《放射生物学基础》PPT课件.ppt

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1、 放射生物学基础南方医院放疗科石玉生第二章 电离辐射的细胞效应第四节、细胞周期时相与放射敏感性 （1）细胞周期：两次有效的有丝分裂之间的时间，称为有丝分裂周期时间（mitotic-cycle time），通常叫做细胞周期时间。细胞周期时间分裂期（M期）间期；间期又包括DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）。普通光学显微镜只能观测到M期，其它时相无法区分。第二章 电离辐射的细胞效应1953年Howard和Pelc使用放射自显影技术，用含有3H的TdR培养细胞，细胞中掺入放射性胸腺嘧啶，洗去多余的3H-TdR，进行固定、染色和观察，第一次揭示出了细胞周期各个时相。

2、利用流式细胞光度术测定细胞DNA含量，并测算细胞周期时相，细胞固定、荧光染色、以特定波长激光激发、细胞发出荧光，期强度与DNA含量成正比，然后分析数据。可检测细胞周期：第一蜂：G1期，第2蜂：S期，第3蜂：G2+M期。第二章 电离辐射的细胞效应第二章 电离辐射的细胞效应（2）细胞周期时相与放射敏感性 离体培养分裂细胞的同步化，通过细胞培养技术和药物进行干预，在一定时间内使离体培养细胞群体中的所有细胞处于细胞周期的同一时相内。细胞周期同步化后在不同时间进行照射，就可得到不同时相细胞的剂量效应。细胞周期中不同时相细胞的放射敏感性不同。第二章 电离辐射的细胞效应有丝分裂期细胞或接近有丝分裂期的细胞最

3、敏感。晚S期细胞有较大抗拒性。G1早期细胞相对辐射抗拒，其后逐渐敏感，G1期末相对更敏感。G2期细胞较敏感，其敏感性与M期的细胞相似。G0期细胞辐射抗拒。第二章 电离辐射的细胞效应第二章 电离辐射的细胞效应（3 3）细胞周期时相效应在放射治疗中的意义：）细胞周期时相效应在放射治疗中的意义：对非同步化细胞进行单次放射线照射，不同对非同步化细胞进行单次放射线照射，不同时相细胞放射敏感性不同。时相细胞放射敏感性不同。敏感细胞被杀灭，一次照射后总效应是细胞敏感细胞被杀灭，一次照射后总效应是细胞群体的同步化。群体的同步化。留下来的细胞处于对射线相对耐受的时相，留下来的细胞处于对射线相对耐受的时相，分次照

4、射之间，细胞通过周期进入更敏感的时分次照射之间，细胞通过周期进入更敏感的时相（再分布），增加了分次放疗方案中以后照相（再分布），增加了分次放疗方案中以后照射的放射敏感性。射的放射敏感性。第三章第三章 辐射对肿瘤组织的作用辐射对肿瘤组织的作用第一节、第一节、肿瘤的增殖动力学肿瘤的增殖动力学 一、肿瘤的细胞动力学层次一、肿瘤的细胞动力学层次 活跃分裂的细胞。是所有新生细胞来源。称为活跃分裂的细胞。是所有新生细胞来源。称为P P细胞或增殖细胞。生长比例（细胞或增殖细胞。生长比例（growth fraction growth fraction,GF,GF）：该层次细胞在整个肿瘤细胞群中所占的）：该层次

5、细胞在整个肿瘤细胞群中所占的比例。比例。静止的静止的G0G0期细胞，期细胞，G0G0期细胞通常称为期细胞通常称为QQ细胞或静细胞或静止细胞。止细胞。G0G0期细胞可再进入细胞周期，有些期细胞可再进入细胞周期，有些G0G0期细胞是克隆源性的，危险，治疗中需杀灭它。期细胞是克隆源性的，危险，治疗中需杀灭它。分化的终末细胞，不再具有分裂的能力，对病人分化的终末细胞，不再具有分裂的能力，对病人无严重威胁，但可构成一定的体积，产生占位或无严重威胁，但可构成一定的体积，产生占位或压迫。压迫。已死亡及正在死亡的细胞。特征：肿瘤坏死。已死亡及正在死亡的细胞。特征：肿瘤坏死。第三章第三章 辐射对肿瘤组织的作用辐

6、射对肿瘤组织的作用以上是肿瘤实质细胞，其它参与形成肿瘤包块以上是肿瘤实质细胞，其它参与形成肿瘤包块的主要是间质，包括纤维细胞、血细胞、血管组织的主要是间质，包括纤维细胞、血细胞、血管组织等，有时肿瘤间质比肿瘤实质成分还多。临床上实等，有时肿瘤间质比肿瘤实质成分还多。临床上实质成分多质软，间质成分多质硬。质成分多质软，间质成分多质硬。肿瘤细胞从一个层次向另一个层次转化是持续肿瘤细胞从一个层次向另一个层次转化是持续发生的，在一些治疗的进行期间或之后出现细胞从发生的，在一些治疗的进行期间或之后出现细胞从QQ层向层向P P层次移动，称作再补充（层次移动，称作再补充（recruitmentrecruit

7、ment）。从）。从P P到到QQ的转化也同时存在；另有一些细胞因营养不良的转化也同时存在；另有一些细胞因营养不良而不能继续分裂；有些细胞由于自然分化进程不能而不能继续分裂；有些细胞由于自然分化进程不能够进入分化层次；细胞丢失：活性的转移、死亡细够进入分化层次；细胞丢失：活性的转移、死亡细胞吸收。胞吸收。第三章第三章 辐射对肿瘤组织的作用辐射对肿瘤组织的作用二、二、肿瘤的生长速度肿瘤的生长速度肿瘤体积倍增时间（肿瘤体积倍增时间（tumor volume doubling time,Tdtumor volume doubling time,Td）是描述肿瘤）是描述肿瘤生长速度的重要参数，由三个主

8、要决定因素所决定：细胞周期时生长速度的重要参数，由三个主要决定因素所决定：细胞周期时间（间（the cell cycle time,Tcthe cell cycle time,Tc）；生长比例（）；生长比例（the growth fraction,GFthe growth fraction,GF）；）；细胞丢失率（细胞丢失率（the rate of cell lossthe rate of cell loss）。如果细胞周期时间短、生长比）。如果细胞周期时间短、生长比例高、细胞丢失少，则肿瘤增长速度块。例高、细胞丢失少，则肿瘤增长速度块。潜在倍增时间（潜在倍增时间（potential doub

9、ling time,T potpotential doubling time,T pot），用来描述肿瘤），用来描述肿瘤生长速度的理论参数，定义：假设在没有细胞丢失生长速度的理论参数，定义：假设在没有细胞丢失 的情况下，肿的情况下，肿瘤细胞群体增加一倍所需要的时间。这取决于细胞周期时间和生瘤细胞群体增加一倍所需要的时间。这取决于细胞周期时间和生长比例。长比例。潜在倍增时间可以通过测定胸腺嘧啶标记数（潜在倍增时间可以通过测定胸腺嘧啶标记数（LILI）或）或S S期比例（期比例（S-S-Phase fractionPhase fraction）获得：）获得：T potT potTs/LITs/LI

10、 细胞丢失因子（细胞丢失因子（cell loss factorcell loss factor），肿瘤细胞的丢失可以通过计算），肿瘤细胞的丢失可以通过计算细胞丢失因子来表达。细胞丢失因子细胞丢失因子来表达。细胞丢失因子=1-T pot/Td=1-T pot/Td第三章第三章 辐射对肿瘤组织的作用辐射对肿瘤组织的作用（2）肿瘤的指数性生长和非指数性生长 指数性生长：肿瘤体积在相等的时间间隔内以一个恒定的比例增加。是Ln2，T是时间。肿瘤体积的对数随时间呈线性生长，这是最简单的生长模式，理论上必需满足：所有细胞均在增殖，并且没有细胞丢失，也就是说肿瘤倍增时间等于细胞周期时间。实际上肿瘤生长的倍增时

11、间要长于细胞周期时间，因为存在细胞丢失和去周期化，肿瘤生长是非指数性的。第三章第三章 辐射对肿瘤组织的作用辐射对肿瘤组织的作用表3-3-1 人肿瘤的典型动力学参数细胞周期时间（2天）潜在倍增时间（5天）生长比例（40）体积倍增时间（60天）细胞丢失（90%）第三章第三章 辐射对肿瘤组织的作用辐射对肿瘤组织的作用（3）人体肿瘤的生长速度 原发灶、转移造、不同类肿瘤，不同病例类型肿瘤，不同宿主以及生长在同一宿主的不同部位，人体肿瘤体积倍增时间均不相同，时间范围非常宽。肿瘤患者的疾病进程依赖于肿瘤的生长速度和治疗的有效性。第三章第三章 辐射对肿瘤组织的作用辐射对肿瘤组织的作用第二节、从实验肿瘤的放射

12、生物学研究中得到的一些第二节、从实验肿瘤的放射生物学研究中得到的一些结论结论 肿瘤体积效应肿瘤体积效应,大肿瘤比小肿瘤难治愈。大肿瘤大肿瘤比小肿瘤难治愈。大肿瘤内克隆源细胞数多。大肿瘤中的克隆源细胞对治疗内克隆源细胞数多。大肿瘤中的克隆源细胞对治疗的敏感性更小。的敏感性更小。再群体化的加速再群体化的加速,在照射后存活下来的克隆源性在照射后存活下来的克隆源性细胞可能使肿瘤很快再群体化。肿瘤体积不能很好细胞可能使肿瘤很快再群体化。肿瘤体积不能很好地反映克隆源性细胞的杀灭情况。地反映克隆源性细胞的杀灭情况。瘤床效应瘤床效应 乏氧和再氧合乏氧和再氧合第四章 正常组织及器官的放射效应相对于肿瘤组织而言，

13、正常组织细胞的增殖是相对于肿瘤组织而言，正常组织细胞的增殖是有规律的，细胞的增殖是受控制的。成人组织正常有规律的，细胞的增殖是受控制的。成人组织正常状态下细胞繁殖和细胞丢失是平衡的，更新快的细状态下细胞繁殖和细胞丢失是平衡的，更新快的细胞（肠粘膜上皮细胞）被称为转化组织或结构等级胞（肠粘膜上皮细胞）被称为转化组织或结构等级制约组织，细胞丢失因子是制约组织，细胞丢失因子是1 1；而有丝分裂后组织；而有丝分裂后组织（神经细胞），细胞丢失因子是（神经细胞），细胞丢失因子是0 0。正常组织细胞之间形成复杂结构，细胞的生、正常组织细胞之间形成复杂结构，细胞的生、死维持着精确的平衡，使机体的组织结构及构成

14、组死维持着精确的平衡，使机体的组织结构及构成组织的细胞保持在稳定状态。织的细胞保持在稳定状态。第四章 正常组织及器官的放射效应第一节、第一节、正常组织的结构组分正常组织的结构组分 （1 1）正常组织中的细胞分化层次）正常组织中的细胞分化层次 第一种类型：结构等级制约组织（第一种类型：结构等级制约组织（hierarchical hierarchical tissue)tissue)，在这种组织中干细胞群、扩增细胞群、功能，在这种组织中干细胞群、扩增细胞群、功能细胞群之间有清楚的界限。细胞群之间有清楚的界限。干细胞（干细胞（stem cellstem cell）:指可以分裂很多次并形指可以分裂很多

15、次并形成有一定分化特征的可辨认的干细胞和即将分化的成有一定分化特征的可辨认的干细胞和即将分化的细胞。干细胞具有自我繁殖能力，它能避开细胞分细胞。干细胞具有自我繁殖能力，它能避开细胞分裂与细胞分化之间的联系。而其他细胞在每次有丝裂与细胞分化之间的联系。而其他细胞在每次有丝分裂后就会失去部分分化潜能而最终分化成不分裂分裂后就会失去部分分化潜能而最终分化成不分裂的功能性细胞。干细胞大部分处于的功能性细胞。干细胞大部分处于G0G0期，受到刺激期，受到刺激后很快进入细胞周期。后很快进入细胞周期。第四章 正常组织及器官的放射效应分化或功能细胞（differentiated or function cell

16、s），是与干细胞完全不同的另一层的细胞（如血液循环中的粒细胞和小肠粘膜绒毛细胞），这些细胞没有分裂能力，最终衰老死亡。正在成熟的细胞（maturating cells），在干细胞和分化的功能细胞之间存在着一个由正在成熟细胞组成的中间层次。分化的干细胞后代在分化进程中倍增，如骨髓中的幼红细胞（erythroblats）和成熟粒细胞（granuloblats）。第二种类型：灵活组织（flexible tissue），特点是细胞层次间没有明显界限，其中至少有一部分功能性细胞具有自我更新能力。第四章 正常组织及器官的放射效应（2 2）早期组织和晚期反应组织早期组织和晚期反应组织 早反应组织和晚反应组织

17、，根据正常组织不同的生物早反应组织和晚反应组织，根据正常组织不同的生物学特性及对电离辐射的不同反应，将正常组织分为：早反应学特性及对电离辐射的不同反应，将正常组织分为：早反应组织（组织（early or acute responding tissue early or acute responding tissue）和晚反应组织（）和晚反应组织（slow or slow or late effects tissuelate effects tissue），目的是为了进行生物剂量的等效换算。），目的是为了进行生物剂量的等效换算。早反应组织特点：细胞更新快，照射后的损伤很快就表现早反应组织特点：细

18、胞更新快，照射后的损伤很快就表现出来；出来；a/a/比值高（比值高（8-108-10）；损伤后以活跃的细胞增殖来维持）；损伤后以活跃的细胞增殖来维持细胞数量进而使损伤得到恢复。细胞数量进而使损伤得到恢复。晚反应组织的特点：组织中细胞群体更新很慢（如神经组晚反应组织的特点：组织中细胞群体更新很慢（如神经组织）；损伤很晚才表现出来；织）；损伤很晚才表现出来；a/a/比值低（比值低（2-32-3）。损伤后往）。损伤后往往需要临近结构其它组织细胞来修复。往需要临近结构其它组织细胞来修复。第四章 正常组织及器官的放射效应早、晚反应组织与分次放疗：两种组织在分次早、晚反应组织与分次放疗：两种组织在分次效应

19、上存在差别，晚反应组织比早反应组织对分次效应上存在差别，晚反应组织比早反应组织对分次剂量变化更敏感。加大分次剂量晚反应组织损伤加剂量变化更敏感。加大分次剂量晚反应组织损伤加重，当分次剂量大于重，当分次剂量大于2Gy2Gy时，晚期并发症明显增加。时，晚期并发症明显增加。早、晚反应组织与治疗时间：由于晚反应组织早、晚反应组织与治疗时间：由于晚反应组织更新慢，放疗期间不发生代偿性增殖，因此对治疗更新慢，放疗期间不发生代偿性增殖，因此对治疗时间变化不敏感，缩短治疗时间会增加对肿瘤细胞时间变化不敏感，缩短治疗时间会增加对肿瘤细胞的杀灭，但不会增加晚期并发症。早反应组织对治的杀灭，但不会增加晚期并发症。早

20、反应组织对治疗时间反应敏感，缩短治疗时间早反应组织损伤加疗时间反应敏感，缩短治疗时间早反应组织损伤加重。早反应组织对射线的反应类似于肿瘤组织。重。早反应组织对射线的反应类似于肿瘤组织。第四章 正常组织及器官的放射效应第二节、早期和晚期放射反应的发生机制第二节、早期和晚期放射反应的发生机制（1 1）早期放射反应的发生机制，反应的发生由等级制约系统产生，早期放射反应的发生机制，反应的发生由等级制约系统产生，反应发生时间取决于分化了的功能细胞的寿命，反应的严重程度反应发生时间取决于分化了的功能细胞的寿命，反应的严重程度反映了死亡与干细胞再生之间的平衡。反映了死亡与干细胞再生之间的平衡。（2 2）晚期

21、放射反应的发生机制）晚期放射反应的发生机制-经典及分子机制经典及分子机制 经典概念：晚期反应是指实质细胞耗竭后无力再生而最终导致的经典概念：晚期反应是指实质细胞耗竭后无力再生而最终导致的纤维化。分子机制：靶细胞受到照射后，由于它是多细胞的，因纤维化。分子机制：靶细胞受到照射后，由于它是多细胞的，因此导致细胞因子级联效应的产生，是细胞得以恢复和表达晚期效此导致细胞因子级联效应的产生，是细胞得以恢复和表达晚期效应信息的扩增载体。目前认为：受照射后由于细胞因子和生长因应信息的扩增载体。目前认为：受照射后由于细胞因子和生长因子所介导的各种细胞群之间的相互作用，最终导致了晚期放射损子所介导的各种细胞群之

22、间的相互作用，最终导致了晚期放射损伤形成。细胞因子和生长因子的识别是一个即刻时间的过程，同伤形成。细胞因子和生长因子的识别是一个即刻时间的过程，同时也是双向的，提示某些细胞因子结合物的抑制或扩增最终将决时也是双向的，提示某些细胞因子结合物的抑制或扩增最终将决定临床事件的过程。死亡的靶细胞决定临床过程的方向，但存活定临床事件的过程。死亡的靶细胞决定临床过程的方向，但存活细胞通过细胞因子的级联效应决定晚期可观察到的临床表现。细胞通过细胞因子的级联效应决定晚期可观察到的临床表现。第四章 正常组织及器官的放射效应对于早反应组织而言，靶细胞的特征清楚，相反晚反应组织潜伏期较长。有些组织同时存在早期、晚期

23、反应发生机制。早、晚反应组织的区分对肿瘤治疗意义重大，早期损伤治疗期间即可观察到，治疗期间对剂量进行调整，以保持有足够的干细胞进行修复。晚反应组织损伤表现较晚，多没有足够的干细胞来修复，取代以纤维化瘢痕，可产生严重的并发症。第四章 正常组织及器官的放射效应第三节、正常组织的体积效应 组织结构耐受（structural tissue tolerance），结构性组织耐受取决于细胞的放射敏感性以及内在限定体积内使成熟细胞群保持临界水平以上的干细胞活力。功能性耐受（functional tolerance），功能性耐受取决于作为一个整体的器官是否能耐受继续行使功能。受照射体积对临床耐受性可能有重要决

24、定性，存在着一个受照射的阈值体积。第四章 正常组织及器官的放射效应放射治疗中的耐受性的概念，统计某一剂量照射产生损伤放射治疗中的耐受性的概念，统计某一剂量照射产生损伤的概率，一般小于的概率，一般小于5 5被认为是小概率时间，但存在个体差被认为是小概率时间，但存在个体差异。理论上要求早期放射反应可以耐受，晚期放射损伤应该异。理论上要求早期放射反应可以耐受，晚期放射损伤应该避免，尤其是限制器官。避免，尤其是限制器官。串型器官串型器官 (以脊髓为例以脊髓为例)受照长度受照长度 横截面范围横截面范围 不均匀剂量分布可否接受不均匀剂量分布可否接受 估计生物学效应估计生物学效应 并型器官并型器官 (以肺为例以肺为例)肺照射体积肺照射体积 剂量部位剂量部位 肺功能状态肺功能状态