(2015.4.18终)抗炎保肝在肝炎肝硬化治疗中的地位.ppt

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1、抗炎保肝在肝炎、肝硬化治疗中的地位主要内容肝脏炎症是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基础抗炎保肝药在肝炎肝硬化治疗中的地位及重要性肝硬化患者抗炎类保肝的药物治疗1肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1随着炎症加重，肝脏疾病最终可进展为肝硬化和肝癌2肝脏炎症是各型慢性肝炎及肝硬化共同病理基础5年发生率12-25%5年发生率6-15%5年发生率20-30%肝癌正常肝脏肝衰竭1.王宇明.中华肝脏病杂志.2011;19(1):76-77.2.Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol.2003;39(s1):s3-25.肝硬化肝脏炎症肝

2、纤维化肝病发展进程3炎症小体活化：是肝脏炎症发生的共同通路SzaboG,etal.JHepatol.2012;57(3)642-54.肝脏炎症发生机制病毒APAP/毒素/药物酒精缺血/再灌注热损伤饱和游离脂肪酸酰胺脂肪组织肝脏肝细胞DAMPS肝细胞损伤的肝细胞肠道LPS微生物产物LPS微生物产物枯否细胞肝星状细胞肝窦内皮细胞4PAMPt病原相关分子模式;DAMP,损伤相关分子模式慢性肝炎患者进展为肝硬化和肝癌的发生率、预后？长期随访显示，CHB患者进展为肝硬化和肝癌的比例分别为12%和6.56%，死亡率为10.93%22/183 0/247 12/183 0/247 20/183 6/247*

3、:P0.005*WuGC,etal.HBPDInt.2003;2:566-570.1982年-1993年重庆医科大学收治183例慢性乙型肝炎接受抗病毒治疗，对照组247例HBsAg阴性，随访时间02年-18年，检查包括肝功能，凝血酶原时间，体征等5药物性肝损伤易进展为肝硬化、肝癌，且预后不佳延展为慢性，表现为长期肝功能异常、肝硬化和肝癌，甚至死亡1,2BjrnssonE,etal.JHepatol.2009;50(3):511-7.BjrnssonE,etal.Hepatology.2005;42(2):481-9.3%10%急性药物性肝损伤6有研究显示，脂肪肝继续进展，最终会有约 20%发展

4、成为肝硬化，部分甚至发展至肝癌，并且脂肪肝30%40%会死于肝脏相关疾病，预后不佳脂肪肝易进展为肝硬化、肝癌，且预后不佳Neuschwander-TetriBA.AmJMedSci.2005;330(6):326-35.肝硬化脂肪肝肝癌约 20%死亡30%40%死于肝脏相关疾病73个相互联系的病理过程肝硬化发展的三部曲肝细胞炎症、坏死始动因素肝细胞再生机体的适应性反应纤维化和肝硬化机体过度反应8肝组织病理损伤 炎细胞浸润大量淋巴细胞浸润9肝组织病理损伤 细胞变性气球样变毛玻璃样变性嗜酸性变细胞水肿气球样变毛玻璃样变性嗜酸性变10肝组织病理损伤 细胞坏死点状坏死桥接坏死碎片状坏死大片状坏死11肝

5、组织病理损伤 假小叶形成12小 结肝脏炎症是各型慢性肝炎肝硬化的共同病理基础各型慢性肝炎进展为肝硬化、肝癌比例高，预后不佳肝脏炎症进展为肝硬化主要包括：炎症细胞浸润、变形、坏死等病理改变13主要内容肝脏炎症是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基础抗炎保肝药在肝炎肝硬化治疗中的地位及重要性肝硬化患者抗炎类保肝的药物治疗2什么是判定肝脏存在炎症的标准？肝脏炎症的明确诊断依赖于血清生化和组织学检查的组合，实验室检查常被用于临床预测肝炎活动研究显示与肝脏炎症有较好相关性的血清生化标志物主要包括：Chenongjy,etal.LiverInt.2011;31(9):1352-1358.ALTASTGGTHAPN

6、P型前胶原氨基端前肽透明质酸谷丙转氨酶谷草转氨酶谷氨酰转肽酶15ALT是肝脏炎症、肝纤维化进展的重要标志ALT越高，肝炎疾病进展的发生率就越高1肝纤维化进展主要发生在ALT升高的患者22:1980年-2000年收治符合标准的123例慢性丙型肝炎患者，在4-212个月(平均44个月)内经历2次肝活检，进行不干预治疗，肝脏组织学评估和预测纤维化进展速率平均肝纤维化进展评分(年)初步肝活检ALT(升高倍数)1.SinnDH,etal.WorldJGastroenterol.2013;19(14):2256-2261.2.GhanyMG,etal.GASTROENTEROLOGY.2003;124:9

7、7104.累计发病率%随访时间(yr)n=16n=33n=47n=221:对232ALT正常（41IU/L)仍在“正常高值”仍在“正常低值”16ALT水平与肝硬化、肝癌发生率相关,ALT越高，肝癌、肝硬化的风险越高ALT越高，肝癌、肝硬化的风险越高ChenCJ,etal.JGastroenterolHepatol.2011;26(4):628-638.肝癌累积风险年龄肝硬化累积风险年龄研究一项以社区为基础的前瞻性队列，1991-1992年间，对台湾7个乡镇的23820HBV学员进行研究，对HBV进展的风险预测因子进行评价17ALT高于2ULN肝组织学炎性病变程度？有研究表明，ALT高于2ULN

8、患者中有68.3%，其肝组织学存在明显炎症表现ZhuangL,etal.JCliniHepatol.2011;27(12)1278-1284.患者比例0%20%40%60%80%G1和/或S1G2和/或S268.30%ALT2ULN患者肝组织学改变将HBeAg阳性和阴性的两种ALT轻度升高的CHB患者120例，按不同HBVDNA水平分组，再以ALT正常值上限的二倍（80U/L）分为ALT80U/L和ALT80U/L两组进行肝组织学研究,探讨ALT轻度升高的慢性乙型肝炎（CHB）患者ALT正常值上限二倍上下的肝脏组织学改变有无差异18ALT轻度升高的慢性肝病患者的炎症、纤维化是如何？研究显示，在

9、年龄大于40岁、ALT60IU/L的患者肝组织病变也处于活动期，仍有炎症存在G274.5%及S284.3%DaiXF,etal.JClinHepatol.2012;15(3):229-231.不同年龄及ALT水平CHB患者肝组织病理学改变()的比较年龄ALT例数炎症分级(G)纤维化分期(S)G1G2G3-4G2S1S2S3-4S240岁4060U/L6132(52.5)15(24.6)14(22.9)29(47.5)26(42.6)23(37.7)12(19.7)35(57.4)6080U/L6336(57.1)17(27.0)10(15.9)27(42.9)33(52.4)16(25.4)1

10、4(22.2)30(47.6)40岁4060U/L4115(36.6)13(31.7)13(31.7)26(63.4)15(36.6)10(24.4)16(39.0)26(63.4)6080U/L5113(25.5)11(21.6)27(52.9)38(74.5)8(15.7)12(23.5)31(60.8)43(84.3)选择216例ALT轻度升高的慢性乙型肝炎患者及83例慢性HBV携带者，进行肝活检，分析肝脏炎症分级(G)及纤维化分期(s)与ALT及年龄的关系19ALT正常或轻度升高的慢性肝病患者的炎症、纤维化程度？ChenongJY,etal.LiverInt.2011;31(9)135

11、2-1358.一项研究显示，228例ALT正常或60IU/L患者METAVIR结果显示G276.5%及S294.3%，炎症、纤维化明显类型所有患者(N=227)年龄（平均，岁）44.712.9（17-75）性别（男/女）134/93病因HBVHCV156(68.7%)71(31.2%)AST(U/L)32.6710.13ALT(U/L)34.9713.01GGT(U/L)41.0539.70炎症分级G1G2G3G453(23.3%)118(51.9%)48(21.1%)8(3.5%)纤维化分期F0F1F2F3F413(5.7%)59(26.0%)56(24.7%)46(20.3%)53(23.

12、3%)患者基线特征对2005-2009年间4个中心的227名HBV、HCV患者，进行肝活检，研究ALT正常或轻度升高的慢性肝病患者炎症情况20肝硬化患者抗病毒治疗后，ALT复常率及转阴率并不理想研究显示，肝硬化患者经过抗病毒治疗后，患者的ALT复常率及HBV-DNA转阴率并不太理想%对97例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者随机分为3组，观察拉米夫定联合阿德福韦对失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效姜宏伟,等.中华医院感染学杂志.2013;23(4):902-903.21炎症是肝硬化产生的主要原因，有必要进行抗炎保肝肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1，随着炎症加重，肝脏疾病最终可进

13、展为肝硬化2，在肝硬化的治疗中行抗炎保肝，能阻断病情进一步进展，保护肝细胞1.王宇明.中华肝脏病杂志.2011;19(1):76-772.AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol.2003;39(s1):s3-253.GressnerOA,etal.CompHepatol.2007;6:7HBV,HCV感染肝硬化肝纤维化静脉回流受阻寄生虫酒精ASH药物毒性酒精性脂肪肝肝细胞受损加密基因自身免疫性攻击胆汁淤积代谢性疾病介质细胞募集HSC活化肝星状细胞肌成纤维细胞骨髓纤维细胞单核细胞MFB-pool增值胶原弹性蛋白聚糖糖蛋白透明质酸原发性肝细胞肝癌肝硬化

14、机制322肝炎重症化后，抗炎保肝的地位尤为重要王宇明.中华肝脏病杂志.2011;19(1):76-77.一旦因病毒所诱导的过强免疫反应已经激发，抗病毒治疗已不能阻止重症化进程此时糖皮质激素也难以改善病情和预后，且易引起不良反应因大多数患者的重症化常发生于原有慢性肝病基础上，包括肝炎、脂肪肝、肝纤维化及肝硬化，故一旦发病，从肝脏到全身内环境均发生很大变化，故保肝抗炎治疗显得更为重要23对因治疗对症治疗抗肝纤维化抗肝硬化治疗抗癌治疗肝脏移植病毒性肝炎酒精性肝炎药物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎代谢性疾病等抗病毒戒酒停药改变生活习惯加强运动细胞异常增生基质增加炎症反应肝细胞膜的损伤脂质代谢紊乱能

15、量代谢紊乱自由基引起损伤肝纤维化肝硬化肝细胞坏死抗炎保肝肝细胞癌肝功能衰竭及时把握抗炎时机24长期抗炎保肝可以降低肝硬化和肝癌的发生，延缓肝硬化和肝癌发生研究显示，采用长期抗炎保肝治疗有效降低肝硬化和肝癌进展肝癌发生率(%)在长期采用复方甘草酸苷治疗的178名患者中，与100名患者的对照组相比，肝硬化发生率频繁减少(28vs40%，在13年的时候，P0.002)。长期使用甘草酸最显著的优点是减少肝癌发生率KumadaH.Oncology.2002;62Suppl1:94-100.年SNMC(+)SNMC()25长期抗炎保肝可逆转肝硬化患者：36岁，女性，无症状丙肝5年，干扰素治疗无反应，腹腔镜

16、显示肝硬化HCVRNA+，AST/ALT288/372IU/L)治疗：甘草酸60ml，3次/周，治疗2年结果：腹腔镜检查显示慢性肝炎IU/LHCVRNA降低为3.2kcopies/mlAST/ALT30/39IU/LWatanabeM,etal.AmJGastroenterol.2001;96(6):1947-1949.26小 结ALT水平常作为评价肝脏炎症的主要指标，高ALT水平患者的预后较差；肝活检仍为判断肝脏炎症的金标准肝脏炎症越严重，出现疾病进展的患者比例越高临床抗病毒治疗并不能延缓炎症进展，抗炎保肝治疗是有必要的及时把握抗炎保肝用药时机长期抗炎保肝治疗可以降低肝硬化、肝癌的发生，延缓

17、纤维化的进展27主要内容肝脏炎症是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基础抗炎保肝药在肝炎肝硬化治疗中的地位及重要性肝硬化患者抗炎类保肝的药物治疗3抗炎保肝药分类（作用机制）分类作用机制抗炎类(1)抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子(2)免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生-干扰素，增强NK细胞活性；(3)可抗过敏、抑制钙离子内流甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物异甘草酸镁注射液(天晴甘美)非抗炎类修复肝细胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，

18、促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为GSH(还原型谷胱甘肽)、硫普罗宁抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为水飞蓟素类利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华肝脏病杂志.2014;22(1):95-10429不同保肝药的作用靶点其他损伤物质，如ROSPLC：磷脂酶CDAG：二酰基甘油PKC：蛋白激酶CMAPK：丝裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞浆型磷脂酶A2脂质神经酰胺甘草酸制剂磷脂酰胆碱抗氧化剂1.DavidH,etal.TOXI

19、COLOGICALSCIENCES.2010;115(2):307321.2.李敏,等.中国药理学通报.2004;20(4):361-365.3.XinshengGu,etal.ExpertRevMolMed.2013;14:e4.30甘美可以阻断多条炎症通路l钟才云.南京医科大.2014（INPROGRESS）.促炎细胞因子 (TNF,IL-1,)病毒、细菌炎症反应 TLRs,TNFR,IL-1RIGIGIGp38,JNK,ERK MAPK IKKPGE,PGI,TBX2,LTB4COXLOXPLA2细胞因子(TNF-,IL-1,IL-6)趋化因子(IL-8)酶(iNOS,COX-2,LOX

20、,PLA2)AAAP-1IB/NF-B(p65/p50)研究表明，甘美（-甘草酸）剂量依赖性地显著抑制由炎症刺激诱导的PLA2/AA、NF-B和MAPK/AP-1关键炎性反应信号通路的活性三条主要炎症反应通路：vPLA2/AA信号通路vNF-B信号通路vMAPK/AP-1信号通路31天晴甘美显著降低炎症介质，直击肝脏炎症茹仁萍,等.中国药业.2001;10(9):29.pg/g*P0.05vs对照组*P0.01vs对照组研究应用CaIN-FCA建立小鼠慢性肝炎模型，并使用两种甘草酸18H差向异构体进行治疗，旨在研究甘草酸对慢性肝损伤小鼠肝组织花生四烯酸代谢的影响18-GA对慢性肝损伤小鼠肝脏的

21、LTB4、LTC、TXA均有显著抑制作用，对PGI2有明显调高作用，但18-GA低剂量组作用不明显N=30N=30N=30N=30323334 实验结论:研究提示18-为主的MIG治疗两周没有发现DLC患者水钠潴留和血压升高，短期应用是安全的仅部分患者出现血钾的轻度升高及血压的轻度下降。血钾的升高可能与保钾利尿剂的应用有关，血压降低可能是因为肝硬化患者处于外周动脉扩张引起的一种高动力循环、低血压状态结果可见，无论是何种病因所致的肝硬化，MIG应用两周过程中，既没有出现水钠潴留，也没有明显的血压升高总结肝脏炎症是各型慢性肝炎及肝硬化的共同病理基础肝脏炎症与肝硬化、肝癌预后相关天晴甘美是99.9%的-甘草酸单体注射液，能够阻断多条炎症通路，直击肝脏炎症，快速改善肝功能，潜在延缓肝纤维化；水钠潴留发生率低，安全性高36谢谢