危重感染症抗菌药物治疗策略伍国宝.ppt

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1、重症感染抗菌药物治疗策略中南大学湘雅二医院重症医学科伍国宝何谓重症感染！感染导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)合并器官功能衰竭 SIRS的四条指标当满足下列两个以上标准时即可判定为SIRS。体温38度或 90次/分；呼吸频率20次/分和PaCO212000/mm3 或 2百万/年，其中，耐药菌5060%（Weinstein RA.Emerg Infect Dis 1998;4:416）ICU病人中约30%发生院内感染（Vincent J-L.Lancet 2003;361）英国，院内感染死亡5000/年（Mayor

2、 S.BMJ 2000;321）另一方面，不适当的抗菌治疗仍普遍存在结果是：临床治疗失败，发生“治疗危机”重症感染中的细菌耐药危重感染的细菌耐药情况非常严峻，所有细菌都已经有耐药现象发现，超级细菌不断涌现，2010年8月柳叶刀杂志一篇文献报道发现产“NDM-1的肠杆菌科细菌，该细菌内存在一种-内酰胺酶基因，被命名为“新德里金属-内酰胺酶-1”（NDM-1）基因。带有NDM-1基因的细菌，能水解内酰胺类抗菌药物（如青霉素G、氨苄西林、甲氧西林、头孢类等抗生素），因而对这些广谱抗生素具有耐药性。重症感染中的细菌耐药 除了NDM-1外，其他的超级细菌的还有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），耐万古

3、霉素肠球菌（VRE），耐万古霉素葡萄球菌（VRSA），耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（包括NDM-1），多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA），泛耐药不动杆菌（PDR-AB），产ESBL肠杆菌科细菌，多重耐药结核杆菌（XTB）等。而加强院内感染控制，规范抗生素使用是减少耐药细菌出现的主要手段。未来几十年形势依然严峻新抗生素，特别是抗G-b抗菌药物研发停滞老年人口和免疫低下病人增加细菌耐药性增加正在转化成临床治疗失败的增加，而不当用药或无效用药使这一过程更加恶化重症感染的治疗为何困难！重症感染发生时，患者自身免疫功能往往已处于极度低下状态；抗生素的滥用，致使病原微生物耐药性日渐增强，常规抗感染治疗收效日

4、益降低；一部分病原体（如真菌、病毒）感染原本就没有特效治疗手段。不当抗菌药物治疗的定义有以下一项或一项以上者，即为不当抗菌药物治疗：在确认细菌感染时被认定为无效的经验性抗菌治疗所选抗菌药物种类、剂量或疗程错误选用了病原菌对其耐药的抗菌药物不当抗菌药物治疗的潜在后果不当抗菌药物治疗可能：增加死亡率增加并发症增加住院日增加经济负担增加选择性耐药Kollef et al.Chest 1999;115:462474 Hospital mortality(%)0205060Appropriate therapyInappropriate therapy403010All causesInfectious

5、 disease-relatedMortality type不当治疗是ICU病人的死亡危险因素655 infections of 2000 patients in ICU：CAI 442 NI 286 Both 73 Total 655Luna et al.Chest 1997;111:676685Mortality(%)Pre-BALPost-BALPost-cultureresult060100204080Appropriate antibioticNo antibioticInappropriate antibiotic早期适当抗菌治疗减少VAP死亡率132例VAP，107例BAL前用药

6、，25例BAL后用药“早期”“适当”治疗减少败血症死亡率Weinstein et al.Clin Infect Dis 1997;24:584602RR=relative risk of deathMortality(%)02535515Appropriate therapyat all timepointsInappropriate therapyat all timepoints203010RR=1.0RR=2.46RR=3.1865/6208/313/9Appropriate therapyonly after susceptibilitydetermined707 Septicaemi

7、as“适当治疗”也应兼顾 病人与公众利益的平衡良好的临床预后产生耐药菌株广谱覆盖广谱覆盖降阶梯治疗降阶梯治疗“适当治疗”应遵循合理用药一般原则有效性个体化给药减少不良反应毒性反应变态反应二重感染经济性减少耐药性涉及患者利益涉及公众利益什么是“适当治疗”？正确的药物最佳剂量和给药间隔正确的用药途径必要时联合治疗ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416适当治疗=正确的药物+正确的给药方案“正确的药物”是早期经验治疗的难点正确的药物=病原体对所选药物敏感采取有针对性的广谱覆盖策略区分社区感染与医院感染区分G-菌、G+菌与真菌针对近期本单位

8、流行菌株及其药敏谱适度广谱覆盖必要时联合危重感染抗菌药物治疗策略早期适当经验性治疗PK/PD指标指导用药细菌耐药问题的应对抗菌药物治疗的经济学考量小结正确应用现有药物，尽量解决现有问题抗菌药物药理学特性0MICAUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime(hours)PAET1/2抗菌药物药代动力学（PK）/药效学（PD）的意义PK/PD模型有助于:选择体内抗菌活性高的抗菌药物确定最佳给药方案(正确的剂量和给药间隔)优化杀菌效价，减少选择性耐药减少累积毒性抗菌药物药效学指标时间依赖杀菌作用超过MIC时间(TMIC)浓度依赖杀菌时间浓度-时间曲线下面积(AUC):MI

9、C血药峰浓度(Cmax):MIC抗菌药物后效应(PAE)，即血药浓度降至MIC以下时仍持续的抗菌作用PK/PD指导给药氨基糖苷类Cmax:MIC 10，临床起效快，作用强提倡一天一次给药法，以使疗效最大，药物累积中毒可能性最小氟喹诺酮类环丙沙星用于HAP，AUC:MIC 125 导致临床治愈和细菌学清除率80%左氧沙星或加替沙星用于CAP，AUC:MIC 34可提高肺炎球菌清除率-内酰胺类用增加给药剂量或频率来优化TMIC和提高临床效果和细菌清除率但会增加工作量和药费负担根据PD指标，通过综合抗菌药物的微生物学效价及其PK指标，可以筛选出体内效价最佳的药物延长给药持续时间可提高这类药物的PD指

10、标-内酰胺类的最佳暴露水平根据具体类别而不同，适当的TMIC 分别为：头孢菌素类约 6070%青霉素类约50%碳青霉烯类约 40%HAP,VAP,HCAP起始经验性治疗剂量（成人静脉用药）ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416抗菌药物剂量(肝肾功能正常)抗假单胞菌头孢菌素类 头孢吡肟 头孢他定碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂类 哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙类 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星抗假单胞菌喹诺酮类 左旋氧氟沙星 环丙沙星万古霉素利奈唑胺 1-2 g 每8-12h 2 g 每8h 500 mg 每6h

11、或 1 g 每8h 1 g 每8h 4.5 g 每6h 7 mg/kg 每天 7 mg/kg 每天 20 mg/kg 每天 750 mg 每天 400 mg 每8h 15 mg/kg 每12h 600 mg 每12h危重感染抗菌药物治疗策略早期适当经验性治疗PK/PD指标指导用药细菌耐药问题的应对抗菌药物治疗的经济学考量小结 正确应用现有药物，尽量解决现有问题 抗菌药物导致细菌耐药的解释耐药菌株成优势菌耐药菌株成优势菌接触抗生素接触抗生素 xxxxxxxxxx罕见的耐药菌株罕见的耐药菌株xx1994-2004年年革兰氏阴性菌的总敏感率革兰氏阴性菌的总敏感率敏感率敏感率(%)(%)年份年份细菌耐

12、药的主要机制灭活酶产生孔蛋白改变细胞壁/膜通透性改变抗生素靶位点改变重要的重要的-内酰胺酶内酰胺酶抗生素抗生素产产ESBLs产染色体介导产染色体介导AmpC酶酶产质粒介导产质粒介导AmpC酶酶三代头孢菌素三代头孢菌素R/I/SRR/I/S四代头孢菌素四代头孢菌素R/I/SSS头霉素类头霉素类SRR碳青霉烯类碳青霉烯类SSS克拉维酸试验克拉维酸试验PositiveNegativeNegative肠杆菌科产ESBLs菌株的检出率(%)细菌细菌株数株数ESBLs 产生产生株株检出率检出率%大肠埃希菌大肠埃希菌329169221.0克雷伯菌属克雷伯菌属255682532.3肠杆菌属肠杆菌属129318

13、714.5枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属 223 3113.9变形杆菌属变形杆菌属 442 42 9.5沙雷菌属沙雷菌属 122 5 4.0摩根菌属摩根菌属 132 5 3.8汪复汪复,等等.中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂志,2003;3(2):65-70.,2003;3(2):65-70.对产ESBLs菌株的临床对策ICU是产ESBLs菌株暴发流行的重点病房产ESBLs的菌株往往呈多重交叉耐药，使抗感染治疗陷于困境防止产ESBLs株的出现、定植和流行，应：限制第三代头孢菌素的使用隔离定植或感染的病人进行细菌流行监测对产ESBLs菌株感染的治疗，宜选用：碳青霉烯类，特别是对重症感染加-内酰胺酶抑

14、制剂值得注意的耐药性的形成耐药模式抗生素种类形成产 I 型-内酰胺酶的大肠杆菌第三代头孢菌素(TGC)选择产ESBL的克雷伯菌与大肠埃希菌TGC选择具有原发耐药性的铜绿假单胞菌喹诺酮类等多类抗生素选择具有继发耐药性的铜绿假单胞菌氟喹诺酮类选择耐碳青霉烯类不动杆菌TGC选择耐万古霉素肠球菌TGC选择耐药假丝酵母属唑类选择达到细菌清除是防止 耐药的关键长期暴露于抗菌药物最佳浓度以下可导致细菌清除不完全和选择性耐药运用PK/PD指标优化抗菌药物的杀菌效价 死菌不会再突变!危重感染抗菌药物治疗策略早期适当经验性治疗PK/PD指标指导用药细菌耐药问题的应对抗菌药物治疗的经济学考量小结正确应用现有药物，尽

15、量解决现有问题抗菌治疗的药物经济学问题 不当抗菌药物使用可导致治疗失败和产生耐药治疗失败在经济上意味着以下相关费用增加：住院时间增加额外治疗并发症和不良反应抗生素使用耐药株无效经验性治疗并发症 更多抗生素住院日 更多抗生素卫生资源使用 治疗选择余地更多抗生素死亡率抗菌药物使用、耐药性、治疗失败和医疗费用之间的关系减少费用的策略治疗失败 优化PK/PD 参数，使用有效药物，避免使用组织穿透力差的药物住院时间运用当地耐药知识，以抗菌谱合适的药物开始早期经验性治疗；按需选择静脉或口服剂型给药方法适当缩短疗程；使用静脉注射-口服切换程序不良事件避免选用有严重或费钱的不良反应的药物；避免使用已知可诱导耐

16、药的抗菌药物 监测 避免选用需作安全性实验监测的药物药物费用对住院总费用影响小，但药费支出有明显影响减少费用的关键住院时间常常是感染相关费用中最大部分，故用最小的医院资源来有效治疗感染的策略，是减少治疗总费用的最得力的措施要减少院内感染费用，首先开始适当的经验性抗菌治疗是十分重要的危重感染抗菌药物治疗策略早期适当经验性治疗PK/PD指标指导用药细菌耐药问题的应对抗菌药物治疗的经济学考量小结正确应用现有药物，尽量解决现有问题应对严峻耐药形势 打好重症感染防治组合拳 在细菌耐药日益严重的今天，重症感染尤其是耐药细菌导致的重症感染已经成为临床科室面对的棘手问题。如何更好的控制感染，给予患者最有效的治

17、疗，同时减少细菌耐药的产生，防止院内耐药细菌的传播，是目前感染防治最重要的话题。耐药形势日益严峻耐药形势日益严峻 近年随着抗菌药物的广泛应用，细菌耐药的发生也越来越严重，而抗菌药物的研发速度趋缓，使我们可能面临无药可用的局面。国内外的多项监测都显示，目前细菌耐药形势严峻，包括我国在内的多个国家多重耐药细菌检出率逐年增加。而且院内感染及ICU获得感染的致病菌中耐药菌比例明显高于社区感染及非ICU获得感染，在院内和ICU发生的重症感染往往要面对更加棘手的局面。多项研究证实，细菌耐药会导致抗菌药物疗效降低、住院时间延长、死亡率升高、治疗费用增加。细菌耐药问题已经成为抗感染治疗，尤其是挽救ICU中重症

18、感染患者必须克服的问题。聚焦鲍曼不动杆菌聚焦鲍曼不动杆菌 不动杆菌广泛存在于各种环境中，可以通过手传播，经常发生区不动杆菌广泛存在于各种环境中，可以通过手传播，经常发生区域流行且难以清除，被称为域流行且难以清除，被称为“革兰阴性革兰阴性MRSA”。不动杆菌对于。不动杆菌对于干燥的环境有非常强的抵抗能力，可以在物体表面存活干燥的环境有非常强的抵抗能力，可以在物体表面存活13天以上。天以上。研究显示，近年来鲍曼不动杆菌在重症感染中的检出率日益升高，研究显示，近年来鲍曼不动杆菌在重症感染中的检出率日益升高，而且耐药现象越来越突出。而且耐药现象越来越突出。Lipman教授指出对于不动杆菌的全教授指出对

19、于不动杆菌的全基因测序已经完成，发现鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药的能力。基因测序已经完成，发现鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药的能力。这种这种“开启开启”基因结构的能力可能可以解释其在抗生素压力下快基因结构的能力可能可以解释其在抗生素压力下快速获得耐药基因，导致多重耐药的问题，这种情形常见于速获得耐药基因，导致多重耐药的问题，这种情形常见于ICU。鲍曼不动杆菌主要导致肺部、泌尿道、血流或外科伤口感染鲍曼不动杆菌主要导致肺部、泌尿道、血流或外科伤口感染.，最近有引发脑膜炎、腹膜炎和罕见心内膜炎的报道。普通病房，最近有引发脑膜炎、腹膜炎和罕见心内膜炎的报道。普通病房中中5%和和ICU中中54%的病死率

20、与鲍曼不动杆菌感染相关，提示这的病死率与鲍曼不动杆菌感染相关，提示这种细菌存在一定量的毒力因子。种细菌存在一定量的毒力因子。应对策略应对策略 严格的院内感染控制可有效降低鲍曼不动杆菌感染的发生，应建立一个成熟的终末清洁团队，对ICU中各种设备的表面进行严格的消毒，并定期检测。同时在ICU科室内应培养感染控制的文化，使医护人员尽量减少与ICU内部各种物品表面的接触，避免不动杆菌的传播。应对策略应对策略 如果从患者标本中分离出鲍曼不动杆菌，首先需要努力区分是定植的还是致病菌，如果是定植的而且对抗菌药物敏感，则可以继续观察，而如果是对抗菌药物耐药则需要对患者采用隔离措施，对于致病的鲍曼不动杆菌感染，

21、同样需要区分敏感还是耐药，进行相应的合适治疗，对于耐药菌感染的患者需要采取隔离措施。隔离的患者出院后，应由终末清洁团队对其病房消毒，避免耐药细菌的传播 分离出不动杆菌后的处置流程 平衡的抗感染治疗策略平衡的抗感染治疗策略 对于重症感染来说，抗感染治疗的方式是降阶梯治疗。Kollef教授提出降阶梯策略同时需要“平衡的艺术”（图2），即在采用恰当的初始抗菌治疗同时，要避免过量使用抗菌药物，兼顾恰当初始治疗和避免不必要的应用，获得治疗效果和减少耐药的平衡。降阶梯治疗需要平衡的艺术 选择合适的初始治疗药物和选择合适的初始治疗药物和方式方式 对本地区、医院以及科室的致病菌谱和耐药情况的了解是选择适合抗菌

22、药物的基础。国内外的耐药监测研究显示，碳青霉烯类药物对于重症感染常见的细菌保持着较高的活性。但是对于耐药细菌导致的重症感染，如脓毒症、脓毒性休克患者，应采用什么样的方式才能更有效地及时控制感染？Kollef教授认为，联合治疗可以发挥抗菌药物之间的协同作用，增强对同一病原体的疗效，并减少耐药出现，因而实现恰当治疗的机会更大。2010年一项回顾分析显示，抗感染药物的联合初始治疗能够改善革兰阴性菌所致脓毒症患者的预后，而且对于医疗机构相关、院内发生的感染来说，联合治疗引起的耐药发生率更低 抗菌药物抗菌药物“主打产品主打产品”2003-2008年中国美罗培南敏感性监测（CMSS）显示，对于铜绿假单胞菌

23、和鲍曼不动杆菌，碳青霉烯类药物敏感率接近80%，而头孢吡肟和环丙沙星敏感性偏低。2005年发表的一项体外试验结果表明，美罗培南联合舒巴坦对于鲍曼不动杆菌有近 80%的协同和部分协同作用。今年发表的另外一项研究同样显示，美罗培南联合粘菌素或米诺环素（图 4、5）、利福平联合粘菌素、米诺环素联合粘菌素对于泛耐药的鲍曼不动杆菌具有协同的体外抗菌作用。美罗培南联合粘菌素具有协同抗鲍曼不动杆菌的效果 美罗培南联合米诺环素具有协同美罗培南联合米诺环素具有协同抗鲍曼不动杆菌的效果抗鲍曼不动杆菌的效果在目前粘菌素在我国临床可及性差的情况下，Lipman和Kollef教授均提出，对于泛耐药菌的联合治疗可以采用碳

24、青霉烯类，如大剂量美罗培南+舒巴坦等联合治疗方案。在由于耐药导致细菌的最小抑菌浓度（MIC）升高时，需要增加碳青霉烯的使用剂量，考虑到中枢安全性，Lipman教授建议：在中国应该使用大剂量美罗培南+舒巴坦来治疗泛耐药不动杆菌的感染。而且在采用碳青霉烯类药物治疗时，使用美罗培南连续输注或延长输注时间可能是一种较好的方法。对于不动杆菌导致的脑膜炎和VAP的治疗 1.延长碳青霉烯输注时间氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感）；延长碳青霉烯输注时间氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感）；2.粘菌素静脉脑室内给药；粘菌素静脉脑室内给药；3.考虑加用利福平；考虑加用利福平；4.不使用替加环素。不使用替加环素。未来针对不动杆菌

25、的治疗方法可能有：吸入粘菌素可能变得常用未来针对不动杆菌的治疗方法可能有：吸入粘菌素可能变得常用（中国有引进粘菌素的必要），使用新的抗菌制剂如多肽。（中国有引进粘菌素的必要），使用新的抗菌制剂如多肽。危重感染抗菌药物治疗策略早期开始：早期开始经验性用药精准用药：根据病人、危险因素、拟似感染和当地 耐药资料选择经验用药重锤猛击：充分覆盖，体内抗菌活性强错位选药：经验用药种类不宜与先期用药相同适时调整：临床无反应宜及早调整，根据细菌学结 果降阶梯临床为主：判断疗效时x-线表现和病原学作参考控制疗程：根据疗效和药物毒性，尽量缩短疗程全面治疗：抗菌药物治疗结合外科治疗和支持治疗运用最正确的抗菌治疗策略让现有药物发挥最大的效用谢谢大家！