GOLD-糖皮质激素在慢阻肺急性加重中的循证之路.pptx

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1、从GOLD变迁看糖皮质激素在慢阻肺急性加重中的循证之路仅供医疗专业人士参考审批编号：458.815,022有效期：2017.4.12-2018.4.11此次讲演仅代表专家个人意见；若涉及阿斯利康产品普米克令舒，不作为阿斯利康的推荐；普米克令舒的使用请参阅产品说明书。GOLD的变迁激素与慢阻肺急性加重CONTENTS全身激素可用于慢阻肺急性加重的治疗全身激素5天治疗效果与14天疗效相当雾化吸入布地奈德是口服激素的可行性替代选择GOLD简介GOLD是与美国国家卫生研究院和世界卫生组织合作、于1997年发起成立的一个机构组织，中文译为“慢性阻塞性肺病全球倡议”。2001 年起GOLD出炉了有关慢阻肺

2、 诊断、管理的策略，使其成为了指导全球多个地区有关慢阻肺 诊疗的依据。GOLD 文件每年都会更新，并根据最新的研究结果和专家共识对GOLD 治疗策略进行修订。从2001年迄今，GOLD 经历的多次重大更新代表循证医学的不断深入探索20012011200620172011GOLD对慢阻肺评估方式和管理的模式有了较大的更新，并涵盖了2个新的章节：COPD急性加重期和合并症。2001年第一版GOLD发布，为慢阻肺的规范化诊治提供了指导。GOLD2017对多个章节进行了更新，主要涉及慢阻肺定义、综合评估工具、治疗方案等方面。为慢阻肺的个体化治疗提出更多的治疗选择。2006GOLD对慢阻肺的定义、肺功能

3、评估、发病机制、治疗策略等方面进行了更新。2011 REPORT2001 REPORTGOLD 2001,2006,2011,2017 Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of COPDGOLD 2011:急性加重风险成为慢阻肺评估分级的重要因素Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(2011).Summary Handout.GOLD指南（2011）

4、慢阻肺的评估应基于患者的症状、急性加重风险、气流受限程度及合并症对症状和急性加重风险的个体化评估应被纳入稳定期慢阻肺的管理策略基于FEV1为主要评估指标的慢阻肺管理策略更新ACDB风险（GOLD气流受限分类）4321210 mMRC 2 mMRC 2 CAT 10 CAT 10风险（急性加重史）症状（mMRC或CAT评分）2011 年的GOLD 指南较前几版的指南最主要的变化：2011 年的修订版延用原报告形式，增加了急性加重和并发症两个章节强调了慢阻肺治疗的目标既要快速缓解和减轻症状，也要注意降低未来不良健康事件的发生风险，也就是强调了医生对于慢阻肺给患者造成的短期和长期影响都必须重视。同时

5、一个重要的变化是在对患者疾病严重程度的评估中，不再仅依据单一的肺功能进行评价，而是结合了肺功能、症状评分及急性加重风险进行综合评估。GOLD 2011：慢阻肺急性加重首次得到高度重视GOLD 2011.GOLD 2017：慢阻肺定义的更新充分体现对呼吸道症状的重视度增加GOLD2016慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。GOLD2017慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的以持续的呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，呼吸道

6、症状和气流受限是由有毒颗粒或气体导致的气道和/或肺泡异常引起的。首次将“持续的呼吸道症状”写入定义。以“气道和/或肺泡异常”的病理结果取代旧定义中的“慢性炎症反应的增加”病理机制，炎症反应增加带来的结果更为直观展现。“持续的呼吸道症状”更贴近临床实践，给临床医生一个清晰提示，需要重视伴有慢性呼吸道症状（咳嗽、咳痰、呼吸困难）的患者。GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of COPDGOLD 2017:肺部及全身性炎症是慢阻肺的重要病理机制GOLD 2017 Global Strategy f

7、or the Diagnosis,Management and Prevention of COPD病因学吸烟和污染物宿主因素病理生理学肺生长受损肺功能加速下降肺损伤肺部&全身性炎症病理学小气道紊乱或异常肺气肿全身性症状气流受限持续性气流受限临床表现症状急性加重并发症慢性炎症导致肺结构性变化，小气道狭窄和肺实质破坏，最终导致肺泡与小气道的附着受到破坏，降低肺弹性回缩力。诊断诊断CD ABmMRC 0-1CAT 10mMRC 2CAT 10 2 次急性加重或1次因急性加重住院0 或 1次(且未因急性加重住院)急性加重病史FEV1/FVC0.7气流受限评估症状和急性加重风险评估分级FEV1(%pr

8、ed.)180250FEV180330FEV150430GOLD 2017GOLD 2017对慢阻肺急性加重的重视增加：ABCD评估仅基于急性加重风险和症状慢阻肺稳定期的治疗应主要基于患者症状的个体化评估及未来急性加重的风险。GOLD 2017吸烟、有害气体等慢性刺激因子刺激呼吸道产生的炎症反应是慢阻肺的核心病理改变GOLD的变迁体现循证医学对慢阻肺病理的认知慢阻肺的气流受限是其主要病理生理塌陷肺泡气道狭窄黏液分泌气道炎症胀大的肺泡气体限闭塌陷的支气管临床特征咳嗽、咳痰小气道病变，气道阻力增加支气管炎临床特征过度充气、喘息肺泡附着丧失，弹性回缩力下降肺气肿GOLD 2017慢支若出现气流阻塞则

9、具有COPD风险多种炎症细胞参与慢阻肺的病理GOLD2017淋巴细胞，如Tc1，Th1，Th17，ILC3等研究显示，在与稳定期相比，急性加重期痰中嗜酸性粒细胞的绝对值和相对值均明显增加，与稳定期相比P0.05Fujimoto K,et al.Eur Respir J 2005;25:640646.慢阻肺肺部炎症急性加重期水平较稳定期增高稳定期急性加重稳定期急性加重嗜酸性粒细胞105cellg-1相对嗜酸性粒细胞（%）在日本的一项对68例COPD患者随访2-3年的研究显示，随访期间发生急性加重的30例患者分别在稳定期和急性加重期进行痰炎症细胞的分析：GOLD2017：慢阻肺炎症涉及肺部和全身慢

10、阻肺急性加重期全身炎症水平也随之升高Hurst JR,Perera WR,Wilkinson TM,et al.Am J Respir Crit Care Med 2006;173:71-78GOLD2017：慢阻肺炎症涉及肺部和全身一项观察性研究，纳入41例慢阻肺急性加重患者，终点为评估其上下气道、血炎症因子的改变，结果显示，慢阻肺急性加重期气道炎症加剧。糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物 Payne DNR.&Adcock IM,Molecular mechanisms of corticosteroid actions.PAEDIATRIC RESPIRATORY REVIEWS.2001

11、;2:145150结构细胞炎症细胞上皮细胞细胞因子介质内皮细胞渗漏气道平滑肌2-受体腺体腺体分泌嗜酸性粒细胞T淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞数量（凋亡）细胞因子数量细胞因子数量糖皮质激素雾化吸入布地奈德治疗急性加重较传统治疗更好改善全身炎症因子Xiong G,Xu L,Wei L,et al.Cell Mol Immunol 2008;5:287-291静脉血嗜酸粒细胞X109/L较传统治疗，静脉血嗜酸粒细胞水平雾化治疗后下降更多较传统治疗P0.0540例II级和III级的AECOPD患者，随机分成两组，一组使用传统治疗（抗生素，多索茶碱，止咳药，化痰药），另一组在传统治疗的基础上添加雾化

12、吸入布地奈德0.25mg和雾化特布他林2mg，BID，主要终点，评估雾化治疗对AHR的改善。较传统治疗P0.05CRP水平（mg/L）较传统治疗，血清CRP水平治疗后雾化治疗后下降更多GOLD的变迁激素与慢阻肺急性加重CONTENTS全身激素可用于慢阻肺急性加重的治疗全身激素5天治疗效果与14天疗效相当雾化吸入布地奈德是口服激素的可行性替代选择定义：慢阻肺是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。GOLD 2011 首次将急性加重写入慢阻肺的定义Glob

13、al strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2011.P2CD ABmMRC 0-1CAT 10mMRC 2CAT 10 2 次急性加重或1次因急性加重住院0 或 1次(且未因急性加重住院)急性加重病史GOLD 2017从GOLD2011到 2017：急性加重风险在ABCD评估中重要性增加2017版中慢阻肺稳定期的治疗应主要基于患者症状的个体化评估及未来急性加重的风险。ACDB风险（GOLD气流受限分类）4321210 mMRC

14、2 mMRC 2 CAT 3个月）、高剂量（20mg/天）强的松治疗的88例患者的队列研究，在治疗3个月后通过与基线状态相比，进行糖皮质激素的主要临床不良事件的评估。如何平衡糖皮质激素的作用价值与潜在隐患？BADBADGOODGOOD慢性阻塞性肺病急性加重应用糖皮质激素1：改善肺功能、低氧血症、减少早期复发，缩短住院时间糖皮质激素可能的副作用2：紫癜、库欣综合症、面部肿胀、痤疮、脱发、抑郁、焦虑、紧张、睡眠障碍、潮热、视力下降、骨质疏松、关节僵硬、肌肉痉挛、胃部不适、恶心、呕吐、腹泻、血糖升高等1.GOLD20152.Guidry JA,et al.Eur J Haematol.2009 Se

15、p;83(3):175-82Day1 甲强龙40mg ivDay214 泼尼松(40mg/d)多中心，双盲，随机慢阻肺急性加重患者(N=314)Day1 甲强龙40mg ivDay25 泼尼松40mg/d结果：达到主要终点的，5天组和14天组分别各有56例和57例，5天治疗组疗效非劣于14天组主要终点指标：到下次急性加重的时间，随访半年Leuppi JD，et al.JAMA,2013,309(21)：2223-31.研究 2REDUCE研究：短期 vs.传统激素治疗目的：短期使用全身激素（5天）是否非劣于传统全身激素（14天），及其是否减少激素暴露REDUCE研究*6个月内，再次急性加重的患

16、者比例无差异180天内首次急性加重的患者比例（%）14天治疗组5天治疗组0%20%40%60%80%100%36.8%35.9%HR(90%Cl):0.95(0.70-1.29)Leuppi JD,Schuetz P,Bingisser R,et al.Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:the REDUCE randomized clinical trial.JAMA.2013;309:2223-223

17、1.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较一项多中心，双盲，随机研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，分为传统治疗组（N=155，Day1 甲强龙40mg iv，Day214 泼尼松 40mg/d），和短期治疗组（N=156，Day1 甲强龙40mg iv，Day25 泼尼松40mg/d），主要终点为短期使用全身激素（5天）是否非劣于传统全身激素（14天）及其是否减少激素暴露。5天治疗组14天治疗组患者生存率（%）时间（天）P0.05Leuppi JD,Schuetz P,Bingisser R,et al.Short-term vs conventio

18、nal glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:the REDUCE randomized clinical trial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较一项多中心，双盲，随机研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，分为传统治疗组（N=155，Day1 甲强龙40mg iv，Day214 泼尼松 40mg/d），和短期治疗组（N=156，Day1 甲强龙40mg iv，D

19、ay25 泼尼松40mg/d），主要终点为短期使用全身激素（5天）是否非劣于传统全身激素（14天）及其是否减少激素暴露。REDUCEREDUCE研究*患者总体生存率无显著差异REDUCEREDUCE研究*需要机械通气治疗的患者比例相当180天内首次急性加重的患者比例（%）14天治疗组5天治疗组0%10%20%30%40%50%13.6%11.0%HR(90%Cl):0.78(0.37-1.63）Leuppi JD,Schuetz P,Bingisser R,et al.Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exac

20、erbations of chronic obstructive pulmonary disease:the REDUCE randomized clinical trial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较一项多中心，双盲，随机研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，分为传统治疗组（N=155，Day1 甲强龙40mg iv，Day214 泼尼松 40mg/d），和短期治疗组（N=156，Day1 甲强龙40mg iv，Day25 泼尼松40mg/d），主要终点为短期使用全身激素（5天）是否非劣于传统

21、全身激素（14天）及其是否减少激素暴露。REDUCEREDUCE研究结论1.Leuppi JD,Schuetz P,Bingisser R,et al.Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:the REDUCE randomized clinical trial.JAMA.2013;309:2223-2231.2.Fardet et al.British Journal of Dermatology.200

22、7;157(1):142-8全身激素5天治疗效果与14天疗效相当GOLD指南对急性加重期激素方案的变更GOLD 2013糖皮质激素推荐剂量和疗程:泼尼松3040mg/d，1014天GOLD 2014 糖皮质激素推荐剂量和疗程:泼尼松40mg/d，连续5天http:/www.goldcopd.org/Fardet et al.British Journal of Dermatology.2007;157(1):142-8但是，短期全身激素治疗仍不可避免其严重的副作用全身激素可用于慢阻肺急性加重的治疗全身激素5天治疗效果与14天疗效相当雾化吸入布地奈德可能是口服激素的可行性替代选择2014-201

23、7吸入疗法较口服/静脉给药，优势显著1.杨湘永等.医学临床研究。2010;27(6):1113-1114.2.钟佰强等.浙江预防医学.2009;21(7):76-773.张海清等.中国实用医药,2011,6(35):138-140.4.支修益等.中国胸心血管外科临床杂志.2013;20(3):251-25513333343131-3研究 3Maltais F et al.Am J Respir Crit Care Med.2002 Mar 1;165(5):698-703.多中心，随机双盲，安慰剂对照199例慢阻肺急性加重患者布地奈德2mg，雾化吸入，N=71 泼尼松龙30mg口服，N=62安

24、慰剂，N=66首要结果：使用支扩剂后FEV1从基线至72小时的改变结果：雾化吸入布地奈德足和口服泼尼松龙组FEV1改变相似目的：评估雾化吸入布地奈德较口服泼尼松龙和安慰剂在慢阻肺急性加重中的疗效和安全性。研究结果：雾化吸入BUD可替代口服泼尼松龙Maltais F et al.Am J Respir Crit Care Med.2002 Mar 1;165(5):698-703.使用支扩剂后的FEV1（L）使用支扩剂后FEV1至72小时随时间改变泼尼松龙布地奈德安慰剂总之，雾化吸入BUD和口服泼尼松龙改善慢阻肺急性加重患者的气道梗阻。BUD较波尼松龙的全身活性低，表现为泼尼松龙具有较高的高血糖

25、发生率。研究显示，对于无酸中毒的慢阻肺急性加重患者，雾化吸入BUD为口服PRED的可行性替代选择。一项多中心，随机双盲，安慰剂对照研究，纳入199例慢阻肺急性加重患者，随机分为布地奈德组（2mg雾化吸入，N=71），波尼松龙组（30mg口服，N=62），及安慰剂组（N=66），首要终点为雾化吸入布地奈德较口服波尼松龙的安慰剂在慢阻肺急性加重中的疗效和安全性。多项研究证实，雾化吸入布地奈德可有效治疗慢阻肺急性加重1-3作者患者例数治疗方案结果副反应Morice et al1.19雾化吸入布地奈德-2mg bid口服泼尼松龙-30mg OD两组临床疗效相似布地奈德组尿液中类固醇激素代谢物水平更高G

26、aude et al 2125雾化吸入布地奈德-2mg bid静脉注射氢化可的松-100mg 每6h两组肺功能指标、SpO2改善相似布地奈德组HRQL评分改善更显著布地奈德组住院时间更短布地奈德组副反应最少Yilmazel et al3.86雾化布地奈德4mg/天雾化布地奈德8mg/天静脉注射甲强龙40mg/天三组治疗后FEV1和PaO2值较治疗前均有明显改善，但三组间无明显差异静脉注射组出现4例高血糖症，雾化组出现5例口腔念珠菌病1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS,et al.Lung India,20

27、09,26:S11-2.3 Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit,2014,28:513-520普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请详见产品说明书结论：雾化吸入布地奈德可能是口服激素的可行性替代选择1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS,et al.Lung India,2009,26:S11-2.3 Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit,2014,28:513-520雾化吸入布地奈德比全身用糖皮质激素不良事件少发生率（

28、%）3.020.619.43.03.0017.69.75.96.414.719.498例中重度AECOPD患者随机分入雾化吸入布地奈德组（33例）、口服泼尼松组（34例）、静脉滴注甲泼尼松组（31例），连续7日。首要终点为雾化、口服、静脉使用糖皮质激素对中重度慢阻肺急性加重的疗效和安全性。张海清,等.中国实用医药,2011,6(35):138-140.作者治疗方案研究结果Morice et al1雾化吸入布地奈德2mg bidVs 口服氢化可的松30mg OD临床疗效相当Gaude et al2雾化吸入布地奈德2mg bidVs静脉氢化可的松 100mg 6hrly肺功能改善率相当FVC：用力

29、肺活量；FEV1：一秒用力呼气容积；PaO2：动脉血氧分压;PaCO2：动脉血二氧化碳分压SaO2：动脉血氧饱和度;雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重与口服激素的疗效相当1,2，避免了全身激素的副作用风险3两种给药方式的比较1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS,et al.Lung India,2009,26:S11-2.3张海清,等.中国实用医药,2011,6(35):138-140.GOLD 2014-GOLD 2017：糖皮质激素是AECOPD药物治疗的优选GOLD 2017短效支扩剂糖皮质

30、激素抗生素改善肺功能和血氧，缩短恢复和住院时间（Evidence A）推荐：泼尼松 40mg/d，使用5天 其他治疗在慢阻肺急性加重的治疗中，单用雾化吸入BUD可能是口服激素的可行性选择普米克令舒简明处方资料 API【适应症】治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。【用法用量】使用方法详见“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混悬液。如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容

31、积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为24毫升。吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次12mg，一天二次。儿童：一次0.51mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：成人：一次0.51mg，一天二次。儿童：一次0.250.5mg，一天二次。普米克令舒简明处方资料 API【不良反应】在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年龄在12个

32、月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮疹等。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发

33、生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。普米克令舒简明处方资料 API【禁忌】对布地奈德或任何其它成分过敏者。【注意事项】运动员慎用。服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状，如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落，即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂量时还可能出现全身活性，因此当服用超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法用量】），或者在治疗中未滴定至最低有效剂量的情况下，可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性不同，因此医师在处方布地奈德混悬液

34、时应考虑此信息。由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药，此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。(仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索)Pulmicort Res_V(3)2011-09-15谢 谢!如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：邮件 China.AZDrugS 或免费热线 4008208116 或直线电话 021-52929866。阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址：上海市浦东新区亮景路199号和245号 邮编：201203 电话：（86-21）60302288 传真：（86-21）58385159