抗菌药物从合理应用到优化治疗busl.pptx

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1、LOGO 潘灝白2010年年1月月27日日抗菌药物从合理应用到优化治疗抗菌药物从合理应用到优化治疗潘灏白SFDASFDA药品评价中心专家组成员药品评价中心专家组成员河南省卫生厅河南省卫生厅AIDSAIDS救治专家药物组组长救治专家药物组组长河南省卫生厅医院管理年临床药学组组长河南省卫生厅医院管理年临床药学组组长省药学会医院药学专业委员会名誉主任委员省药学会医院药学专业委员会名誉主任委员河南省爱生医药物流有限公司药学顾问河南省爱生医药物流有限公司药学顾问 抗菌药物的发现和使用是抗菌药物的发现和使用是2020世纪医学史上的重大进步之一。世纪医学史上的重大进步之一。半个多世纪的临床实践证明，它在为现

2、代医学的发展提供强半个多世纪的临床实践证明，它在为现代医学的发展提供强大动力时，也带来了许多棘手的难题大动力时，也带来了许多棘手的难题 临床医师早己习惯对任何怀疑是细菌感染的（如发热患者）临临床医师早己习惯对任何怀疑是细菌感染的（如发热患者）临床问题都毫不犹豫地立即使用抗菌药物，甚至感染很轻或病毒感床问题都毫不犹豫地立即使用抗菌药物，甚至感染很轻或病毒感染也急于尝试。染也急于尝试。这种过分依赖导致临床惊人的抗菌药物滥用问题，出现了这种过分依赖导致临床惊人的抗菌药物滥用问题，出现了“潘潘金莲金莲”、“红头盔红头盔”大夫之称谓。大夫之称谓。背景：背景：与此同时，农业、畜牧业为了高产，竞然使用掉每年

3、全球抗生素生产与此同时，农业、畜牧业为了高产，竞然使用掉每年全球抗生素生产量的量的 90%90%；全球生态改变，气候变暖：热污染等因素；这些因素导致；全球生态改变，气候变暖：热污染等因素；这些因素导致细菌的变异以及引发严重感染，使敏感菌对原本有效的抗菌药物产生细菌的变异以及引发严重感染，使敏感菌对原本有效的抗菌药物产生了耐药性。了耐药性。WHO WHO统计（统计（20062006年），全世界因细菌传染造成的死亡人数每年超过年），全世界因细菌传染造成的死亡人数每年超过16001600万人以上；美国每年有万人以上；美国每年有1400014000例住院患者因耐药菌株感染得不到控例住院患者因耐药菌株感

4、染得不到控制而死亡；英国因同样情况死亡人数制而死亡；英国因同样情况死亡人数50005000人人/年。年。我国，我国，20052005年全国传染病发病率和死亡率与年全国传染病发病率和死亡率与20042004年相比分别上升年相比分别上升了了 12 1270%70%和和818192%92%；20062006年又比年又比20052005年上升了年上升了3 340%40%和和7 723%;200723%;2007年又比年又比20062006年上升了年上升了2 295%95%和和202091%91%。更严重的是，最近更严重的是，最近3030年，人类发现年，人类发现330330多种从来不知道的传病。由多种从

5、来不知道的传病。由于受到抗生素和其他现代手段的压迫，耐药菌株和新的传染病产生的于受到抗生素和其他现代手段的压迫，耐药菌株和新的传染病产生的速度比以前更快了。速度比以前更快了。20052005年年6 68 8月月，我我国国四四川川发发生生215215例例人人感感染染猪猪链链球球菌菌病病，死死亡亡3434例例，元元凶凶为为由由序序列列1 1型型变变异异而而来来的的序序列列7 7型型猪猪链链球球菌菌，它它的的毒毒力力大大增增；20062006年年9 9月月5 5日日，WHOWHO报报告告，南南非非出出现现极极度度耐耐药药的的结结核核杆杆菌菌（WDR-TBWDR-TB），5353例例感感染染，5252

6、例例死死亡亡。我我国国辽辽宁宁和和河河南南的的结结核核多多药药耐耐药药率率也也高高于于6 65%5%，处处于于世世界界之之高高位位；20062006年年1010月月，美美国国“毒毒菠菠菜菜”事事件件，200200多多人中毒，元凶人中毒，元凶为为01570157：H7H7亚亚型大型大肠肠杆菌，杆菌，临临床床己己出出现现金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌耐耐万万古古霉霉素素的的耐耐药药株株（VRSAVRSA）；多多重重耐耐药药的的鲍鲍曼不曼不动动杆菌（杆菌（MDR-AbMDR-Ab）到全部耐）到全部耐药药的不的不动动杆菌杆菌人人类类面面临临新新的的抗抗菌菌药药物物的的发发明明，有有跟跟不不上上细细菌菌耐

7、耐药药发发展展速速度度的的可可能，不久将来我能，不久将来我们们就会就会发现发现可可选择选择的有效抗菌的有效抗菌药药物己物己变变得寥寥无几得寥寥无几。抗菌药物合理用药中存在的主要问题预防性用药；我国门诊感冒患者约有预防性用药；我国门诊感冒患者约有7575使用抗菌药物，使用抗菌药物，外科手术高达外科手术高达9595。细菌培养和药敏试验率低；细菌培养和药敏试验率低；WHOWHO要求：要求：5050使用抗生素的使用抗生素的患者在用药前须进行标本的细菌培养，而我国此比例低患者在用药前须进行标本的细菌培养，而我国此比例低于于3030。选用药物时偏重考虑对致病菌有无抗菌作用，忽视药物选用药物时偏重考虑对致病

8、菌有无抗菌作用，忽视药物在感染部位的浓度高低；在感染部位的浓度高低；联合用药无的放夭；联合用药无的放夭；抗菌药物合理用药中存在的主要问题抗菌药物合理用药中存在的主要问题错误的用药方式（超范围、超剂量、错误给药途径等）；错误的用药方式（超范围、超剂量、错误给药途径等）；不清楚病原菌耐药性的变化；不清楚病原菌耐药性的变化；不了解药理参数的意义和合理应用；不了解药理参数的意义和合理应用；不清楚抗菌药物不良反应的临床表现与危害；不清楚抗菌药物不良反应的临床表现与危害；对由于药物代谢引起的药物相互作用不甚了了对由于药物代谢引起的药物相互作用不甚了了-为此，每一个医生都需要接受正规的临床用药教育，解决细菌

9、抗为此，每一个医生都需要接受正规的临床用药教育，解决细菌抗药性危机，慎用抗生素，从你我做起。药性危机，慎用抗生素，从你我做起。l抗菌治疗的复杂性在于医师对感染性疾病下达的每一个治疗方抗菌治疗的复杂性在于医师对感染性疾病下达的每一个治疗方案，必然涉案，必然涉 及药物人体微生物三者之问交互的动力学改变，及药物人体微生物三者之问交互的动力学改变，药物疗效的成与败是三者互动向那个方向发展的结果。药物疗效的成与败是三者互动向那个方向发展的结果。l必须强调，抗菌合理治疗中的临床用药是最艰难的抉择之一。必须强调，抗菌合理治疗中的临床用药是最艰难的抉择之一。l合理用药：合理用药：合理用药（合理用药（ratio

10、nal drug userational drug use）指在临床用药治疗疾病时，）指在临床用药治疗疾病时，根据病人的具体情况正确选择药物类别，药物种类、药物剂型和根据病人的具体情况正确选择药物类别，药物种类、药物剂型和药物配伍。药物配伍。合理用药的生物医学标准（合理用药的生物医学标准（WHOWHO，19971997）挑战与应对 药物正确无误药物正确无误 用药指征适宜用药指征适宜 疗效、安全、使用、价格、适宜疗效、安全、使用、价格、适宜 剂量、用法、疗程妥当剂量、用法、疗程妥当 用药对象适宜，无禁忌症，不良反应小用药对象适宜，无禁忌症，不良反应小 调配无误（包括信息提供）调配无误（包括信息提

11、供）病人顺应性良好病人顺应性良好 个体化给药个体化给药 每一种药物与每一位患者间的每一种药物与每一位患者间的“适配度适配度”5R 5R原则：原则：Right Drug to the Right Patient in the Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Dose by the Right Route at the Right Time Right Time。（按正确的途径在恰当的时间对适当。（按正确的途径在恰当的时间对适当的病人按正确的剂量使用正确的药物）的病人

12、按正确的剂量使用正确的药物）但是，在合理用药中，随着临床耐药但是，在合理用药中，随着临床耐药/多重耐药多重耐药问题的日益问题的日益 尖端，各种新药不断涌现，个体化治疗尖端，各种新药不断涌现，个体化治疗的提倡，显然既往的的提倡，显然既往的“合理用药合理用药”己经不能完全满足己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求。优化抗菌治疗的概念应运而生现有的抗菌治疗要求。优化抗菌治疗的概念应运而生。优化抗菌治疗：首次提出：优化抗菌治疗：首次提出：Qwens Jr RcQwens Jr Rc等主编等主编的优化抗生素治疗临床实践：概念和策略的优化抗生素治疗临床实践：概念和策略（纽约：（纽约：Marce1 DeKKer

13、Marce1 DeKKer出版社）作为感染性出版社）作为感染性疾病与治疗系列丛书第疾病与治疗系列丛书第3333卷于卷于20052005年出版。我年出版。我国于国于20062006年由多位感染病学专家在多次会议上提年由多位感染病学专家在多次会议上提出并倡导。出并倡导。2RDM2RDM：Right patientRight patient（有指征的病人）（有指征的病人）Right antibiotic Right antibiotic（合适的抗生素）（合适的抗生素）Dose Dose（适当而足夠的剂量和给药次数）（适当而足夠的剂量和给药次数）Duration Duration（合适的疗程）（合适的

14、疗程）Maxima1 outcome Maxima1 outcome（尽可能好的疗效）（尽可能好的疗效）Minimal resis tance Minimal resis tance（尽可能低的耐药）（尽可能低的耐药）2RDM2RDM的结果自然是医疗费用下降。的结果自然是医疗费用下降。优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物，而是优选药物。优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物，而是优选药物。优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药效学（药效学（PK/PDPK/PD）的研究成果：）的研究成果：意大利的研究显示：意大利的研究显示：失败率失败率病死率病

15、死率平均住院时间平均住院时间PK/PD调整的治疗组调整的治疗组175%49%11天天未按未按PK/PD用药组用药组319%101%16天天l美国临床实验室标准研究所（美国临床实验室标准研究所（CLSI）就药敏试验判定标准问题进行了）就药敏试验判定标准问题进行了讨论（讨论（20052006）。发现，近）。发现，近10年多来，在临床实践中许多口服抗菌年多来，在临床实践中许多口服抗菌药物按药物按CLSI药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与PK、微生、微生物学以及临床结果不符。这就要求，在物学以及临床结果不符。这就要求，在PK/PD基础上，将临床转归、致

16、基础上，将临床转归、致病菌是否清除及药敏试验结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床病菌是否清除及药敏试验结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。用药。l方法：用方法：用M1C值表示细菌体外耐药水平较为全面，将体外值表示细菌体外耐药水平较为全面，将体外MlC值的判定值的判定界限与体内界限与体内PK/PD值有机结合。这样可兼顾各类抗生素在血液及无菌体值有机结合。这样可兼顾各类抗生素在血液及无菌体液中的分布浓度、蛋白结合率、半衰期及药物后效应等。因此液中的分布浓度、蛋白结合率、半衰期及药物后效应等。因此PK/PD/MIC药敏折点最能帮助临床选用抗菌药物。（见下图）药敏折点最能帮助临床选用抗菌

17、药物。（见下图）临床上对每一例病人都进行临床上对每一例病人都进行PK参数测定在实标操作中存在困难。目前己提出参数测定在实标操作中存在困难。目前己提出一种为一种为Monte Carlo模拟试验的方法，该法收集模拟试验的方法，该法收集100010000例血药浓度和例血药浓度和MIC变化数据，应用计算机进行模拟，并将其进行各种组合，计算出获得抗菌药物变化数据，应用计算机进行模拟，并将其进行各种组合，计算出获得抗菌药物有效性的条件。例如，获得有效性的条件。例如，获得TMIC%达到某种设定的希望值的概率。目前己经达到某种设定的希望值的概率。目前己经给出治疗医院获得性肺炎常用抗生素及不同方案的有效性概率，

18、供临床参考。给出治疗医院获得性肺炎常用抗生素及不同方案的有效性概率，供临床参考。（见下图）（见下图）抗菌药抗菌药PK/PD常用的参数及其应用：抗菌药的药效动力学参数与细菌常用的参数及其应用：抗菌药的药效动力学参数与细菌 敏感性的相互作用决定了抗菌药的功效和使用范围。常见的基本参数有：敏感性的相互作用决定了抗菌药的功效和使用范围。常见的基本参数有：TMIC：即两次给药的时间间隔中血清抗菌浓度大于：即两次给药的时间间隔中血清抗菌浓度大于MIC的时间的时间（h）。即一般用）。即一般用2次剂量间隔时间（次剂量间隔时间（h）中高于）中高于MIC的时间段除以的时间段除以2次剂次剂量间隔时间（量间隔时间（h

19、），用百分率耒表示，以易于计算。），用百分率耒表示，以易于计算。-内酰胺类和糖肽类内酰胺类和糖肽类抗菌药的抗菌药的TMIC与疗效的相关性最好。时间依赖性抗生素与疗效的相关性最好。时间依赖性抗生素TMlC为为40%50%，就能达到良好的细菌清除率，实验动物模型存活率高达，就能达到良好的细菌清除率，实验动物模型存活率高达90%100%。AUC/MIC：指抗菌药血清浓度曲线下面积与该细菌最小抑菌浓度：指抗菌药血清浓度曲线下面积与该细菌最小抑菌浓度（MIC）之间的比值。）之间的比值。曲线下面积可以是按24h计算得到的总面积，也可以是在24h中血清药浓度MIC的面积。该参数与所有抗菌药都有一定相关性。在

20、预测浓度依赖性抗菌药（氨基糖苷类、喹诺酮类和糖肽类）的杀菌活性时，AUC/MIC尤其有用。实践证明：实践证明：AUC024/MIC的数值对的数值对G十十菌菌35；对；对G一菌一菌100即可达满意细菌清除率。即可达满意细菌清除率。IQ（抑菌系数）：是药物某一特定浓度与其（抑菌系数）：是药物某一特定浓度与其MIC的比值（的比值（C/MIC）。）。最常用的两个最常用的两个IQ是是Cmax/MIC（与氨基糖苷类和喹诺酮类有关）和（与氨基糖苷类和喹诺酮类有关）和Cres/MIC（与（与-内酰胺和糖肽类相关），内酰胺和糖肽类相关），Crex指下次给药前血清药物的指下次给药前血清药物的浓度。对浓度依赖性抗生

21、素要求药物血清浓度与浓度。对浓度依赖性抗生素要求药物血清浓度与MIC的比值达到的比值达到810倍，倍，即即Cmax/MIC10即获满意疗效。即获满意疗效。T1/2：半衰期：半衰期 PAE：抗菌药后效应：抗菌药消失或其浓度下降到：抗菌药后效应：抗菌药消失或其浓度下降到MIC以下以下 时，其在时，其在体内或体外存留的杀菌或抑菌的活性。抗菌药浓度越高，接触期维持时间体内或体外存留的杀菌或抑菌的活性。抗菌药浓度越高，接触期维持时间越长，则越长，则PAE持续得也越久。任何能提高这两个参数的给药方案应该优先持续得也越久。任何能提高这两个参数的给药方案应该优先应用，例如每日单次高剂量使用氨基糖苷类抗菌药。此

22、外高的应用，例如每日单次高剂量使用氨基糖苷类抗菌药。此外高的Cmax能产能产生最佳的杀菌活性，最大量减少细菌的数量，将耐药突变株出现的风险降生最佳的杀菌活性，最大量减少细菌的数量，将耐药突变株出现的风险降到最小，并延长药物的到最小，并延长药物的PAE，防止细菌二次再生长。所以，防止细菌二次再生长。所以PAE是个相当重是个相当重要的参数，虽然要的参数，虽然PAE在体外所维持的时间相对较短，但在体内却较长。临在体外所维持的时间相对较短，但在体内却较长。临床实践证明：氨基糖苷类、喹诺酮类、新大环内酯类药物，可根据其血浆床实践证明：氨基糖苷类、喹诺酮类、新大环内酯类药物，可根据其血浆清除半衰期和清除半

23、衰期和PAE适当延长给药间隔，如单次日剂量（适当延长给药间隔，如单次日剂量（SDD）。）。系列图、表及其说明：系列图、表及其说明：图4，防突变浓度（MPC）的临床意义1,杀菌曲线：浓度依赖性抗生素与时间依赖性抗生素的由来，图5抗菌药物的临床类别与预测疗效的抗菌药物的临床类别与预测疗效的 PKPD参数表：参数表：抗生素类别抗生素类别PK/PD参数参数药药 物物时间依赖性时间依赖性 （短（短PAE）时间依赖性时间依赖性 (长长PAE）浓度依赖性浓度依赖性 TMICAUC024/MICAUC0-24/MIC或或Cmax/MIC 青霉素类，头孢菌素类，氨曲南、碳青青霉素类，头孢菌素类，氨曲南、碳青霉烯

24、类、大环内酯类、克林霉素、氟胞霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶、复方嘧啶、复方SMZ链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、恶唑烷酮类、宁、氟康唑、阿奇霉素、恶唑烷酮类、利奈唑胺利奈唑胺氨基糖甘类、氟喹诺酮类、氨基糖甘类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两、酮内酯、甲硝唑、两性霉素性霉素优化抗菌治疗的具体实施：优化抗菌治疗的具体实施：到位而不越位到位而不越位关键是提高初始经验性治疗的成功率：关键是提高初始经验性治疗的成功率：正确的诊断和对致病病原体的估计。经验性治疗不是医师个人的经验正确的诊断和对致病病原体的估计。经验性

25、治疗不是医师个人的经验或用药喜好，是充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要或用药喜好，是充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理介和掌握。对流行病学资料及其规律有充分的理介和掌握。充分评估宿主因素：基础疾病，某些特定感染的危险因素，不利于感充分评估宿主因素：基础疾病，某些特定感染的危险因素，不利于感染控制的全身和局部因素等。染控制的全身和局部因素等。参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗菌药基本知识的基础上选择药参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗菌药基本知识的基础上选择药物和制定给药方案。重点是物和制定给药方案。重点是：早期：早期（early st

26、age）恰当恰当（appropriate）和）和足够足够(adequate)。以往提倡的。以往提倡的“抗生素能简单不高档，抗生素能简单不高档，能窄谱不广谱，能口服不注射能窄谱不广谱，能口服不注射”有一定积极意义，但不全面。应提倡有一定积极意义，但不全面。应提倡“到位而不越位到位而不越位”。早期转换治疗：己有较高级循证医学证据转换治疗：己有较高级循证医学证据 降阶梯治疗：同上降阶梯治疗：同上联合治疗：如抗结核治疗联合治疗：如抗结核治疗短程治疗：成功实例：短程治疗：成功实例：呼吸喹诺酮类治疗慢阻肺急性加重（呼吸喹诺酮类治疗慢阻肺急性加重（AECOPD），），35天疗程和社区获天疗程和社区获得性肺炎

27、得性肺炎5天疗程与标准天疗程与标准710天疗程一样有效，而暴露于抗生素的时间缩短，天疗程一样有效，而暴露于抗生素的时间缩短，有助于减少耐药。有助于减少耐药。最难治的呼吸机相关肺炎，欧洲的一项多中心研究表明，只要不是铜绿最难治的呼吸机相关肺炎，欧洲的一项多中心研究表明，只要不是铜绿假单胞菌等发酵菌感染，假单胞菌等发酵菌感染，8天疗程与天疗程与15天疗程疗效相当，病死率分别为天疗程疗效相当，病死率分别为18.8%和和17.2%，复发率分别为，复发率分别为28.9%和和26.0%，而，而8天疗程组的无抗生素天天疗程组的无抗生素天数多于数多于15天疗程组（天疗程组（13.1天对天对8.7天，天，P0.

28、001），其后发现多耐药），其后发现多耐药G一杆菌一杆菌感染的频率显著减少（感染的频率显著减少（42.5%对对62.0%，P0.04）。短程治疗与标准化疗）。短程治疗与标准化疗一样有效，更重要的是减少多耐药菌的出现，无须担心疗程不适导致复发。一样有效，更重要的是减少多耐药菌的出现，无须担心疗程不适导致复发。优化抗菌治疗成功的策略：优化抗菌治疗成功的策略：任何感染特别是中重症感染或免疫抑制宿主感染任何感染特别是中重症感染或免疫抑制宿主感染 都必都必须尽早开始抗菌治疗：上个世纪须尽早开始抗菌治疗：上个世纪9090年代初期多项研究表明，年代初期多项研究表明，社区获得性肺炎最初抗菌治疗迟于社区获得性肺

29、炎最初抗菌治疗迟于8h8h组（自就诊之时计算）组（自就诊之时计算）的病死率显著高于抗菌治疗在的病死率显著高于抗菌治疗在8h8h之内组。近年研究进一步之内组。近年研究进一步显示，显示，4h4h内得抗生素治疗能显著降低病死率。所以，决不内得抗生素治疗能显著降低病死率。所以，决不能为等待病原学诊断而延误初始治疗。能为等待病原学诊断而延误初始治疗。靶向治疗是我们追求的目标，经验性治疗更是必不可少。靶向治疗是我们追求的目标，经验性治疗更是必不可少。必须指出，经验性治疗较靶向治疗更具挑战性和难度，是必须指出，经验性治疗较靶向治疗更具挑战性和难度，是医师将理论知识应用于实践的智慧和能力的综合体现，是医师将理

30、论知识应用于实践的智慧和能力的综合体现，是我们评价临床科学水平高低的重要方面。我们评价临床科学水平高低的重要方面。v总之，优化抗菌治疗是抗菌药物合理使用原则的延伸和发展，它给我们带来新的希望与期待，同时更需要我们深入地在临床中研究和实践。附1抗菌药物与其他药物相互作用的危险性v致死的药物相互作用：庆大霉素和两性霉素，红霉素和特非那定，致死的药物相互作用：庆大霉素和两性霉素，红霉素和特非那定，红霉素和阿司咪唑等；红霉素和阿司咪唑等；v危及生命的药物相互作用：伊曲康唑和特非那定，伊曲康唑和地高危及生命的药物相互作用：伊曲康唑和特非那定，伊曲康唑和地高辛，红霉素和卡马西平，红霉素和地高辛，环丙沙星和

31、茶碱，诺氟辛，红霉素和卡马西平，红霉素和地高辛，环丙沙星和茶碱，诺氟沙星和茶碱，罗红霉素和地高辛，克拉霉素和麦角胺，氨甲喋呤和沙星和茶碱，罗红霉素和地高辛，克拉霉素和麦角胺，氨甲喋呤和复方磺胺甲恶唑，氯霉素和苯妥英钠，链霉素和泮库溴铵等环孢素复方磺胺甲恶唑，氯霉素和苯妥英钠，链霉素和泮库溴铵等环孢素和地尔硫卓。和地尔硫卓。v唑类抗真菌药：唑类抗真菌药可使特非那定，阿司咪唑以及西沙比唑类抗真菌药：唑类抗真菌药可使特非那定，阿司咪唑以及西沙比利等药物的药物浓度利等药物的药物浓度，显著延长，显著延长 QTC间期而发生尖端扭转型室性心动过速（间期而发生尖端扭转型室性心动过速（TdP），甚至死亡。同），

32、甚至死亡。同理，还使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静；使环孢素理，还使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静；使环孢素和他克莫司发生氮质血症；使和他克莫司发生氮质血症；使HMG、COA还原酶抑制剂（他汀类）还原酶抑制剂（他汀类）发生横纹肌溶解；使华法林发生出血；使某些钙通道阻滞剂发生心发生横纹肌溶解；使华法林发生出血；使某些钙通道阻滞剂发生心率加快、血管扩张以及血压过度降低；使磺脲素类降糖药发生低血率加快、血管扩张以及血压过度降低；使磺脲素类降糖药发生低血糖等。糖等。药物组别药物组别病例及报道数病例及报道数临床反应临床反应华法林华法林罗红霉罗红霉素素 53 克拉霉素克拉霉素 7琥乙红

33、霉素琥乙红霉素-6阿奇霉素阿奇霉素 4所有报道均出现国际标准化比所有报道均出现国际标准化比率（率（INK）延长，）延长，1/3的病的病例有出血发生例有出血发生他汀类他汀类罗红霉素罗红霉素 5琥乙红霉素琥乙红霉素3克拉霉素克拉霉素 29例出现横纹肌溶解，其中所有例出现横纹肌溶解，其中所有与辛伐他汀联用的病例均与辛伐他汀联用的病例均出现横纹肌溶解出现横纹肌溶解西沙必利西沙必利琥乙红霉素琥乙红霉素-42例例QT间期延长。其中间期延长。其中1例例尖端扭转型室性心动过速尖端扭转型室性心动过速免疫性抑制剂免疫性抑制剂罗红霉素罗红霉素 3 克拉霉素克拉霉素 2阿奇霉素阿奇霉素 2琥乙红霉素琥乙红霉素1环孢素

34、浓度及肾脏损伤增加环孢素浓度及肾脏损伤增加他克莫司浓度及肾脏损伤增加。他克莫司浓度及肾脏损伤增加。地高辛地高辛罗红霉素罗红霉素-3 克拉霉素克拉霉素 1地高辛浓度及呕吐、意识错乱地高辛浓度及呕吐、意识错乱增加增加麦角类麦角类琥乙红霉素琥乙红霉素22例均出现外周缺血（麦角中毒）例均出现外周缺血（麦角中毒）表表 大环内酯类药物相互作用的严重后果大环内酯类药物相互作用的严重后果附附2：临床实践学习方法vPBL(Problem-Based Leaning)一种一种新的教学模式：以问题（案例）为引导的讨论，新的教学模式：以问题（案例）为引导的讨论，以问题为基础的学习方法。以问题为基础的学习方法。v坚持理

35、论联系实际。坚持理论联系实际。v坚持基础服务临床。坚持基础服务临床。v坚持发扬团队精神。坚持发扬团队精神。v临床目前有：临床病理讨论会、疑难临床目前有：临床病理讨论会、疑难/危重病例讨论危重病例讨论会、死亡病例讨论会、内外科放射科病理科联合病会、死亡病例讨论会、内外科放射科病理科联合病例讨论会等等。这一学术活动，能促进学术交流，例讨论会等等。这一学术活动，能促进学术交流，临床医师和有关科室医师、病理、检验、影像、药临床医师和有关科室医师、病理、检验、影像、药师和护师从不同角度提出各自的诊断依据或治疗方师和护师从不同角度提出各自的诊断依据或治疗方案。通过讨论解决患者诊治难题，提高医疗质量，案。通

36、过讨论解决患者诊治难题，提高医疗质量，并提出一些值得深入研究的问题或线索。并提出一些值得深入研究的问题或线索。v临床药师要有药理讨论（结合临床病例）是提高药临床药师要有药理讨论（结合临床病例）是提高药师参与临床药物治疗能力的最有效的方法之一。师参与临床药物治疗能力的最有效的方法之一。v方法：检索文献，咨询有关专家，对治疗用药的合理性，方法：检索文献，咨询有关专家，对治疗用药的合理性，有效性和相互作用等都进行认真准备。有效性和相互作用等都进行认真准备。v讨论；提出自己的看法与问题，经过汇总、总结。将该讨论；提出自己的看法与问题，经过汇总、总结。将该病例的每一步治疗及其依据与治疗效果揭示给大家，并

37、病例的每一步治疗及其依据与治疗效果揭示给大家，并对大家提出的一些疑难问题作进一步的解释。对大家提出的一些疑难问题作进一步的解释。v“一个病人就是一本书一个病人就是一本书”，“病人是最好的老师病人是最好的老师”。v书本上未经过实际应用永远只是知识，只有不断实践才书本上未经过实际应用永远只是知识，只有不断实践才能成为药师手中实施药物治疗的利剑。能成为药师手中实施药物治疗的利剑。v通过病例讨论，大家各抒己见，互相补充，相互学习，通过病例讨论，大家各抒己见，互相补充，相互学习，取长补短，汲取营养，完善自己药物治疗的理论。取长补短，汲取营养，完善自己药物治疗的理论。v病例的药物讨论就是引导药师自我学习，

38、不断完善。病例的药物讨论就是引导药师自我学习，不断完善。v通过不同的病例使药师对药物的应用不断熟悉，提高药通过不同的病例使药师对药物的应用不断熟悉，提高药物治疗水平。物治疗水平。v药师要有终身学习的意识，让他们有自主学习的意识，药师要有终身学习的意识，让他们有自主学习的意识，通过多方位的学习，终身受益。通过多方位的学习，终身受益。v在实践中不只关注结果，还要关注过程的评价在实践中不只关注结果，还要关注过程的评价。附附3：抗感染治疗案例v案例1：发热3周、咳嗽2天。v患者：男性29岁，2007年3月2日入院。v患者2007年2月7日无诱因发热，Tmax40 初诊“上呼吸道感染”v青霉素240万u

39、 iv gtt bid（4天），治疗无效，体温被动于37.540白细胞17109/L，X线胸片：正常v头孢曲松 1g iv gtt 6天无效。v8 8天后超声心动图发现三尖瓣中度关闭不全，胸天后超声心动图发现三尖瓣中度关闭不全，胸CTCT显示双肺散显示双肺散在团片影、斑片影，其中右肺下叶后基底段病灶中心似可见在团片影、斑片影，其中右肺下叶后基底段病灶中心似可见气液平面，双侧少量胸腔积液，少量心包积液。气液平面，双侧少量胸腔积液，少量心包积液。v左氧氟沙星左氧氟沙星0.5g iv gtt qd;0.5g iv gtt qd;联合联合 阿奇霉素阿奇霉素 0.25g/d,0.25g/d,治治疗疗7

40、7天无效。天无效。v2 2月月2626日在当地医院给予利福平日在当地医院给予利福平 异烟肼异烟肼 吡嗪酰胺和乙胺丁醇吡嗪酰胺和乙胺丁醇四联抗结核治疗，以及头孢地尼抗感染治疗。患者体温下降。四联抗结核治疗，以及头孢地尼抗感染治疗。患者体温下降。并出现咳嗽，咳少量灰黑色痰。并出现咳嗽，咳少量灰黑色痰。v20072007年年3 3月月1 1日，转北京协和感染科。日，转北京协和感染科。v在外院血培养一次阳性：葡萄球菌在外院血培养一次阳性：葡萄球菌.诊断：肺脓肿。诊断：肺脓肿。v鉴别鉴别“松鼠葡萄菌松鼠葡萄菌”与凝固酶阴性葡萄菌（与凝固酶阴性葡萄菌（CoNsCoNs），是院内感染常见致病菌是院内感染常见

41、致病菌,也是血培养最常见污染菌。辨别也是血培养最常见污染菌。辨别其为致病菌还是污染菌。需结合临床资料及实验室数据。其为致病菌还是污染菌。需结合临床资料及实验室数据。有研究表明，致病菌阳性报警时间短于污染菌。有研究表明，致病菌阳性报警时间短于污染菌。4848小时小时内报警内报警60%60%为致病菌为致病菌,大于大于4848小时报警小时报警100%100%为污染菌。多为污染菌。多次血培养为同一细菌提示为致病菌。致病菌与污染菌在次血培养为同一细菌提示为致病菌。致病菌与污染菌在药效谱上无差异。药效谱上无差异。v患者胸部患者胸部CTCT表现符合葡萄球菌败血症所致肺炎特点，考表现符合葡萄球菌败血症所致肺炎

42、特点，考虑为致病菌可能性大。虑为致病菌可能性大。v另一点医师注意到：一个既住健康者为什么出现三尖瓣中度另一点医师注意到：一个既住健康者为什么出现三尖瓣中度反流。反流。v进一步检查证实患者存在三尖瓣前叶赘生物和肺栓囊。进一步检查证实患者存在三尖瓣前叶赘生物和肺栓囊。v诊断为：三尖瓣感染性内膜炎明确。诊断为：三尖瓣感染性内膜炎明确。v入院后对患者进行入院后对患者进行3 3次血培养，同时将万古霉素增至次血培养，同时将万古霉素增至1g iv 1g iv 点点滴。观察滴。观察5 5天，体温无下降。每日畏寒，寒战发作。体温天，体温无下降。每日畏寒，寒战发作。体温4040。v此时病原学检查至关重要此时病原学

43、检查至关重要v本院血培养了粪肠球菌和卵拟杆菌。粪肠球菌对高浓度庆大本院血培养了粪肠球菌和卵拟杆菌。粪肠球菌对高浓度庆大霉素敏感。对氨苄西林敏感，随即调整抗生素为：氨卡西林霉素敏感。对氨苄西林敏感，随即调整抗生素为：氨卡西林/舒巴坦舒巴坦3g q8h+3g q8h+万古霉素万古霉素1g q8h+1g q8h+甲硝唑甲硝唑0.5 q12h0.5 q12h静滴。治疗静滴。治疗8 8天患者情况无改善。天患者情况无改善。v再调整：抗生素方案与氨苄西林再调整：抗生素方案与氨苄西林/舒巴唑舒巴唑 3gq8h+阿米阿米卡星卡星0.4qd+甲硝唑甲硝唑0.5q12h静滴。静滴。12天后患者体温天后患者体温降至正

44、常。降至正常。v足量敏感杀菌剂联合应用足量敏感杀菌剂联合应用20天左右。治疗效果不理想。天左右。治疗效果不理想。90%病人在开始敏感抗生素治疗后病人在开始敏感抗生素治疗后2周内体温恢复正常，周内体温恢复正常，超过超过2周应考虑：周应考虑：v感染未控制；感染未控制；v局部迁徙性感染灶；局部迁徙性感染灶；v药物热，特别是体温恢复正常后再次发热；药物热，特别是体温恢复正常后再次发热；v合并其他院内感染。合并其他院内感染。v该患者是感染性心内膜炎未控制，还是因与肺部多发性该患者是感染性心内膜炎未控制，还是因与肺部多发性化脓性病灶存在所以体温控制转慢？区分这个问题对决化脓性病灶存在所以体温控制转慢？区分

45、这个问题对决定下一步是否手术治疗有指导意义。定下一步是否手术治疗有指导意义。v复查超声心动图和复查超声心动图和CTCT，见三尖瓣赘生物较前增大，既往，见三尖瓣赘生物较前增大，既往肺部栓塞较前吸收。但在治疗过程中仍有新发栓塞，患肺部栓塞较前吸收。但在治疗过程中仍有新发栓塞，患者虽经正规内科治疗者虽经正规内科治疗3 3周，但体温控制不住，因而有手术周，但体温控制不住，因而有手术治疗措施之必要。治疗措施之必要。v20072007年年3 3月月2626日，全麻，低温，日，全麻，低温，体外循环下，行心脏手体外循环下，行心脏手术。取下赘生物术。取下赘生物3cm3cm，已内膨化。术后继续用氨苄西林，已内膨化

46、。术后继续用氨苄西林/舒巴坦、阿米卡星和甲硝唑舒巴坦、阿米卡星和甲硝唑4 4周，切除瓣膜组织培养未周，切除瓣膜组织培养未分离出致病菌分离出致病菌 ，因此术后复发风险较小。，因此术后复发风险较小。v点评：感染性内膜炎是临床造成发热患者容易被点评：感染性内膜炎是临床造成发热患者容易被漏诊的病因之一。其中以肺部感染为主要表现，漏诊的病因之一。其中以肺部感染为主要表现，不伴有周围血管栓塞现象且心脏体征不明显的三不伴有周围血管栓塞现象且心脏体征不明显的三尖瓣感染性内膜炎较易被忽视。因此，对常见的尖瓣感染性内膜炎较易被忽视。因此，对常见的肺部感染患者应注意检查心脏三尖瓣情况，除外肺部感染患者应注意检查心脏三尖瓣情况，除外该病。该病。一经诊断，注意抗生素的使用技巧和把一经诊断，注意抗生素的使用技巧和把控及时手术的指征控及时手术的指征。谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH