性腺发育与性别决定.pptx

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1、公元前公元前335335年，年，AristotleAristotle指出性别决定于热指出性别决定于热(heat)(heat)，当母亲子宫，当母亲子宫的冷超过父亲的精热时子代发育为的冷超过父亲的精热时子代发育为femalefemale，femalefemale是发育不是发育不健全的健全的menmen。1600s/1700s1600s/1700s，已认识到已认识到femalefemale可以产生能够传递亲本性状的可以产生能够传递亲本性状的卵子。卵子。1919世纪末之前，世纪末之前，人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性别。有利于能量和营养储存的因子将使一

2、个人生产女婴，性别。有利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。而有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。2020世纪初，世纪初，MendelMendel定律重新发现定律重新发现(1900)(1900)、McClungMcClung发现性染发现性染色体色体(1902)(1902)、StevensStevens和和WilsonWilson在昆虫上发现了性染色体组在昆虫上发现了性染色体组成与性别的关系成与性别的关系(male=XY or XO while female=XX)(1905)male=XY or XO while female=XX)(190

3、5)，从而认识到遗传物质在性别决定中起重要作用。从而认识到遗传物质在性别决定中起重要作用。第1页/共44页u哺乳动物生殖细胞的分化方向由所定居的哺乳动物生殖细胞的分化方向由所定居的性腺是发育为雌性还是雄性性腺来决定。性腺是发育为雌性还是雄性性腺来决定。u雌雄性腺的分化则通过初级和次级性别决雌雄性腺的分化则通过初级和次级性别决定产生。定产生。第一节第一节 哺乳动物性腺哺乳动物性腺发育和性别决定发育和性别决定第2页/共44页1.Primary sex determination:1.Primary sex determination:指生殖腺发育为睾丸或卵巢的选择。胚胎生殖腺指生殖腺发育为睾丸或卵

4、巢的选择。胚胎生殖腺(gonad)(gonad)的发育命运决定于其染色体组成，的发育命运决定于其染色体组成，Y Y染色体染色体的存在使生殖腺的体细胞发育为的存在使生殖腺的体细胞发育为testistestis而非而非ovaryovary。初级性别决定是严格地由染色体决定的，一般不受环初级性别决定是严格地由染色体决定的，一般不受环境的影响。境的影响。e.g.,e.g.,基因型为基因型为XXYXXY的的KlinefelterKlinefelter综合症患者的综合症患者的表型为表型为malemale，但不具生殖力；基因型为但不具生殖力；基因型为XOXO的的TurnerTurner综合症患者为不能产卵的

5、综合症患者为不能产卵的femalefemale。第3页/共44页生殖嵴原基有两种发育方向：生殖嵴原基有两种发育方向：TestisTestisOvaryOvary第4页/共44页 卵巢和精巢的形卵巢和精巢的形卵巢和精巢的形卵巢和精巢的形成都是基因指导的主成都是基因指导的主成都是基因指导的主成都是基因指导的主动过程。二者都是从动过程。二者都是从动过程。二者都是从动过程。二者都是从同样的前体，即有双同样的前体，即有双同样的前体，即有双同样的前体，即有双性发育潜能的性腺性发育潜能的性腺性发育潜能的性腺性发育潜能的性腺（bipotential bipotential bipotential bipote

6、ntial gonadgonadgonadgonad）衍生而来的。）衍生而来的。）衍生而来的。）衍生而来的。第5页/共44页睾丸决定基因为睾丸决定基因为Y Y染色体上的染色体上的SRYSRY(sex-determining region of the Y(sex-determining region of the Y chromosome)chromosome)SRY SRY是通过分析是通过分析人类稀有的人类稀有的XXmaleXXmale和和XYXY的的femalefemale的的DNADNA而发现的而发现的(1990)(1990)。它是一种。它是一种编码编码223 223 aaaa的转录因子

7、，含有的转录因子，含有HMG DNAHMG DNA结合区。结合区。第6页/共44页 SRY SRY：Y Y染色体上的性别决定子染色体上的性别决定子染色体上的性别决定子染色体上的性别决定子(SRY:The Y(SRY:The Y chromosome sex determinant)chromosome sex determinant)人类的主要精巢决定因子（人类的主要精巢决定因子（人类的主要精巢决定因子（人类的主要精巢决定因子（testis-determining testis-determining factor,TDFfactor,TDF）基因位于）基因位于）基因位于）基因位于Y Y染色体

8、的短臂上染色体的短臂上染色体的短臂上染色体的短臂上 。通过分析人群中稀有的通过分析人群中稀有的通过分析人群中稀有的通过分析人群中稀有的XXXX男性和男性和男性和男性和XYXY女性的女性的女性的女性的DNADNA，在靠近，在靠近，在靠近，在靠近Y Y染色体短臂的顶端发现了一个染色体短臂的顶端发现了一个染色体短臂的顶端发现了一个染色体短臂的顶端发现了一个35,00035,000碱基碱基碱基碱基对的区域是雄性特异的对的区域是雄性特异的对的区域是雄性特异的对的区域是雄性特异的DNADNA序列，这一序列编码一个序列，这一序列编码一个序列，这一序列编码一个序列，这一序列编码一个有有有有223223个氨基酸

9、的多肽。这个多肽上有称为个氨基酸的多肽。这个多肽上有称为个氨基酸的多肽。这个多肽上有称为个氨基酸的多肽。这个多肽上有称为HMGHMG框框框框（high-mobility group boxhigh-mobility group box）DNA-DNA-结合的结构域。这结合的结构域。这结合的结构域。这结合的结构域。这个多肽可能是一个转录因子。个多肽可能是一个转录因子。个多肽可能是一个转录因子。个多肽可能是一个转录因子。这个基因被称为这个基因被称为这个基因被称为这个基因被称为SRYSRY（sex-determining region of Y sex-determining region of Y

10、 chromosomechromosome，Y Y染色体上的性别决定区域）。染色体上的性别决定区域）。染色体上的性别决定区域）。染色体上的性别决定区域）。第7页/共44页 小鼠小鼠SrySry基因也存在于基因也存在于Y Y染色体上，在未分化的生殖腺和正在染色体上，在未分化的生殖腺和正在分化为睾丸的生殖腺中表达。分化为睾丸的生殖腺中表达。SRYSRY存在于正常存在于正常XYXY雄性中和稀有的雄性中和稀有的XXXX雄性中；在正常雄性中；在正常XXXX雌性中和许多雌性中和许多XYXY雌性中不存在。雌性中不存在。转转SrySry基因基因的的XXXX小鼠可长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。小鼠可

11、长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。如果如果SRYSRY中发生了点突变或编码框移码突变，这些突变阻止了中发生了点突变或编码框移码突变，这些突变阻止了SRYSRY蛋蛋白与白与DNADNA结合或不能使结合或不能使DNADNA弯曲，则成为弯曲，则成为XYXY雌性。雌性。SrySry对睾丸发育的影响的实验证据对睾丸发育的影响的实验证据XY XXXY XX第8页/共44页与睾丸命运决定有关的常染色体基因Sox9Sox9：为含为含HMG DNAHMG DNA结合区的转录因子。含一个额外的结合区的转录因子。含一个额外的SOX9SOX9的的XX human XX human 将发育为将发育为male;m

12、ale;而而75%75%的、只含一个有功的、只含一个有功能的能的SOX9SOX9的的XY humansXY humans发育为发育为femalefemale或两性人。或两性人。小鼠的小鼠的Sox9Sox9只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比SrySry约晚。约晚。Sox9Sox9蛋白可与蛋白可与AmhAmh的启动子结合，促进的启动子结合，促进AmhAmh的表达。的表达。SF1(steroidogenic factor 1)SF1(steroidogenic factor 1)：为含为含HMG DNAHMG DNA结合区的转结合区的转录因子。录因子。Sf1Sf1在雌雄

13、小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限在后就局限在XYXY小鼠的正在发育的睾丸中。小鼠的正在发育的睾丸中。SF1SF1在睾丸支柱细胞在睾丸支柱细胞中通过协助中通过协助Sox9Sox9而增强而增强AMHAMH基因的表达基因的表达(see next slide);see next slide);而在而在睾丸的间质细胞中，它可激活睾丸酮合成酶基因。睾丸的间质细胞中，它可激活睾丸酮合成酶基因。第9页/共44页SOX9SOX9SOX9SOX9：常染色体上的精巢决定基因：常染色体上的精巢决定基因：常染色体上的精巢决定基因：常染色体上的精巢决定基因 SOX

14、9SOX9是常染色体上能是常染色体上能诱导精巢形成的基因。诱导精巢形成的基因。XXXX型的人如果带有额型的人如果带有额外的外的SOX9SOX9基因拷贝，基因拷贝，则即使没有则即使没有SRYSRY基因基因存在也能发育成雄性；存在也能发育成雄性；通过转通过转SOX9SOX9基因产生基因产生的的XXXX小鼠发育出精巢。小鼠发育出精巢。SOX9SOX9显示能在精巢形显示能在精巢形成中替代成中替代SRYSRY。第10页/共44页SF1SF1SF1SF1：SRYSRYSRYSRY与雄性发育途径之间的环节与雄性发育途径之间的环节与雄性发育途径之间的环节与雄性发育途径之间的环节另一个由另一个由另一个由另一个由

15、SrySrySrySry直接或间接激活的蛋白质是转录因子直接或间接激活的蛋白质是转录因子直接或间接激活的蛋白质是转录因子直接或间接激活的蛋白质是转录因子SF1SF1SF1SF1（steroidogenic factor 1steroidogenic factor 1steroidogenic factor 1steroidogenic factor 1，固醇类生成因子），固醇类生成因子），固醇类生成因子），固醇类生成因子）。vSf1Sf1Sf1Sf1在雄性化的间质细胞和足细胞中都有活性。在雄性化的间质细胞和足细胞中都有活性。在雄性化的间质细胞和足细胞中都有活性。在雄性化的间质细胞和足细胞中都有

16、活性。v在足细胞中，在足细胞中，在足细胞中，在足细胞中，Sf1Sf1Sf1Sf1与与与与Sox9Sox9Sox9Sox9共同作用，对提高共同作用，对提高共同作用，对提高共同作用，对提高AMHAMHAMHAMH的的的的转录水平是必要的。转录水平是必要的。转录水平是必要的。转录水平是必要的。v在间质细胞中，激活编码制造睾酮的酶的基因。在间质细胞中，激活编码制造睾酮的酶的基因。在间质细胞中，激活编码制造睾酮的酶的基因。在间质细胞中，激活编码制造睾酮的酶的基因。第11页/共44页DAX1DAX1：它编码细胞它编码细胞核激素受体，核激素受体，是是X X染色染色体上的潜在的卵巢决定体上的潜在的卵巢决定基因

17、基因。19801980年首次发现年首次发现于于XYXY姊妹中，姊妹中，19941994年年克隆出基因，其性别逆克隆出基因，其性别逆转是由于转是由于2 2个拷贝的个拷贝的DAX1DAX1可以抑制可以抑制SRYSRY的的作用。作用。小鼠小鼠Dax1Dax1在生殖嵴在生殖嵴细胞中表达，它可能是细胞中表达，它可能是拮抗拮抗SrySry的活性而下调的活性而下调sf1sf1的表达。的表达。与卵巢命运决定有关的X染色体基因第12页/共44页DAX1DAX1DAX1DAX1：X X X X染色体上可能的精巢抑制基因染色体上可能的精巢抑制基因染色体上可能的精巢抑制基因染色体上可能的精巢抑制基因198019801

18、9801980年，年，年，年，BernsteinBernsteinBernsteinBernstein和她的同事报道了一对在遗和她的同事报道了一对在遗和她的同事报道了一对在遗和她的同事报道了一对在遗传上是传上是传上是传上是XYXYXYXY型的姐妹。她们的型的姐妹。她们的型的姐妹。她们的型的姐妹。她们的Y Y Y Y染色体是正常的，染色体是正常的，染色体是正常的，染色体是正常的，但其但其但其但其X X X X染色体短壁有小部分重复。染色体短壁有小部分重复。染色体短壁有小部分重复。染色体短壁有小部分重复。BardoniBardoniBardoniBardoni和她的同事提出这个区域含有一个编码和她

19、的同事提出这个区域含有一个编码和她的同事提出这个区域含有一个编码和她的同事提出这个区域含有一个编码与与与与SRYSRYSRYSRY因子竞争的蛋白质的基因，这个基因对指因子竞争的蛋白质的基因，这个基因对指因子竞争的蛋白质的基因，这个基因对指因子竞争的蛋白质的基因，这个基因对指导卵巢发育是重要的。导卵巢发育是重要的。导卵巢发育是重要的。导卵巢发育是重要的。在在在在XYXYXYXY型胚胎中，这个基因被抑制了，但有两份活型胚胎中，这个基因被抑制了，但有两份活型胚胎中，这个基因被抑制了，但有两份活型胚胎中，这个基因被抑制了，但有两份活化基因拷贝则可超越这种抑制。化基因拷贝则可超越这种抑制。化基因拷贝则可

20、超越这种抑制。化基因拷贝则可超越这种抑制。第13页/共44页Dax1 expression in the mouse genital ridgel lDax1Dax1Dax1Dax1最初在雄性最初在雄性最初在雄性最初在雄性和雌性小鼠胚胎和雌性小鼠胚胎和雌性小鼠胚胎和雌性小鼠胚胎的生殖嵴中都表的生殖嵴中都表的生殖嵴中都表的生殖嵴中都表达；达；达；达；l l最终最终最终最终Dax1Dax1Dax1Dax1只在只在只在只在XXXXXXXX型生殖腺原基中型生殖腺原基中型生殖腺原基中型生殖腺原基中表达。表达。表达。表达。l lDax1Dax1Dax1Dax1能拮抗能拮抗能拮抗能拮抗SrySrySrySr

21、y和和和和Sox9Sox9Sox9Sox9的功能，的功能，的功能，的功能，下调下调下调下调Sf1Sf1Sf1Sf1的表达。的表达。的表达。的表达。第14页/共44页WNT4WNT4：是常染色体上的潜在的卵巢决定基因是常染色体上的潜在的卵巢决定基因。小鼠。小鼠Wnt 4Wnt 4在分化前的在分化前的XXXX和和XYXY生殖嵴中都表达，其后只在生殖嵴中都表达，其后只在XXXX生殖腺中表生殖腺中表达。达。在在Wnt4Wnt4-/-/-XXXX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达AmhAmh和睾丸酮等睾丸特异性标记。和睾丸酮等睾丸特异性标记。SrySry的作用可能是抑制生殖

22、嵴中的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4Wnt4的表达和促进的表达和促进Sf1Sf1的表达。的表达。第15页/共44页WNT4WNT4WNT4WNT4：常染色体上可能的卵巢决定基因：常染色体上可能的卵巢决定基因：常染色体上可能的卵巢决定基因：常染色体上可能的卵巢决定基因 有证据显示有证据显示有证据显示有证据显示Dax1Dax1Dax1Dax1基因是被一个卵巢决定基因的产物基因是被一个卵巢决定基因的产物基因是被一个卵巢决定基因的产物基因是被一个卵巢决定基因的产物WNT4WNT4WNT4WNT4激活的。激活的。激活的。激活的。lWnt4Wnt4Wnt4Wnt4在小鼠的生殖嵴仍还处在双性阶段时即开始表在

23、小鼠的生殖嵴仍还处在双性阶段时即开始表在小鼠的生殖嵴仍还处在双性阶段时即开始表在小鼠的生殖嵴仍还处在双性阶段时即开始表达；在达；在达；在达；在XXXXXXXX型性腺开始形成卵巢时继续维持表达，而型性腺开始形成卵巢时继续维持表达，而型性腺开始形成卵巢时继续维持表达，而型性腺开始形成卵巢时继续维持表达，而在在在在XYXYXYXY型性腺（将变为精巢）中不再能检测到表达。型性腺（将变为精巢）中不再能检测到表达。型性腺（将变为精巢）中不再能检测到表达。型性腺（将变为精巢）中不再能检测到表达。l在缺失在缺失在缺失在缺失Wnt4Wnt4Wnt4Wnt4基因的转基因基因的转基因基因的转基因基因的转基因XXXX

24、XXXX型小鼠中，其卵巢不能型小鼠中，其卵巢不能型小鼠中，其卵巢不能型小鼠中，其卵巢不能正常地形成。正常地形成。正常地形成。正常地形成。l在带有在带有在带有在带有WNT4WNT4WNT4WNT4重复区域的重复区域的重复区域的重复区域的XYXYXYXY型人中，型人中，型人中，型人中，DAX1DAX1DAX1DAX1过量生产，过量生产，过量生产，过量生产，其性腺发育成为卵巢。其性腺发育成为卵巢。其性腺发育成为卵巢。其性腺发育成为卵巢。第16页/共44页SrySrySrySry通过在生殖嵴中抑制通过在生殖嵴中抑制通过在生殖嵴中抑制通过在生殖嵴中抑制Wnt4Wnt4Wnt4Wnt4表达和启动表达和启动

25、表达和启动表达和启动Sf1Sf1Sf1Sf1表达而形成精巢。表达而形成精巢。表达而形成精巢。表达而形成精巢。Wnt4Wnt4Wnt4Wnt4的一个可能靶标是编码的一个可能靶标是编码的一个可能靶标是编码的一个可能靶标是编码TAFTAFTAFTAF11111111105105105105的基因。这种帮助的基因。这种帮助的基因。这种帮助的基因。这种帮助RNARNARNARNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶与与与与DNADNADNADNA模板结合的模板结合的模板结合的模板结合的TATATATATATATATA结合蛋白亚单位只在卵巢的滤泡细胞中结合蛋白亚单位只在卵巢的滤泡细胞中结合蛋白亚单位只在卵巢的滤泡细胞

26、中结合蛋白亚单位只在卵巢的滤泡细胞中出现。雌性小鼠缺失这种亚单位就不会形成卵巢。出现。雌性小鼠缺失这种亚单位就不会形成卵巢。出现。雌性小鼠缺失这种亚单位就不会形成卵巢。出现。雌性小鼠缺失这种亚单位就不会形成卵巢。第17页/共44页2.secondary sex determination:指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影响性器官的发育。响性器官的发育。响性器官的发育。响性器官的发育。次级性别决定影响性腺之外的表次级性别决定影响性腺之外的表次级性别决定影响性腺之外的表次

27、级性别决定影响性腺之外的表型，包括雌性和雄性生殖导管系统和外生殖器官。型，包括雌性和雄性生殖导管系统和外生殖器官。型，包括雌性和雄性生殖导管系统和外生殖器官。型，包括雌性和雄性生殖导管系统和外生殖器官。在出现睾丸的胚胎中，中肾旁管在出现睾丸的胚胎中，中肾旁管在出现睾丸的胚胎中，中肾旁管在出现睾丸的胚胎中，中肾旁管(Mullerian(Mullerian(Mullerian(Mullerian duct)duct)duct)duct)退化，而中肾管退化，而中肾管退化，而中肾管退化，而中肾管(Wolffian duct)Wolffian duct)Wolffian duct)Wolffian du

28、ct)分化为输精分化为输精分化为输精分化为输精管、附睾、精囊。管、附睾、精囊。管、附睾、精囊。管、附睾、精囊。在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管分化为输卵管、子宫等。分化为输卵管、子宫等。分化为输卵管、子宫等。分化为输卵管、子宫等。第18页/共44页抗中肾旁管激素抗中肾旁管激素(anti-Mullerian duct hormone,AMH)(anti-Mullerian duct hormone,AMH)：由睾丸支柱细胞分泌的由睾丸支柱细胞分泌的560560aaaa糖

29、蛋白，其作用可能是诱导中肾糖蛋白，其作用可能是诱导中肾旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。Mullerian Mullerian ductductWolffian ductWolffian ductMullerian ductMullerian ductWolffian ductWolffian duct第19页/共44页睾丸酮睾丸酮(testosterone)(testosterone)：由睾丸间质细胞合成，其由睾丸间质细胞合成，其作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。该患者

30、携带该患者携带SRYSRY基因基因 testestestes AMH Mullerian duct degeneration AMH Mullerian duct degeneration uterus uterus、oviductoviduct testosterone testosterone No androgen receptor No androgen receptor输精管、精囊、附睾。输精管、精囊、附睾。第20页/共44页二氢睾丸酮二氢睾丸酮(testosterone)(testosterone)：由睾丸酮转变而成，由睾丸酮转变而成，其作用是控制外生殖器官的形成。缺少其作用是控制

31、外生殖器官的形成。缺少5 5a-ketosteroid a-ketosteroid reductase 2reductase 2的的XYXY个体的外形像个体的外形像female.female.第21页/共44页雌激素雌激素(estrogen)(estrogen)：在在femalefemale胚胎中，雌激素由卵巢合成，它胚胎中，雌激素由卵巢合成，它诱导诱导Mullerian ductMullerian duct分化为雌性器官。分化为雌性器官。在在malemale胚胎中，雌激素由肾上腺合成，它胚胎中，雌激素由肾上腺合成，它使中肾旁管细胞吸收睾丸中的水分，有助于增使中肾旁管细胞吸收睾丸中的水分，有助

32、于增加精子的寿命和数量。加精子的寿命和数量。第22页/共44页 哺乳类和果蝇都是哺乳类和果蝇都是哺乳类和果蝇都是哺乳类和果蝇都是XXXXXXXX型性染色体产生雌性，型性染色体产生雌性，型性染色体产生雌性，型性染色体产生雌性，XYXYXYXY型性染色体型性染色体型性染色体型性染色体产生雄性，但二者的染色体是用非常不同的方式达到这一目标产生雄性，但二者的染色体是用非常不同的方式达到这一目标产生雄性，但二者的染色体是用非常不同的方式达到这一目标产生雄性，但二者的染色体是用非常不同的方式达到这一目标的。的。的。的。在果蝇中性别的决定是通过在果蝇中性别的决定是通过在果蝇中性别的决定是通过在果蝇中性别的决

33、定是通过X X X X染色体上的雌性决定子和常染染色体上的雌性决定子和常染染色体上的雌性决定子和常染染色体上的雌性决定子和常染色体上的雄性决定子的平衡来实现的。色体上的雄性决定子的平衡来实现的。色体上的雄性决定子的平衡来实现的。色体上的雄性决定子的平衡来实现的。如果二倍体果蝇细胞中只有一条如果二倍体果蝇细胞中只有一条如果二倍体果蝇细胞中只有一条如果二倍体果蝇细胞中只有一条X X X X染色体（染色体（染色体（染色体（1X 1X 1X 1X：2A2A2A2A），则发），则发），则发），则发育成雄性果蝇。如果二倍体果蝇细胞中有两条育成雄性果蝇。如果二倍体果蝇细胞中有两条育成雄性果蝇。如果二倍体果蝇

34、细胞中有两条育成雄性果蝇。如果二倍体果蝇细胞中有两条X X X X染色体（染色体（染色体（染色体（2X 2X 2X 2X：2A2A2A2A），则发育成雌性果蝇。），则发育成雌性果蝇。），则发育成雌性果蝇。），则发育成雌性果蝇。在果蝇中在果蝇中在果蝇中在果蝇中Y Y Y Y染色体不参与性别的决定。但染色体不参与性别的决定。但染色体不参与性别的决定。但染色体不参与性别的决定。但Y Y Y Y染色体上有能在成染色体上有能在成染色体上有能在成染色体上有能在成体精子形成时表达的基因。体精子形成时表达的基因。体精子形成时表达的基因。体精子形成时表达的基因。第二节第二节 果蝇的性腺发育及性别决定果蝇的性腺发

35、育及性别决定第23页/共44页 X X X X染色体上的性别决定基因叫分子基因染色体上的性别决定基因叫分子基因染色体上的性别决定基因叫分子基因染色体上的性别决定基因叫分子基因(numerator)(numerator)(numerator)(numerator)，而而而而常染色体上的性别决定基因叫分母基因常染色体上的性别决定基因叫分母基因常染色体上的性别决定基因叫分母基因常染色体上的性别决定基因叫分母基因(denominator)denominator)denominator)denominator)。二者二者二者二者之比之比之比之比 0.50.50.50.5时，个体将发育为雄性。时，个体将发

36、育为雄性。时，个体将发育为雄性。时，个体将发育为雄性。第24页/共44页vv果蝇以及常见的昆虫中，可以观察到雌雄嵌合体，即在动物果蝇以及常见的昆虫中，可以观察到雌雄嵌合体，即在动物果蝇以及常见的昆虫中，可以观察到雌雄嵌合体，即在动物果蝇以及常见的昆虫中，可以观察到雌雄嵌合体，即在动物身体的某些部位是雄性，在另一些部位是雌性。身体的某些部位是雄性，在另一些部位是雌性。身体的某些部位是雄性，在另一些部位是雌性。身体的某些部位是雄性，在另一些部位是雌性。vv这种现象的发生源于这种现象的发生源于这种现象的发生源于这种现象的发生源于X X X X染色体在胚胎的一个细胞核中的丢失。染色体在胚胎的一个细胞核

37、中的丢失。染色体在胚胎的一个细胞核中的丢失。染色体在胚胎的一个细胞核中的丢失。由这个细胞分裂繁殖的所有细胞就不再是由这个细胞分裂繁殖的所有细胞就不再是由这个细胞分裂繁殖的所有细胞就不再是由这个细胞分裂繁殖的所有细胞就不再是XXXXXXXX型（雌性），而是型（雌性），而是型（雌性），而是型（雌性），而是XOXOXOXO型。型。型。型。vv由于昆虫中没有性激素整合整个身体的表型，每一个细胞都由于昆虫中没有性激素整合整个身体的表型，每一个细胞都由于昆虫中没有性激素整合整个身体的表型，每一个细胞都由于昆虫中没有性激素整合整个身体的表型，每一个细胞都作出自己的性别选择作出自己的性别选择作出自己的性别选择

38、作出自己的性别选择“决定决定决定决定”。那些。那些。那些。那些XOXOXOXO型的细胞表现雄性特征，型的细胞表现雄性特征，型的细胞表现雄性特征，型的细胞表现雄性特征，而那些而那些而那些而那些XXXXXXXX型细胞则表现雌性特征。这种情况提供了昆虫型细胞则表现雌性特征。这种情况提供了昆虫型细胞则表现雌性特征。这种情况提供了昆虫型细胞则表现雌性特征。这种情况提供了昆虫X X X X染色体染色体染色体染色体与性别之间关系的漂亮例证。与性别之间关系的漂亮例证。与性别之间关系的漂亮例证。与性别之间关系的漂亮例证。第25页/共44页果蝇性别决定的分子机制：果蝇性别决定的分子机制：果蝇性别决定的第一个时期是

39、阅读果蝇性别决定的第一个时期是阅读果蝇性别决定的第一个时期是阅读果蝇性别决定的第一个时期是阅读X X X X：A A A A的比例。的比例。的比例。的比例。uX X X X染色体上的什么因子被染色体上的什么因子被染色体上的什么因子被染色体上的什么因子被“计数计数计数计数”？u记数的信息又是怎样被利用的呢？记数的信息又是怎样被利用的呢？记数的信息又是怎样被利用的呢？记数的信息又是怎样被利用的呢？第26页/共44页性致死基因（性致死基因（sex-lethal,Sxl sex-lethal,Sxl）作为性别决定的枢纽）作为性别决定的枢纽l雌性的雌性的XXXX型果蝇中，型果蝇中，sxlsxl基因在受精

40、基因在受精后两小时内即被激活。后两小时内即被激活。l在在XYXY型细胞中，型细胞中，sxlsxl在早期发育阶段在早期发育阶段都保持不活化状态。都保持不活化状态。lX X染色体上基因编码的一些染色体上基因编码的一些“分子蛋分子蛋白白”激活激活SxlSxl基因的雌性特异活化。基因的雌性特异活化。l这些蛋白质属于这些蛋白质属于X X：A A之比中的之比中的X X部部分，包括分，包括sisterless-asisterless-a和和sisterless-sisterless-b b。l“分母蛋白分母蛋白”是常染色体上基因编是常染色体上基因编码的蛋白质，包括码的蛋白质，包括DeadpanDeadpan

41、和和ExtramacrocheataeExtramacrocheatae。第27页/共44页SxlSxlSxlSxl基因有两个启动子基因有两个启动子基因有两个启动子基因有两个启动子分子蛋白结合到分子蛋白结合到分子蛋白结合到分子蛋白结合到sxlsxlsxlsxl基因的基因的基因的基因的“早期早期早期早期”启动子上，在受精后的短时启动子上，在受精后的短时启动子上，在受精后的短时启动子上，在受精后的短时间内启动这个基因的转录间内启动这个基因的转录间内启动这个基因的转录间内启动这个基因的转录分母蛋白可能通过与分子蛋白形成无活性的杂合二聚体而阻止分母蛋白可能通过与分子蛋白形成无活性的杂合二聚体而阻止分母

42、蛋白可能通过与分子蛋白形成无活性的杂合二聚体而阻止分母蛋白可能通过与分子蛋白形成无活性的杂合二聚体而阻止分子蛋白的结合和激活作用。分子蛋白的结合和激活作用。分子蛋白的结合和激活作用。分子蛋白的结合和激活作用。X X X X：A A A A比例是通过比例是通过比例是通过比例是通过X X X X染色体基因编码的激活因子蛋白与常染色体染色体基因编码的激活因子蛋白与常染色体染色体基因编码的激活因子蛋白与常染色体染色体基因编码的激活因子蛋白与常染色体基因编码的抑制因子蛋白竞争基因编码的抑制因子蛋白竞争基因编码的抑制因子蛋白竞争基因编码的抑制因子蛋白竞争sxlsxlsxlsxl基因的早期启动子来测定的基因

43、的早期启动子来测定的基因的早期启动子来测定的基因的早期启动子来测定的第28页/共44页通过早期启动子转录所产生通过早期启动子转录所产生的的SXLSXL蛋白有两个功能：蛋白有两个功能：u作为转录因子结合到自身作为转录因子结合到自身基因的基因的 “后期后期”启动子上，启动子上，而维持自身的表达；而维持自身的表达；u作为剪接调节因子对作为剪接调节因子对RNARNA进进行选择性剪接。行选择性剪接。雌性和雄性胚胎都能通过后雌性和雄性胚胎都能通过后期启动子进行转录。期启动子进行转录。第29页/共44页在在XXXX型的胚型的胚胎中，由第胎中，由第一个启动子一个启动子激活而产生激活而产生的的SxlSxl蛋白能

44、蛋白能结合到自身结合到自身mRNAmRNA前体上，前体上，导致进行雌导致进行雌性式样的剪性式样的剪接接XYXYXYXY型胚胎中没有型胚胎中没有型胚胎中没有型胚胎中没有Sx1Sx1Sx1Sx1蛋白质，因此，蛋白质，因此，蛋白质，因此，蛋白质，因此，Sx1Sx1Sx1Sx1转录子按雄转录子按雄转录子按雄转录子按雄性式样进行剪接性式样进行剪接性式样进行剪接性式样进行剪接第30页/共44页v在雄性中在雄性中RNARNA被剪接后产生被剪接后产生8 8个外显子，在第三外显子中有个外显子，在第三外显子中有终止密码。因此，产生的雄性终止密码。因此，产生的雄性sxl sxl mRNAmRNA是无功能的。是无功能

45、的。v在雌性中在雌性中RNARNA剪接只产生剪接只产生7 7个外显子，雄性特有的第三外显个外显子，雄性特有的第三外显子被当作一个大的内含子的一部分被剪除了。子被当作一个大的内含子的一部分被剪除了。第31页/共44页转换者基因（转换者基因（转换者基因（转换者基因（The transformer geneThe transformer geneThe transformer geneThe transformer gene）Sx1Sx1Sx1Sx1基因也通过调节转换者基因转录本的剪接而控制性别决定。基因也通过调节转换者基因转录本的剪接而控制性别决定。基因也通过调节转换者基因转录本的剪接而控制性别决

46、定。基因也通过调节转换者基因转录本的剪接而控制性别决定。转换者基因的前体转换者基因的前体转换者基因的前体转换者基因的前体mRNAmRNAmRNAmRNA被选择性剪接而产生雌性特异的被选择性剪接而产生雌性特异的被选择性剪接而产生雌性特异的被选择性剪接而产生雌性特异的mRNAmRNAmRNAmRNA和和和和雄性中存在的非特异性雄性中存在的非特异性雄性中存在的非特异性雄性中存在的非特异性mRNAmRNAmRNAmRNA。雄性中的雄性中的雄性中的雄性中的tra tra tra tra mRNAmRNAmRNAmRNA在第二外显子前端含有一个终止密码，使产在第二外显子前端含有一个终止密码，使产在第二外显

47、子前端含有一个终止密码，使产在第二外显子前端含有一个终止密码，使产生的蛋白质没有功能。生的蛋白质没有功能。生的蛋白质没有功能。生的蛋白质没有功能。雌性中的雌性中的雌性中的雌性中的tra tra tra tra mRNAmRNAmRNAmRNA第二外显子被切除了。第二外显子被切除了。第二外显子被切除了。第二外显子被切除了。第32页/共44页DoublesexDoublesex：性别决定的开关基因：性别决定的开关基因 DoublesexDoublesex（dsxdsx）基因在雌性和雄性中都被转录，但其原始转基因在雌性和雄性中都被转录，但其原始转录产物被按照性别进行特异剪接。录产物被按照性别进行特异

48、剪接。这种选择性的这种选择性的RNARNA剪接是剪接是tratra和和tra2tra2基因产物共同作用的结果。基因产物共同作用的结果。第33页/共44页v如果如果tra2tra2和雌性特异的和雌性特异的tratra蛋白都存在，蛋白都存在，dsxdsx转录本按照雌性转录本按照雌性特异的方式进行剪接，产生雌性特异的特异的方式进行剪接，产生雌性特异的dsxdsx蛋白。蛋白。v如果没有功能性如果没有功能性TraTra蛋白存在，则进行雄性特异的剪接，产生蛋白存在，则进行雄性特异的剪接，产生雄性特异的雄性特异的dsxdsx蛋白。蛋白。第34页/共44页v在在XXXX型果蝇中，雌性型果蝇中，雌性Double

49、sexDoublesex蛋白（蛋白（DsxDsxF F）与）与intersexintersex基基因产物一起作用以制造出负责雌性特异路径的转录因子。抑因产物一起作用以制造出负责雌性特异路径的转录因子。抑制负责制造雄性必须器官的制负责制造雄性必须器官的FGFFGF基因，激活负责制造卵黄蛋白基因，激活负责制造卵黄蛋白的一些基因，启动精子储存管的生长，以及修饰的一些基因，启动精子储存管的生长，以及修饰bric-a-bric-a-bracbrac（babbab）基因的表达而产生雌性特异的色素外观。基因的表达而产生雌性特异的色素外观。v雄性雄性DoublesexDoublesex蛋白（蛋白（DsxDsx

50、M M）可直接作为转录因子指导雄性）可直接作为转录因子指导雄性特异路径的基因表达。这种蛋白质引起生殖盘的雄性区域生特异路径的基因表达。这种蛋白质引起生殖盘的雄性区域生长和使雌性生殖盘区域萎谢，激活长和使雌性生殖盘区域萎谢，激活FGFFGF基因以产生基因以产生paragoniaparagonia，将某些表皮结构转换成交合器，修饰，将某些表皮结构转换成交合器，修饰bric-a bracbric-a brac基因以产基因以产生雄性色素式样生雄性色素式样 第35页/共44页v果蝇的雄性和雌性生殖器是从幼虫生殖盘上分果蝇的雄性和雌性生殖器是从幼虫生殖盘上分开的细胞群衍生而来。开的细胞群衍生而来。v在在X