陈协兴泉州心力衰竭讲习班.ppt

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1、脑利钠肽在心力衰竭诊断、预脑利钠肽在心力衰竭诊断、预后评估及治疗中的作用后评估及治疗中的作用 陈协兴陈协兴福建医科大学附属协和医院心内科福建医科大学附属协和医院心内科福建省冠心病研究所福建省冠心病研究所Email:背景1988年日本学者Sudon首先在猪脑中分离出来，故称脑利钠肽(brain natriuretic peptide,B-type natriuretic peptide,BNP)。随后发现人类心肌组织中也大量存在。2000年美国FDA正式批准BNP为临床诊断心力衰竭的血清标记物。背景2002年美国心脏病协会把诊断心力衰竭的生化指标BNP的问世和临床应用评为十大进展之一。2005年

2、ESC、ACC/AHA慢性心力衰竭诊疗指南对临床尚未确定的急诊患者测定BNP列为a类建议。BNP是利钠肽系统的一种肽类激素，此系统还包括心房利钠肽(ANP)、C-型利钠肽(CNP)、利尿素和血管利尿肽等，结构上都有一个17-氨基酸二硫化物环。BNP主要由心室心肌细胞合成和分泌，本质上是一种心脏神经激素，只在心室容量和压力负荷增加时才反应性地从心室分泌。BNP具有利尿、利钠、扩张血管及抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的效应，抑制促肾上腺皮质激素的释放及交感神经的过度反应，参与调节血压、血容量及盐平衡，抑制心肌纤维化、血管平滑肌细胞增生以及抗冠状动脉痉挛等作用。病理生理特性病理生理特性 人类BNP基因

3、片段位于1号染色体短臂的远端，与其上游的ANP基因片段相连，BNP的基因结构由3个外显子和2个内含子组成，外显子2编码BNP的大部分氨基酸。是一种32个氨基酸的多肽，含有一个二硫键联结2个半胱氨酸残基的17个氨基酸组成的环状结构，N端和C端尾链的长短和氨基酸组成各不相同。病理生理特性病理生理特性 BNP的合成受BNP基因调控，通过信使核糖核酸转录为BNP原前体(Prepro BNP，134个氨基酸)，去除一个信号肽(26个氨基酸)后转变成BNP原(proBNP，108个氨基酸)。proBNP存在于心房和心室肌的分泌颗粒中，当心肌受到牵张或室壁压力增大时，即被释放出来，并很快裂解为无活性的N-末

4、端片断(76个氨基酸，NT-ProBNP)和有活性的BNP-32(77-108，含32个氨基酸的C端片断)。病理生理特性病理生理特性 BNP的调控主要在转录水平，其血浆浓度很少受到姿势、盐负荷改变、快步行走等外界因素的影响。有学者认为NT-proBNP也可由心脏直接合成和分泌。正常人NT-proBNP/BNP的比值为1，在心脏功能受损时，NT-proBNP比BNP升高更明显，两者的比值增大，但两者的浓度高度相关。病理生理特性病理生理特性 BNP广泛分布于脑、脊髓、垂体和心肺组织、肾上腺和肠道，以心脏的含量最高，心房和心室均可分泌BNP。心脏释放的BNP主要来自心室，但心室储存的BNP含量较心房

5、的少。病理生理特性病理生理特性BNP在正常状态在心室储存很少，心室壁的张力增加是BNP释放的主要原因，轻度心室负荷增加即可使它的mRNA表达增高，BNP的合成增多。这意味着BNP可以作为左心室功能障碍敏感和特异的指标。病理生理特性病理生理特性NT-ProBNP和BNP的生物半衰期分别为60120分钟和20分钟，在血中较稳定，目前均能在15分钟内快速定量测定，为临床上快速而准确的诊断或除外心力衰竭提供了便捷的生化指标。病理生理特性病理生理特性 现已发现3种利钠肽受体(NPR)：A型(NPR-A)，B型(NPR-B)，C型(NPR-C)，目前尚未发现BNP有特异性受体。A、B、C三型受体均为跨膜受

6、体，A、B两型受体结构相似，均具有鸟苷酸环化酶活性，环化鸟苷酸(cGMP)为第二信使介导利钠肽生物学作用，而C型受体作为清除受体存在。病理生理特性病理生理特性 A型受体可与ANP、BNP结合，对ANP的亲和力更强；B型受体主要与CNP结合；C型受体对3种利钠肽均具有亲和力。BNP主要在肺和肾内降解，主要通过2条途径：第一，通过C受体介导将BNP内吞入胞内，再由溶酶体酶降解；第二，被中性肽链内切酶裂解而失活，后者为BNP代谢的主要途径。引起BNP升高的疾病血循环中的BNP主要来自心脏，许多心外疾病也可以使BNP浓度升高。体液容量增加，如肾功能衰竭、肝硬化腹水、原醛。肾清除功能下降，如肾功能衰竭。

7、刺激肽链产生的因素增强，如甲状腺素、糖皮质激素增加，缺氧，肿瘤的异常增生。心血管作用及病理代偿机制心血管作用及病理代偿机制 导致心力衰竭的一个重要原因是神经内分泌系统的激活，如血管紧张素醛固酮系统、交感神经及内皮素等缩血管-抗利尿系统占了主导位置，机体会调动扩血管-利钠系统包括利钠肽系统，去对抗上述系统的作用，若后者的作用不足以对抗前者的作用时，心功能不全会逐渐从无症状向终末期进展。心血管作用及病理代偿机制心血管作用及病理代偿机制BNP可以促进排钠、利尿，有较强的舒张血管功能，为肾素血管紧张素醛固酮系统的天然拮抗剂，在维持血容量的稳定发挥着重要作用。心血管作用及病理代偿机制心血管作用及病理代偿

8、机制 在心力衰竭情况下，BNP浓度增加，除有利尿和利钠作用外，可能还通过心室充盈作用而减轻体液负荷过重及静脉充血。心衰早期，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。心血管作用及病理代偿机制心血管作用及病理代偿机制心脏功能受损时BNP不仅分泌的速度快、数量大而且对血容量、心脏功能调节发挥着重要作用。故有人称BNP为“心脏负荷应急救援分子”。BNP在心力衰竭的诊断价值在心力衰竭的诊断价值 由于BNP是在心室壁压力增加时直接由心室肌快速分泌，BNP的释放似乎与心室容积扩大和压力超负荷的程度成正比，与心室功能状态有良好的相关性，故其血中浓度能直接反映心功能损

9、伤或衰竭的状态。BNP在心力衰竭的诊断价值在心力衰竭的诊断价值早在上个世纪90年代初即认为BNP可以区别患者是否具有心力衰竭。近年来的研究一致表明：BNP可作为心力衰竭的血浆标志物，用于心力衰竭的诊断。陈协兴，洪华山，等。中国临床药理学和治疗学.2003；8(12)：631-634心衰组：（858.7326.9）pg/ml 对照组：（109.337.6）pg/ml 血清BNP 水平对慢性心衰的诊断界值为120 pg/ml时，其灵敏度和特异性分别为100和87。陈协兴，洪华山，等。中国临床药理学和治疗学.2003；8(12)：631-634Maisel等发现(n=1586)，BNP水平本身在确认

10、是否为呼吸困难的原因方面比所有病史发现、体检结果或实验室检查数值更为准确。BNP界值为100pg/ml时的敏感性为90%，特异性为76%。仅根据BNP 100pg/ml就可正确诊断83%心力衰竭患者，若结合临床气短和水肿或其他检查，正确诊断率可达90以上。BNP50pg/ml也有很高的阴性预测值，可正确排除96%的非心力衰竭患者。对于心力衰竭的诊断，BNP的界值为100pg/ml时的准确性（83%）高于美国国家健康与营养检测积分（NHANES）诊断标准(67%)或Framingham 心力衰竭诊断标准(73%)，而后二者是诊断心力衰竭的最常用标准。Maisel等发现，在诊断充血性心力衰竭和左心

11、室功能不全时，BNP与超声诊断相比较，特异度为98，认为在超声检查困难的患者，BNP测定可以取代超声检查。BNP对无症状心力衰竭患者的对无症状心力衰竭患者的诊断价值诊断价值 中至重度心力衰竭依据临床检查较容易诊断，而无症状心力衰竭却很难做到。但对无症状心力衰竭的确诊很重要。BNP的浓度可反映无症状左室功能障碍患者的收缩舒张功能，这种无创的生化检查对临床前期诊断心力衰竭是很有帮助的。陈协兴，洪华山，等。中国循环杂志.2003；18(6)：434-436 无症状性心力衰竭组(n=20)：(439.0142.8)ng/L正常对照组(n=30)：(109.337.6)ng/L灵敏度为85，特异性为86

12、.67。无症状心力衰竭 或左室功能低下患者的BNP增高不如症状性心力衰竭患者明显，且与正常人有部分重叠，这使BNP对这些患者的诊断价值稍逊于症状性心力衰竭患者。BNP对舒张性心力衰竭的诊断价值 BNP在舒张性心力衰竭中也可升高，这为较难诊断的舒张性心力衰竭提供了辅助诊断手段，左心室收缩功能正常患者的BNP浓度升高有助于提高对舒张功能不全的诊断。陈协兴，洪华山，等。世界临床药物.2004;25(1):13-15 舒张性心力衰竭组(n=46):458.6228.6对照组(n=30):109.337.6 ng/L舒张性心力衰竭组的BNP水平明显高于对照组(P 0.01)舒张性心力衰竭的诊断界值为12

13、0 ng/L时，其灵敏度为95.7，特异度为86.7。BNP对心力衰竭病情判断的作用 我国“慢性收缩性心力衰竭治疗建议”中用来判断心功能不全程度的两种方法分别是NYHA心功能分级法和六分钟步行试验。BNP作为心力衰竭的血浆标记物，最近已被纳入欧洲和美国慢性心力衰竭诊断和治疗指南中。陈协兴，洪华山，等。中国循环杂志.2003；18(6)：434-436级：（439.0142.8）pg/ml级：（638.5224.5）pg/ml级：（878.0334.0）pg/ml 级：（1045.8585.1）pg/mlBNP水平与NHYA分级呈正相关，各级间差异有显著性（p0.01）。陈协兴，洪华山，等。中国

14、循环杂志.2003；18(6)：434-436 BNP与六分钟步行试验相关性第1水平450m：506.9198.4 六分钟步行试验危险度高的患者，其BNP水平亦较高(P均0.01)。六分钟步行试验距离与BNP水平呈负相关。陈协兴，洪华山，等。中国临床药理学与治疗学.2004；9(5)：561-564 陈协兴，洪华山，等。中国临床药理学与治疗学.2004；9(5)：561-564 6 BNP可作为监测治疗效果的指标 因心力衰竭住院的患者在治疗期间BNP浓度的变化是死亡和早期再住院的强力预测因素,BNP水平不下降者，即使临床症状已明显改善，30天再住院及死亡率较高。治疗后BNP水平下降者疗效较好，

15、反之疗效差。观察BNP浓度的动态变化可以作为判断心力衰竭患者的治疗效果指标之一。陈协兴，洪华山，等。中国临床药理学和治疗学.2003；8(12)：631-634陈协兴，洪华山，等。中国临床药理学和治疗学.2003；8(12)：631-634陈协兴，洪华山，等。中国临床药理学与治疗学.2004；9(4)：447-450 两组心衰患者治疗1个月后临床综合疗效评定例(%)组别 n 显效 有效 无效 总有效 螺内酯组 21 13(61.9)a 6(28.6)2(9.5)18(85.7)a 对照组21 9(42.9)7(33.3)5(23.8)16(76.2)与对照组治疗后比较aP0.05陈协兴，洪华山

16、，等。中国临床药理学与治疗学.2004；9(4)：447-450 两组心衰患者治疗前后NYHA分级的变化组别 n NYHA分级 螺内酯组 21治疗前 3.20.8 治疗后 2.10.5b c 对照组 21治疗前 3.10.7 治疗后 2.60.6 与同组治疗前比较bP 0.01，两组治疗后比较cP 0.05陈协兴，洪华山，等。中国临床药理学与治疗学.2004；9(4)：447-450 表 两组心衰患者治疗前后血清BNP水平的变化(ng/L)组别 n 治疗前 治疗后 差值螺内酯组 21 875.5324.8 608.4365.2b f -267.1340.2e对照组 21 862.4298.2

17、706.9380.6 C -155.5350.4与同组治疗前比较bP 0.01，cP 0.05；与对照组治疗后比较fP 0.05；与对照组组差值比较eP 50pg/ml时增加剂量)，后者根据临床症状及客观检查调整药量，结果显示，BNP指导组患者再住院率和死亡率较低。缺血性心力衰竭患者使用卡维地洛，对血浆去甲肾上腺素不升高而BNP升高的患者可能疗效最好，获益最大，明显降低了病死率及再住院率，提示BNP可作为选择-阻滞剂治疗心力衰竭的一项指标。BNP在心原性呼吸困难鉴别在心原性呼吸困难鉴别诊断中的意义诊断中的意义 在急诊科或其它紧急救治环境中，区别以呼吸困难为主要表现病人的病因是困难而且非常重要。

18、目前临床急需一种阴性预测值高的筛查方法来帮助鉴别呼吸困难，确定病人的呼吸困难是否由心原性引起。陈协兴，洪华山，等。中华急诊医学杂志.2004；13(4)：254-256 心原性呼吸困难组(n=56)：867.5334.5非心原性呼吸困难组(n=38)：113.628.6对照组(n=30)：109.337.6 ng/L心原性呼吸困难组BNP水平明显高于 非心原性呼吸困难组和对照组(P 0.01)。Morrison等人测定321例患者发现，134例心力衰竭患者的血浆BNP浓度明显高于85例肺部疾病患者(759799 pg/ml VS 6192 pg/ml，P930ng/L组（24例）：心源性死亡6

19、例，心力衰竭恶化再次住院10例，心脏事件发生率占66.67；BNP930 ng/L组（48例）：心力衰竭恶化再次住院6例，心脏事件发生率占12.5；两组差异有显著性(P 0.01)，BNP水平高着预后差。Berger等发现，logBNP水平是心力衰竭猝死的唯一独立预测因子。血浆BNP水平与急性心肌梗死后左室功能障碍程度正相关，BNP对于急性心肌梗死后左室功能障碍、1个月内死亡发生是一项独立的预测因素，在识别进行性左室扩张，心力衰竭和死亡方面上可能优于心脏超声诊断。血浆BNP浓度升高为心脏性死亡或再次入院的独立危险因素，BNP每升高10pg/ml,心脏病死亡危险将增加4。心力衰竭患者基础BNP水

20、平越高其生存期越短。陈协兴，洪华山，等。中国临床药理学和治疗学.2003；8(12)：631-634 46例NYHA级、级患者治疗前的基础BNP水平疗效不良组：(998.6424.3)pg/ml疗效良好组：(908.6380.6)pg/ml（P0.05）本研究中3例院内死亡患者的BNP水平特别高，都在3000 pg/ml以上。基因重组人基因重组人BNP对心力衰竭的对心力衰竭的治疗作用治疗作用 随着对BNP研究的深入，人们开始利用它来治疗心力衰竭。治疗措施包括直接注射外源性基因重组人BNP或使用中性肽链内切酶抑制剂来增加内源性BNP浓度。Mills等发现，心衰患者静滴rhBNP时，可见快速和持续

21、的有益血流动力学作用，认为对有症状、失代偿的心衰患者可作为静脉用药第一线药物。心衰患者给予注射BNP可降低心血管事件、心衰住院率和死亡率。Elsener发现用中性肽链内切酶抑制剂治疗心力衰竭患者除了血流动力学有改善外，许多缩血管活性因子的缩血管作用受到抑制。有人同时试用ACEI和中性肽链内切酶抑制剂来治疗心力衰竭，发现这两者有协同作用，很可能成为心力衰竭治疗的一种新手段。结束语结束语 BNP对于心力衰竭的诊断、治疗及预后具有重要意义。随着BNP快速诊断试验的问世，临床检测BNP浓度将日益普遍。它可以帮助临床医生对高危人群进行心功能监测、快速诊断心力衰竭、判断病情、指导治疗、评价疗效及评估预后。

22、静脉注射rhBNP或用药物升高血浆BNP浓度治疗心力衰竭已显露出良好的前景。正常浓度的BNP可以在很大程度上否定存在心功能受损。目前，BNP已成为国际公认的心力衰竭的血浆标记物，不仅能够准确诊断心力衰竭、评价其程度，还能判断心力衰竭的预后并指导治疗。然而，BNP并不是特异性的诊断工具，不是一个独立的检查，医生仍需要参考病史、体征和其它辅助检查来综合判断。因为某些心脏病、肾功能衰竭、肝硬化等也可能使BNP浓度升高。目前国际上尚无BNP诊断心力衰竭的标准值，而且该值随年龄增加而增高，同龄女性高于男性，因此使用BNP诊断心力衰竭时，需根据实验室的测定方法以及患者的具体情况而定。BNP已从一项科研工具

23、转为临床实用方法，随着研究的深入，BNP浓度测定很可能成为诊断心力衰竭较好费用效益比的一项简便易行的常规检查。专家预测：不久的将来，人们可以象应用血糖监测糖尿病患者一样，在心力衰竭患者中应用BNP来监测心功能。我院在我院在2001年年9月至月至2003年年6月开展慢月开展慢性心力衰竭患者血清脑利钠肽变化的系性心力衰竭患者血清脑利钠肽变化的系列研究列研究，在国家级刊物发表系列论文，在国家级刊物发表系列论文8篇，全面、系统地报道了篇，全面、系统地报道了BNP在心力衰在心力衰竭的诊断、病情和疗效判断、预后评估竭的诊断、病情和疗效判断、预后评估及心源性呼吸困难鉴别诊断中具有重要及心源性呼吸困难鉴别诊断

24、中具有重要的临床价值的临床价值。于。于2005年获得福建省科年获得福建省科学技术三等奖。学技术三等奖。脑钠素在慢性心力衰竭诊断、预后评 估中的价值.中国循环杂志.2003；18(6)：434-436慢性心力衰竭患者血清脑利钠肽水平的变化及其临床意义.中国临床药理学和治疗学.2003；8(12)：631-634原发性高血压患者左心室功能障碍与血清脑利钠肽水平的研究.高血压杂志.2003;11(6)：543-545.脑利钠肽与心力衰竭的研究进展.中国临床药理学与治疗学.2004;9(1):8-12脑利钠肽对左心室舒张功能不全患者的诊断价值.世界临床药物.2004;25(1):13-15脑利钠肽对急性呼吸困难的鉴别诊断意义.中华急诊医学杂志.2004；13(4)：254-256螺内酯对慢性心力衰竭患者心功能及血清脑利肽水平的影响.中国临床药理学与治疗学.2004；9(4)：447-450慢性心力衰竭患者6min步行试验与血清脑利钠肽水平的临床研究.中国临床药理学与治疗学.2004；9(5)：561-564 谢谢！