线粒体遗传病.pptx

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1、线粒体DNA第1页/共55页1、线粒体为真核细胞的能量代谢中心2、1963年Nass发现线粒体中存在mtDNA3、线粒体遗传属母系遗传4、1987年，Wallace提出线粒体DNA突变可引 起人类的疾病5、目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA 突变有关线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致线粒体疾病。线粒体(mitochondria)的研究史第2页/共55页I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7LeberLeber遗传性视神经病（遗传性视神经病（leber hereditary leber hereditary optic neuropathyopt

2、ic neuropathyv有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。第3页/共55页 复习思考题：1、线粒体DNA的结构特征如何？2、简述线粒体遗传的特点。3、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？4、常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么共同特征？5、何谓多基因遗传方式？6、何谓多基因病？与单基因遗传病比较，它具有哪些特点？7、微效基因的累加效应使患多基因遗传病的家庭中会出现哪些不同的表现？8、一位临医生如何估计多基因病的再发风险？9、遗传度估计有哪两种方法？熟悉其估计过程。10、名词解释：杂

3、质性、阈值效应、母系遗传、遗传瓶颈、遗传率、发病阈值。患病一致率第4页/共55页第一节第一节 线粒体线粒体DNADNA的的 结构特点与遗传特征结构特点与遗传特征一、线粒体DNADNA的的 结构特点结构特点二、线粒体DNADNA的的 遗传特性遗传特性第5页/共55页第6页/共55页第7页/共55页(一)mtDNA的复制具有半自主性(二)mtDNA遗传密码与通用密码不同第8页/共55页(三)mtDNA为母系遗传（maternal inheritance）特点：母亲将她的mtDNA传给所有的儿女，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。第9页/共55页 即卵母细胞的即卵母细胞的遗传瓶颈：遗传瓶颈：卵

4、母细胞约卵母细胞约1010万个线粒体，卵万个线粒体，卵子形成时只有子形成时只有1010010100个线粒体，个线粒体，胚胎细胞早期分裂线粒体繁殖达胚胎细胞早期分裂线粒体繁殖达1 1万个。万个。这种线粒体数目从这种线粒体数目从1010万个锐减到少于万个锐减到少于100100个的过程称个的过程称为为遗传瓶颈。遗传瓶颈。如果遗传瓶颈保留下来的一个或几个线粒体碰巧带如果遗传瓶颈保留下来的一个或几个线粒体碰巧带有致病基因就引起线粒体遗传病。一些胚胎干细胞很可有致病基因就引起线粒体遗传病。一些胚胎干细胞很可能接受大量的携带突变基因的线粒体。能接受大量的携带突变基因的线粒体。(四)mtDNA在细胞分裂复制分

5、离过程中存在遗传瓶颈(genetic bottleneck)。第10页/共55页杂质性细胞被认为是以一种随机的方式，将突变的mtDNA以不同比例传递给子细胞。第11页/共55页“纯质性”（homoplasmy“杂质性”heteroplasmy指一个细胞或组织中所有线粒体具有相同的线粒体基因组，全是野生型或者全是突变型。表示一个细胞或组织既含有突变表示一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组型，又含有野生型线粒体基因组mtDNAmtDNA突变型突变型+mtDNA+mtDNA野生型野生型问题：什么叫线粒体遗传属母系遗传？第13页/共55页 阈值效应threshold effect 当突

6、变的当突变的mtDNAmtDNA达到一定的比例时，才有受损的表型出现。达到一定的比例时，才有受损的表型出现。称为阈值效应称为阈值效应。线粒体病表型表达的阈值，线粒体病表型表达的阈值，明显依赖于特定细胞或组织对能量的需求情况。明显依赖于特定细胞或组织对能量的需求情况。脑、骨骼肌、心脏、肝脏对能量的需求依次降低。对能量的需求依次降低。线粒体病有累加粒体病有累加效效应因此因此线粒体病有随着年粒体病有随着年龄的增加病情会越来越的增加病情会越来越严重的特征。重的特征。问题：什么叫阈值效应？第14页/共55页（六）mtDNA的突变率极高 mtDNA mtDNA的突变率比核的突变率比核DNADNA高高102

7、01020倍。但因为都是中性和中度有害的倍。但因为都是中性和中度有害的mtDNAmtDNA的突变，有害的突变会通的突变，有害的突变会通过选择过选择(例如遗传瓶颈例如遗传瓶颈)而消除，故线粒体遗传病并不常见。而消除，故线粒体遗传病并不常见。第15页/共55页线粒体遗传病的特点：2、杂质性细胞中mtDNA在细胞的复制和分离过程使子细胞的基因型有：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。3、线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者可通过mtDNA突变体向下代传递。1、母系遗传，母亲将她的mtDNA传给儿和女，但只有女儿能将其mt

8、DNA传递给下一代。第16页/共55页线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导致细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病率约为1/8,500线粒体基因突变表现的临床特征：线粒体突变导致的疾病主要累及中枢和外周神经系统，肌病和脑病症状。与贫血和糖尿病等疾病也相关。第17页/共55页问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些第18页/共55页（一）碱基突变1、错义突变：称氨基酸替换突变。Leber遗传性视神经萎缩.2、蛋白质生物合成基因突变：为tRNA基因突变，例如，肌阵挛性癫痫 （MERRF综合征）等（二）缺失、插入突变：例如，眼肌病，如KSS综合征（无家族史、散发）（三）mtDNA拷贝数目突变：

9、mtDNA拷贝数目低于正常。例如致死性婴儿呼吸障碍等 第19页/共55页mtDNA点突点突变引起的疾病引起的疾病 突变 相关基因表型 mt-3243 tRNALeu(UUR)MELAS/PEO/耳聋 mt-3256 tRNALeu(UUR)PEO mt-3271 tRNALeu(UUR)MELAS mt-3303 tRNALeu(UUR)心肌病 mt-3260 tRNALeu(UUR)心肌病/肌病 nmt-4269 tRNAIle 心肌病 mt-5730 tRNAAsn 肌病(PEO)nmt-8344 tRNALys MERRF mt-8356 tRNALys MERRF/MELAS mt-1

10、5990 tRNAPro 肌病 mt-8993 A6 NARP/LEIGH mt-11778 ND4 LHON m mt-4160 ND1 LHON mt-3460 ND1 LHON mt-7444 COX1 LHON mt-14484 ND6 LHON mt-15257 Cyt6 LHON 第20页/共55页二、常见线粒体基因病（一）Leber遗传性视神经病（MIM535000）（二）MERRF综合征（MIM545000）（三）MELAS综合征（MIM540000）（四）KSS综合征（MIM530000）（五）非胰岛素依赖性糖尿病（六）线粒体心肌病（七）线粒体基因突变与衰老第21页/共55页

11、（一）（一）Leber遗传性性视神神经病病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）本病本病19711971年由年由LeberLeber首先报告主要症状为首先报告主要症状为视神经退行性变，故又称视神经退行性变，故又称LeberLeber视神经萎缩。视神经萎缩。患者多在患者多在18182020岁发病，视神经与视网膜神岁发病，视神经与视网膜神经元退化，导致失明。经元退化，导致失明。遗传方式：多数是纯质性的母系遗传病，如是杂质性的个体细胞中突变mtDNA超过96时发病，少于80时男性病人症状不明显。受累器官主要有中枢神经系统。主要影响线粒体氧化磷酸化水平和产生A

12、TP的能力。通过引物PCR扩增后再酶切可诊断。男性发病率为女性男性发病率为女性5 5倍，差异的原因还不清楚。倍，差异的原因还不清楚。第22页/共55页 11778 GA临床表现：临床表现：为双侧视为双侧视神经严重萎缩引起的神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常痛、癫痫及心律失常等。等。第23页/共55页 9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达约18种。主要突变类型：MTND4*LHON11778A(50%-70%)MTND1*LHON3460AMTND

13、6*LHON14484C (ND:呼吸链复合物)遗传学（病因）19881988年年WallaceWallace等经等经LHONLHON的的家系研究，首先发现该病是家系研究，首先发现该病是由于由于mtDNAmtDNA第第1177811778核苷酸位核苷酸位点突变，并造成呼吸链上还点突变，并造成呼吸链上还原型辅酶原型辅酶(NADH)(NADH)脱氢酶第脱氢酶第四个亚单位四个亚单位(ND4)(ND4)基因编码的基因编码的第第340340位位G G突变为突变为A A，氨基酸，氨基酸由由精氨酸变为组氨酸。精氨酸变为组氨酸。第24页/共55页一个一个LHON的典型系的典型系谱第25页/共55页（二）MER

14、RF综合征（MIM545000）此病又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（MERRF）2、临床症状：扩张性心肌病，阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。病理检验：大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（染复合物II的特异性染料染成红色，称破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。是线粒体脑肌病的一种。还可用CT检出。1、遗传方式：为罕见的杂质性母系遗传病。细胞中突变mtDNA超过90时发病。第26页/共55页破碎红纤维,在大脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。被Gomori trichrome染料，染成红色的大脑细胞。第27页/共55页问题：线粒体疾病主要受累的器官

15、是哪些？8344 bp8344 bp3、病因：是线粒体基因组的tRNA Lys（赖氨酸）基因点突变的结果（A8344G）即第8344位AG突变。线粒体蛋白质合成受阻。主要影响线粒体氧化磷酸化水平。第28页/共55页正式名称为MTTK*MERRF8344G。线粒体突变tRNA基因赖氨酸MT T K*MERRF8344GMT T K*MERRF 8344 G 疾病缩写词突变的位点该位点突变基因8344表示在mtDNA基因8344位置的（A 突变为G）碱基替换的命名神经和肌细胞中90%线粒体存在这种突变，将出现典型症状，突变比例较少症状也变轻。第29页/共55页（三）MELAS综合征（MIM 540

16、00）1、遗传方式：为最常见的母系遗传线粒体疾病。2、临床特点：身材矮小,40岁前出现乳酸中毒阵发性呕吐,复发性休克、在肌组织中mtDNA突变达到90%这些肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋等症状会增加。4、病因：mtDNAmtDNA碱基突变发生在两个亮氨酸碱基突变发生在两个亮氨酸tRNAtRNA Leu Leu（UURUUR）基因中的一个上，）基因中的一个上，A3243GA3243G突变是杂质性的达到40%50%就发病，突变超过突变超过80%80%时病情严时病情严重。重。突变干扰了突变干扰了tRNAtRNA的合成的合成,异常的线粒体不能代谢丙酮酸异常的线粒体不能代谢丙酮酸,生成大量的乳酸生成

17、大量的乳酸,在血液和体在血液和体液中累积。又称线粒体脑病伴乳酸性酸中毒及中风样发作综合征是线粒体脑肌病的一种（MELAS）3、正式名称MTTL1*MELAS3243G是杂质性的 第30页/共55页病理检验：破碎红纤维,在大脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。还可用CT检出。线粒体肿胀(基质型)变空泡(心肌缺氧)线粒体内晶形包含体(进行性肌营养不良).第31页/共55页MELAS综合征的mtDNA点突点突变引起的疾引起的疾病病 突 变相关基因表型mt-3243 tRNALeu(UUR)糖尿病、耳聋 mt-3256 tRNALeu(UUR)MERRF/MELAS mt-32

18、50、3251、3302、3303 tRNALeu(UUR)肌病mt-3260、3303 tRNALeu(UUR)心肌病/肌病 第32页/共55页（四）KSS（Kearns-Sayre Syadrome）病KSS病又称为慢性进行性眼外肌麻痹2、临床特征：进行性外眼肌麻痹和视网膜色素变性以及心肌电传导异常，共济失调，耳聋、痴呆和糖尿病。3、病因：1/3的KSS疾病与4977bp缺失有关，断裂点在ATP8和ND5基因内或tRNA基因缺失。线粒体DNA大片段缺失和复制。使能量产生急剧下降或者影响呼吸链中蛋白质复合物的组装。1、遗传方式：多数病例是散发的第33页/共55页从成年期开始的非胰岛素依赖性糖

19、尿病现已发现与8个基因有关其中与线粒体DNA突变有关。（五）非胰岛素依赖性糖尿病1、临床特征：2、病因：从成年期开始的非胰岛素依赖从成年期开始的非胰岛素依赖性糖尿病现已发现与性糖尿病现已发现与8 8个基因有个基因有关，其中与线粒体关，其中与线粒体DNADNA的的tRNAtRNA基基因因3234A 3234A G G点突变是糖尿病点突变是糖尿病的致病基因的致病基因.患病率达患病率达82%82%。母系遗传的糖尿病另外还有长母系遗传的糖尿病另外还有长达达10432bp 10432bp 的的DNADNA片段缺失造成片段缺失造成严重的的线粒体蛋白质合成缺严重的的线粒体蛋白质合成缺陷。导致机体多个器官损害

20、。陷。导致机体多个器官损害。第34页/共55页（六）线粒体心肌病(mitochondrial cardiomyopathy)1、临床特征：有严重的心力衰竭，活动性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身水肿、以及心脏、肝脏增大等症状。2、遗传方式：常见的母系遗传线粒体疾病3、病因：患者的心肌mtDNA均有mtDNA 7436bp缺失。含有8个编码基因。缺失位于863716037位。造成氧化磷酸化障碍生成ATP减少。第35页/共55页（七）线粒体基因突变与衰老（aging）在老年人组织器官中已发现10多种mtDNA 缺失突变，其中4977bp缺失最为常见。从死于各种疾病的患者心肌发现，mtDNA74

21、38缺失突变风险随年龄的增长而提高，说明人的衰老与mtDNA突变的积累呈正相关。由始可见mtDNA异常所导致的疾病也可以是后天获得并随着年龄的增长而显现和加重。第36页/共55页 小结1、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？2、简述线粒体遗传的特点。3、常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么共同特征？4、名词解释：纯质性、杂质性、阈值效应、母系遗传、遗传瓶颈、发病阈值。第37页/共55页三、核DNA编码的线粒体疾病导肽或称靶系列：每一个核DNA编码的线粒体蛋白在其N-末端通常有一个2080个氨基酸组成的序列，称为导肽导肽的功能：导肽通过与线粒体外膜受体结合后进入线粒体内，行使许多功能，包括转运分子

22、、代谢底物、产生ATP、调节对铁的摄入、控制线粒体DNA复制、维持线粒体DNA结构的完整性等等第38页/共55页（四）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性(NARP)1、病因：ATP6基因8993位置发生突变2、临床特征：为一种罕见的异质性线粒体病，发育迟缓、肌无力、痴呆、抽搐，视网膜色素变性和感觉功能衰退为特点第39页/共55页核基因突变引起线粒体疾病的类型（一）线粒体蛋白输入缺陷病例一：丙酮酸脱羧酶转入障碍1、病因：由于基因突变，使核蛋白转入线粒体基质出现障碍，丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）的活性降低而致病2、临床表现：患者眼部异常，中枢神经系统退变3、遗传方式：XR（致死性）第40页/

23、共55页病例二：鸟氨酸氨基转移酶（OAT）活性缺陷第41页/共55页（二）底物运输缺陷病例一：脂酰肉碱转移酶（CACT蛋白）缺陷1、病因：由于编码线粒体脂肪酸氧化酶-CACT酶的基因突变，使心肌和骨骼肌细胞中的CACT酶发生缺陷，导致长链脂肪酸不能通过线粒体内膜，就会多种系统异常2、临床特征：肝脏、心肌和骨骼肌异常，使婴儿出生后数日或数月内死亡。第42页/共55页（三）底物利用缺陷病例一：肉碱棕榈酰转移酶（CPR）缺陷1、病因：由于位于染色体1p32上编码肉碱棕榈酰转移酶的CPT基因突变，使线粒体内膜上CPT催化的长链脂肪酸氧化过程出现异常2、临床特征：剧烈运动或饥饿后肌肉疼痛无力，幼儿期发作

24、型病情严重通常是致死的，可累及肝脏、心肌和骨骼肌第43页/共55页病例二：参与脂肪酸氧化的多酶复合体（TP）缺陷1、病因：位于2p23的HADHA和HADHB基因突变导致TP复合体功能丧失2、临床特征：突发的幼儿期死亡，包括昏迷、低血糖、肝功能衰竭、骨骼肌变性和心肌病第44页/共55页（四）链霉素耳毒性耳聋（streptomycin ototoxicity）（MIM 580000）链霉素导致的听力丧失有家族性倾向，与中等剂量的抗生素相关称之。机理：氨基糖苷耳毒性耳聋的致病机理：为氨基糖苷干扰了耳蜗内毛细胞线粒体ATP的产生。发病的分子基础：12SrRNA基因核苷酸1555 A G突变，是氨基糖

25、苷耳毒性耳聋的分子基础。第45页/共55页病例三：延胡索酸水合酶（FH）缺陷1、病因：F H基因突变使F H缺陷，导致线粒体脑肌病2、临床特征：脑肌病导致幼儿死亡3、遗传方式：AR4、基因定位：1q42.1第46页/共55页（四）铁运输缺陷病例一：Friedreich共济失调(FRDA)病因：是由三核苷酸重复增多导致铁运输缺陷所引起的致死性疾病临床表现：进行性肢体活动障碍，轻度失明、耳聋、糖尿病、肥厚性心肌病可致死（成人前发病）遗传方式：ARFRDA基因产物FRDA蛋白存在于线粒体内膜与基质中第47页/共55页（五）电子传递链缺陷病例一：复合体活性缺陷1、病因：编码复合体蛋白的一个单位（AQP

26、Q）的NDUFS4基因突变2、临床表现：患儿严重呕吐、肌张力减退、死于心衰和呼吸衰竭。第48页/共55页病例二：遗传性痉挛型截瘫（HSP）1、病因：连接脊髓与腿部肌肉的神经元轴突远侧部分发生突变2、临床表现：进行性肌无力、强直和下肢运动障碍第49页/共55页第二节 线粒体基因病的传递和发病规律（一）mtDNA具有半自主性（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同（三）mtDNA为母系遗传*母系遗传的定义：人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵细胞，这种传递方式称为母系遗传(maternal inheritance)第50页/共55页续（四）mtDNA在细胞分裂（有丝分裂和减数分裂）期间都要经过

27、复制分离*遗传瓶颈(genetic bottleneck)线粒体从卵母细胞的1万个减少到卵母细胞成熟时的少于100个的过程称为遗传瓶颈第51页/共55页 致病基因位于线粒体基因组上，由于受精卵的细胞质主要来自卵子，存在于细胞质中的线粒体也来自卵子，所以线粒体遗传病表现为母系遗传，即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病。线粒体遗传病是mtDNA发生基因突变，导致线粒体内酶，功能缺陷ATP合成障碍。本疾病为多系统疾病，最常受影响的是骨骼肌、心肌、其他为周围神经、脑及肾、肝、内分泌腺体等。线粒体遗传病定义：第52页/共55页杂质性细胞被认为是以一种随机的方式，将突变的mtDNA以不同比例传递给子细

28、胞。第53页/共55页在杂质细胞中，突变型与野生型线粒体在杂质细胞中，突变型与野生型线粒体DNADNA的比例决定了细胞的比例决定了细胞是否能量短缺。在含有大量突变型是否能量短缺。在含有大量突变型线粒体的组织中细胞产能不线粒体的组织中细胞产能不足，出现异常性状即线粒体病。可见，足，出现异常性状即线粒体病。可见，线粒体病存在表型表达线粒体病存在表型表达的阈值。的阈值。只有突变的mtDNA达到一定的比例，呼吸链的活性才开始下降。如如mtDNAmtDNA大片断缺失的阈值为大片断缺失的阈值为60%60%（病情严重）（病情严重）tRNAtRNA点突变阈值为点突变阈值为90%(90%(引起大多数线粒体病的重要因素引起大多数线粒体病的重要因素)还有细胞核的遗传背景也可以改变阈值的大小。第54页/共55页感谢您的观看！第55页/共55页