共聚物 （一）环境

20、应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料1、温度敏感性水凝胶、温度敏感性水凝胶六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料 一般来说，具有一般来说，具有pH值相应性的水凝胶都是含有酸性或值相应性的水凝胶都是含有酸性或碱性侧基的大分子网络，即聚电解质水凝胶。随着介质碱性侧基的大分子网络，即聚电解质水凝胶。随着介质pH值、离子强度的改变，酸、碱基团发生电离，导致网络内值、离子强度的改变，酸、碱基团发生电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，引起不连续的溶胀体积变化。大分子链段间氢键的解离，引起不连续的溶胀体积变化。形成碱性敏感水凝胶（阴离子型水凝胶）的大分子的形成碱性敏感水凝胶（阴离

21、子型水凝胶）的大分子的分子侧链上含有在碱性介质中能够解离的基团，如羧基，分子侧链上含有在碱性介质中能够解离的基团，如羧基，常用的是丙烯酸类聚合物；酸性敏感水凝胶（阳离子型水常用的是丙烯酸类聚合物；酸性敏感水凝胶（阳离子型水凝胶）则是由含有碱性基团的大分子形成的，常用的是含凝胶）则是由含有碱性基团的大分子形成的，常用的是含有氨基的聚合物，如有氨基的聚合物，如N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯。二甲氨基甲基丙烯酸乙酯。（一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料2、pH敏感性水凝胶敏感性水凝胶六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料（1）固定葡萄糖氧化酶的）固定葡萄糖氧化酶的p

22、H敏感膜体系敏感膜体系（2）刀豆球蛋白固定化体系）刀豆球蛋白固定化体系（3）可逆的溶液）可逆的溶液凝胶转变的水凝胶体系凝胶转变的水凝胶体系 （一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料3、葡萄糖敏感水凝胶、葡萄糖敏感水凝胶六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料对电信号敏感的水凝胶通常是由聚电解质制备的，在外加对电信号敏感的水凝胶通常是由聚电解质制备的，在外加电场作用下产生膨胀或收缩，电信号敏感性与水凝胶是否电场作用下产生膨胀或收缩，电信号敏感性与水凝胶是否与电极接触及体系是否有电解质存在有关。电场驱动的药与电极接触及体系是否有电解质存在有关。电场驱动的药物释放体系可根

23、据电场的开关，自动地控制药物释放的通物释放体系可根据电场的开关，自动地控制药物释放的通断。断。（一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料4、电信号敏感水凝胶、电信号敏感水凝胶六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料（1）温度、）温度、pH敏感水凝胶：用敏感水凝胶：用pH敏感性聚合物的单体与敏感性聚合物的单体与温敏性聚合物单体共聚，可获得温度、温敏性聚合物单体共聚，可获得温度、pH敏感水凝胶。敏感水凝胶。（2）热、光敏感水凝胶：以热响应性异丙基丙烯酰胺和光）热、光敏感水凝胶：以热响应性异丙基丙烯酰胺和光敏性分子合成的凝胶具有热、光敏感性能。敏性分子合成的凝胶具有热、光敏

24、感性能。（3）磁性、热敏水凝胶：在温敏性水凝胶的聚合体系中加）磁性、热敏水凝胶：在温敏性水凝胶的聚合体系中加入磁性粒子形成的复合水凝胶则具有磁性、热敏感性。入磁性粒子形成的复合水凝胶则具有磁性、热敏感性。（4）pH、离子刺激响应水凝胶、离子刺激响应水凝胶（一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料5、双重敏感水凝胶、双重敏感水凝胶六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料 除上述较广应用的环境敏感水凝胶外，人们还开发出除上述较广应用的环境敏感水凝胶外，人们还开发出其他特殊敏感性的水凝胶，如压敏性，特殊离子敏感性、其他特殊敏感性的水凝胶，如压敏性，特殊离子敏感性、抗原敏感性

25、及凝血酶敏感性水凝胶。抗原敏感性及凝血酶敏感性水凝胶。（一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料6、其他敏感性水凝胶、其他敏感性水凝胶1 1、缓控释制剂概述、缓控释制剂概述l缓释制剂缓释制剂l指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。以达到延长药效目的的制剂。l系指口服药物在规定释放介质中，系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓按要求缓慢地非恒速释放慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，其与相应的普通制剂比较，每每24h24h用药次数应从用药次数应从3 34 4次减少至次减少至1 12 2次的次的制剂。（中国药典）制剂。（

26、中国药典）（二）缓控释性材料（二）缓控释性材料l控释制剂控释制剂l药物从制剂中按一定规律药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速缓慢、恒速释放，释放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受不受pHpH影响。体外释放符合零级方程。影响。体外释放符合零级方程。l系指口服药物在规定释放介质中，系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓按要求缓慢地恒速或接近恒速释放慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通，其与相应的普通制剂比较，每制剂比较，每24h24h用药次数应从用药次数应从3 34 4次减少次减少至至1 12 2次的制剂。（中国药典次的制剂。（中国药典）缓释、控释制剂

27、特点缓释、控释制剂特点（1 1）对对半半衰衰期期短短的的或或需需要要频频繁繁给给药药的的药药物物，可以减少服药次数。可以减少服药次数。（2 2）使使血血药药浓浓度度平平稳稳，避避免免峰峰谷谷现现象象，有有利利于降低药物的毒副作用。于降低药物的毒副作用。（3 3）可减少用药的总剂量。）可减少用药的总剂量。如如 硝硝苯苯地地平平：每每日日口口服服3 3次次，每每次次剂剂量量10mg10mg，市市售售缓缓释释制制剂剂产产品品有有2020、3030、4040、60mg60mg等品种。等品种。通常不适宜制成缓、控释制剂的药物半衰期很短（半衰期很短（24小时）小时）的药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰

28、期的药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰期为为46小时较适合。小时较适合。一次剂量很大药物（普通制剂剂量一次剂量很大药物（普通制剂剂量1g）不适合。）不适合。溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物；具有特定吸收部位和机体生理条件影响的药物；具有特定吸收部位的药物，如维生素的药物，如维生素B2。有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如青霉素等抗生素，药物，制成缓控释谷现象。如青霉素等抗生素，药物，制成缓控释剂型，则容易产生耐药性。剂型，则容易产生耐药性。2、缓、控释制剂释

29、药原理（一）（一）亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片 扩散原理扩散原理 缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合物遇消缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合物遇消化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶逐渐溶解缓化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶逐渐溶解缓慢扩散到表面而溶于体液中。慢扩散到表面而溶于体液中。v常用的亲水凝胶材料：常用的亲水凝胶材料：羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、海藻羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、海藻酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等。酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等。血血药药浓浓度度l图图1 缓控释制剂与普通制剂比较缓控释制剂与普通制剂比较时间时间零级控释制剂 缓释制剂 普通制剂 不溶性

30、溶蚀性 水凝胶骨架片 骨架片 骨架片 图图2 三种不同骨架片的释药过程示意图三种不同骨架片的释药过程示意图（二）水不溶性膜材包衣的制剂（二）水不溶性膜材包衣的制剂 如乙基纤维素等包制的微囊或小丸如乙基纤维素等包制的微囊或小丸符合符合Ficks第一定律第一定律dM/dt为释放度，为释放度，A为面积，为面积，D为扩散系数，为扩散系数，K为药物在膜与囊心之间的分配系数，为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包为包衣层厚度，衣层厚度，C为膜内外药物的浓度差。为膜内外药物的浓度差。不溶性膜基质图图图图3 3 水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜2包衣膜中含有部分水溶性聚合物包衣膜中含有

31、部分水溶性聚合物 释药原理释药原理释药原理释药原理：与胃肠液接触时，膜上致孔剂遇水与胃肠液接触时，膜上致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散释外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散释放。放。获得零级或接近零级速率的药物释放。获得零级或接近零级速率

32、的药物释放。获得零级或接近零级速率的药物释放。获得零级或接近零级速率的药物释放。图图4 4 部分水溶性包衣膜部分水溶性包衣膜部分水溶性包衣膜部分水溶性包衣膜（三）水不溶性骨架片（三）水不溶性骨架片l释放机理：通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道释放机理：通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的。扩散进行的。l影响释放的主要因素：药物的溶解度、骨架影响释放的主要因素：药物的溶解度、骨架的孔隙率、孔径和孔的弯曲程度。的孔隙率、孔径和孔的弯曲程度。l适于水溶性或较易溶于水的药物制备的骨架适于水溶性或较易溶于水的药物制备的骨架片。如含聚氯乙烯、乙基纤维素等水不溶性片。如含聚氯乙烯、乙基纤维素等水不溶性聚合物聚合

33、物。Q=DSP（2A-SP）t/1/2 Q：单位面积t的释放量，D：扩散系数，P：骨架中的孔隙率，S：药物在释放介质中的溶解度，：骨架中弯曲因素，A为单位体积骨架中药物含量。假设：药物释放时保持伪稳态；AS，即存在过量的溶质；理想的漏槽状态；药物颗粒比骨架小得多；D恒定。Q=kHt1/2 骨架材料骨架材料可溶性可溶性包衣膜包衣膜图图5 5 水不溶性骨架片水不溶性骨架片第四节第四节 药物通过聚合物的扩散药物通过聚合物的扩散一、药物通过聚合物的传质过程一、药物通过聚合物的传质过程贮库式贮库式骨架式骨架式药物的扩散过程：药物的扩散过程：药物溶出并进入周围的聚合物或药物溶出并进入周围的聚合物或孔隙；孔

34、隙；药物分子扩散通过聚合物屏障；药物分子扩散通过聚合物屏障；药物由聚合物解吸附；药物由聚合物解吸附；药物扩散进入体液或介质。药物扩散进入体液或介质。系统内部的物质在系统内部的物质在浓度梯度浓度梯度化学位梯度化学位梯度应力梯度应力梯度的推动力下，由于质点的热运动而的推动力下，由于质点的热运动而导致定向迁移，从宏观上表现为物导致定向迁移，从宏观上表现为物质的定向输送，此过程叫质的定向输送，此过程叫扩散扩散。扩散的定扩散的定义：义：1、流体中的扩散：流体中的扩散：特点：特点：具有很大速率具有很大速率和和完全各向同性完全各向同性 2、固体中的扩散固体中的扩散 特点：特点：具有低扩散速率具有低扩散速率和

35、和各向异性各向异性特点：间隙原子扩散势场示意图间隙原子扩散势场示意图 G一、一、Fick第一定律第一定律 稳定扩散稳定扩散：扩散质点浓度不随时间变化扩散质点浓度不随时间变化 推动力推动力：浓度梯度浓度梯度描述描述：在扩散过程中，体系内部各处扩散质点的在扩散过程中，体系内部各处扩散质点的浓度浓度不随时间变化不随时间变化，在，在x方向各处方向各处扩散流量相等扩散流量相等。定律含义定律含义：单位时间内通过垂直于扩散方向的单位面单位时间内通过垂直于扩散方向的单位面积上扩散的物质数量和浓度梯度成正比。积上扩散的物质数量和浓度梯度成正比。J 扩散通量，单位时间通过单位截面的质点数扩散通量，单位时间通过单位

36、截面的质点数(质点数质点数/s.cm2)D 扩散系数，单位浓度梯度的扩散通量扩散系数，单位浓度梯度的扩散通量 (m2/s 或或 cm2/s)C 质点数质点数/cm3“”表示粒子从高浓度向低浓度扩散，即逆浓度梯度方向扩散表示粒子从高浓度向低浓度扩散，即逆浓度梯度方向扩散表达式：此式表明：此式表明：(1)扩散速率取决于扩散速率取决于 外界条件外界条件 C/x 扩散体系的性质扩散体系的性质 D(2)D是一个很重要的参数是一个很重要的参数:扩散系数不是常数，药物扩散系数不是常数，药物分子的大小、极性、药物在聚合物中的溶解度和聚合分子的大小、极性、药物在聚合物中的溶解度和聚合物的结构、温度等因素对扩散系

37、数有很大的影响。物的结构、温度等因素对扩散系数有很大的影响。Fick第一定律给出稳态扩散的药物流量，在非稳态第一定律给出稳态扩散的药物流量，在非稳态流动时，可用流动时，可用Fick第二定律来描述。第二定律来描述。1.药物通过聚合物薄膜的扩散药物通过聚合物薄膜的扩散 在药剂学的实际应用中，药物通过薄膜的扩散常见在药剂学的实际应用中，药物通过薄膜的扩散常见的有胶囊壁扩散、聚合物包衣层扩散，药物与聚合物的有胶囊壁扩散、聚合物包衣层扩散，药物与聚合物之间的亲和力、聚合物的结晶度对药物的扩散性影响之间的亲和力、聚合物的结晶度对药物的扩散性影响甚为显著。固体聚合物的晶区是大多数药物分子不可甚为显著。固体聚

38、合物的晶区是大多数药物分子不可穿透的屏障，扩散分子必须绕过它，晶区分子所占的穿透的屏障，扩散分子必须绕过它，晶区分子所占的百分比越大，分子的运动越慢。在无孔固体聚合物中百分比越大，分子的运动越慢。在无孔固体聚合物中扩散，自然是更为困难的过程，需要移动聚合物链才扩散，自然是更为困难的过程，需要移动聚合物链才能使药物分子通过。能使药物分子通过。注意注意:扩散扩散 系数、渗透系数、渗透系数的单位系数的单位 对于无孔隙的固体聚合物薄膜来说，由于聚合物两侧对于无孔隙的固体聚合物薄膜来说，由于聚合物两侧的浓度差很大，在很长的释放时间内，其差值几乎是常的浓度差很大，在很长的释放时间内，其差值几乎是常数，如果

39、不和数，如果不和D为常数，将式为常数，将式3-15在膜厚度为在膜厚度为h的范围的范围内积分，可得下式：内积分，可得下式：J=DK/h*C式中：式中：C为薄膜两侧的溶质浓度差，为薄膜两侧的溶质浓度差，mg/cm3；K为溶质分配系数；为溶质分配系数；DK/h为溶质渗透系数为溶质渗透系数(P)，cm/s (常用它来评价药物通过聚合物的渗透性能常用它来评价药物通过聚合物的渗透性能)。K=溶质在聚合物薄膜中的浓度溶质在聚合物薄膜中的浓度/溶质在溶出介质中的浓度溶质在溶出介质中的浓度 由上式可知，由上式可知，D、K值越大，则值越大，则p值越大，故选择聚合物时，值越大，故选择聚合物时，应注意药物与聚合物在热

40、力学上的相容性，否则药物是很难通过聚应注意药物与聚合物在热力学上的相容性，否则药物是很难通过聚合物薄膜扩散的。上式的意义很明显，药物通过聚合物薄膜的释放，合物薄膜扩散的。上式的意义很明显，药物通过聚合物薄膜的释放，应呈零级，因为应呈零级，因为C、D、K和和h皆为常数。皆为常数。2.药物通过聚合物骨架药物通过聚合物骨架(matrix)的扩散的扩散M=2CsDCot1/2说明药物由聚合物骨架释放量与说明药物由聚合物骨架释放量与t1/2呈线性关系。呈线性关系。(二二)非非Fick扩散扩散 由上面的叙述，我们知道，聚合物的结构特性可能影响药物通由上面的叙述，我们知道，聚合物的结构特性可能影响药物通过聚

41、合物的扩散系数，但不会改变扩散机理过聚合物的扩散系数，但不会改变扩散机理(Fick扩散扩散)。聚合物。聚合物的松弛特性，对溶质通过聚合物的扩散机制可产生很大影响：的松弛特性，对溶质通过聚合物的扩散机制可产生很大影响：如如当溶剂当溶剂(水水)穿透一种原本是玻璃态的亲水性聚合物时，聚合穿透一种原本是玻璃态的亲水性聚合物时，聚合物物-水界面可出现一个膨胀层，此时大分子链的松弛可影响药物的水界面可出现一个膨胀层，此时大分子链的松弛可影响药物的扩散释放。扩散释放。如如将一个未溶胀的玻璃态水凝胶聚合物放于可溶胀介质中，将一个未溶胀的玻璃态水凝胶聚合物放于可溶胀介质中，首先溶剂分子渗人聚合物骨架中，玻璃态聚

42、合物开始溶胀，溶胀首先溶剂分子渗人聚合物骨架中，玻璃态聚合物开始溶胀，溶胀部分的聚合物由于玻璃化转变温度的降低部分的聚合物由于玻璃化转变温度的降低(如如Tg低于溶胀介质温低于溶胀介质温度时度时)，转变成高弹态，未溶胀部分仍为玻璃态。这种溶胀行为的，转变成高弹态，未溶胀部分仍为玻璃态。这种溶胀行为的特性是具有两个界面：特性是具有两个界面：一个是处于玻璃态与高弹态之一个是处于玻璃态与高弹态之间的界面，称为溶胀界面，其间的界面，称为溶胀界面，其以速率以速率v向玻璃态区移动向玻璃态区移动另一界面是处于膨胀的高弹态与另一界面是处于膨胀的高弹态与溶胀介质溶胀介质(即溶剂即溶剂)之间的界面，之间的界面，它向

43、外移动它向外移动 从平面几何角度而言，玻璃态区限制了溶胀只能朝一个从平面几何角度而言，玻璃态区限制了溶胀只能朝一个方向进行，即向方向进行，即向内溶胀内溶胀，这种限制在玻璃态区内产生了，这种限制在玻璃态区内产生了一个压缩应力而在高弹态区产生了拉伸张力，一个压缩应力而在高弹态区产生了拉伸张力，一但这两一但这两个溶胀界面会合，玻璃态区将完全消失，聚合物个溶胀界面会合，玻璃态区将完全消失，聚合物将转变成高弹态，将转变成高弹态，此时溶胀限制因素消失，溶胀则向此时溶胀限制因素消失，溶胀则向三维方向进行。三维方向进行。如载有药物的玻璃态聚合物与水溶液相接触时，由于如载有药物的玻璃态聚合物与水溶液相接触时，由

44、于溶胀作用，分散于聚合物中的药物开始向外扩散出来，因溶胀作用，分散于聚合物中的药物开始向外扩散出来，因此药物的释放同时有此药物的释放同时有两个速度过程两个速度过程：水扩散进人聚合物：水扩散进人聚合物过程和链的松弛过程。随着聚合物骨架的继续溶胀，药物过程和链的松弛过程。随着聚合物骨架的继续溶胀，药物不断扩散出来，药物释放的总速率由聚合物网络的溶胀速不断扩散出来，药物释放的总速率由聚合物网络的溶胀速率所控制，即药物释放速度与时间的关系决定于水的扩散率所控制，即药物释放速度与时间的关系决定于水的扩散速率及大分子链松弛速率。速率及大分子链松弛速率。药物扩散与聚合物松弛时间的相对重要性可用药物扩散与聚合

45、物松弛时间的相对重要性可用德德博拉数博拉数(Deborah number De)来表示，来表示，De定义为定义为特性松弛时间（特性松弛时间（）与溶剂的特性扩散时间（）与溶剂的特性扩散时间（）的）的比值。比值。De=/当当Del，说明松弛过程快于扩散，则药物转运符，说明松弛过程快于扩散，则药物转运符合合Fick定律，这种情况出现于定律，这种情况出现于Tg以上，凝胶是粘弹以上，凝胶是粘弹态，而且药物的扩散系数是滩度的函数时：态，而且药物的扩散系数是滩度的函数时：当当Del，松弛与扩散双重作用导致一种复杂的转，松弛与扩散双重作用导致一种复杂的转运行为，则称之为非运行为，则称之为非Fick转运。药物从

46、这些聚合物转运。药物从这些聚合物的释放是不符合的释放是不符合Fick定律的，这方面的情况已有很定律的，这方面的情况已有很多的报告，在本章第一节的水凝胶部分另有叙述。多的报告，在本章第一节的水凝胶部分另有叙述。二、扩散系数二、扩散系数 当药物由剂型内向外扩散释放时，由于药物浓度差当药物由剂型内向外扩散释放时，由于药物浓度差的关系，药物分子的热运动将朝着缩小浓度梯度，趋的关系，药物分子的热运动将朝着缩小浓度梯度，趋向平衡的方向进行，在这样的过程中，药物分子质量向平衡的方向进行，在这样的过程中，药物分子质量的转移，即为扩散，由的转移，即为扩散，由Fick第一定律可知，浓度梯度第一定律可知，浓度梯度的

47、存在是引起扩散的先决条件，没有浓度梯度就没有的存在是引起扩散的先决条件，没有浓度梯度就没有扩散。扩散是常见的现象，它描绘分子或颗粒的直线扩散。扩散是常见的现象，它描绘分子或颗粒的直线运动，按照运动，按照Stoken-Eimtein扩散方程，扩散系数为扩散方程，扩散系数为 D=KT/6r 式中式中D为扩散系数，为扩散系数，cm2/s；为粘度，为粘度，pas；k为波为波耳兹曼常数；耳兹曼常数；T为绝对温度，为绝对温度，K：为扩散分子的半径，为扩散分子的半径，cm。式描述由。式描述由KT/所产生的分子运动，且受扩散物所产生的分子运动，且受扩散物质性质的制约。质性质的制约。扩散系数不是常数，扩散系数不

48、是常数，药物分子的大小、极药物分子的大小、极性、药物在聚合物中的溶解度和聚合物的结构、温性、药物在聚合物中的溶解度和聚合物的结构、温度等因素对扩散系数有很大的影响。度等因素对扩散系数有很大的影响。1 1药物通过多孔聚合物时药物通过多孔聚合物时 速率与聚合物多孔网络的曲折度、孔隙的大小、速率与聚合物多孔网络的曲折度、孔隙的大小、孔隙的分布、药物在孔隙壁上的吸附性质等有关，孔隙的分布、药物在孔隙壁上的吸附性质等有关，扩散系数扩散系数(D)用下式来表示：用下式来表示：D=Da*KpK/式中式中Da为药物在液体介质为药物在液体介质(或充满水的孔隙或充满水的孔隙)中的扩中的扩散系数，散系数，cm2/s，

49、为孔隙率，为孔隙率，为曲折因子：为曲折因子：Kp为为药物在聚合物药物在聚合物-介质介质(水水)之间的分配系数：之间的分配系数：K为限制为限制性系数性系数(与药物分子半径或聚合物平均孔径有关与药物分子半径或聚合物平均孔径有关)。2药物通过无孔聚合物时药物通过无孔聚合物时 大分子链之间的距离是影响通过速率的重要因素，大分子链之间的距离是影响通过速率的重要因素，扩散过程是在大分子链的间隙进行的扩散过程是在大分子链的间隙进行的(其大小约在其大小约在1-10m)，任何导致扩散屏障增加的形态改变，都会引，任何导致扩散屏障增加的形态改变，都会引起有效扩散面积的相应减少以及大分子流动性的下降。起有效扩散面积的相应减少以及大分子流动性的下降。对药物扩散系数的控制可以通过控制交联度、文化度、对药物扩散系数的控制可以通过控制交联度、文化度、结晶度、大分子晶粒大小及添加助剂来实现。根据聚结晶度、大分子晶粒大小及添加助剂来实现。根据聚合物的溶胀、凝胶和弹性体的性能不同，扩散系数的合物的溶胀、凝胶和弹性体的性能不同，扩散系数的表征方式也不同，有的仅适于弹性体膜，有些则适用表征方式也不同，有的仅适于弹性体膜，有些则适用可溶胀的聚合物。可溶胀的聚合物。此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢